Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 09/N 4/2007 ОКНО В МИР

Новые возможности терапии депрессивного расстройства с помощью дулоксетина (Симбалта): результаты открытого исследования (расширенный реферат)


M.M.Wohlreich, J.M.Martinez, C.H.Mallinckrodt, A.Prakash, J.G.Watkin, M.Fava

США

Лечение депрессивных состояний по-прежнему представляет сложную задачу клинической психофармакологии, особенно в тех случаях, когда первый назначенный пациенту препарат не проявил достаточной эффективности. В связи с этим одна из актуальных проблем фармакотерапии депрессивных состояний связана с необходимостью замены в ряде случаев одного антидепрессанта другим. Поводом к такой замене может служить не только недостаточная эффективность исходно назначенного антидепрессанта, но и его плохая переносимость. Применительно к препаратам из класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) считается, что если после 8 нед лечения в адекватной дозе не достигнуто значительное улучшение состояния пациента, следует рассмотреть возможность перевода его на терапию другим антидепрессантом, принадлежащим к иному, чем СИОЗС, классу [1].
   Терапевтические возможности дулоксетина – нового антидепрессанта из класса ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина – до настоящего времени представляются не вполне изученными. Несмотря на неоднократно подтвержденные клинически эффективность и безопасность этого препарата при лечении депрессивного расстройства [2–7], пока отсутствуют данные, касающиеся перевода на этот препарат пациентов, ранее получавших терапию СИОЗС либо венлафаксином и не достигших значительного улучшения состояния на фоне этого лечения. Представляет интерес изучение того, способствует ли перевод таких пациентов на дулоксетин достижению более высоких результатов лечения и как он переносится больными. При этом практическая значимость полученных результатов будет больше, если применять гибкий режим дозирования дулоксетина в диапазоне доз от 60 до 120 мг/сут.   

Материал и методы
Дизайн исследования
   
Данное исследование проведено в 27 исследовательских центрах. В процессе исследования сравнивали терапию дулоксетином пациентов, страдающих большим депрессивным расстройством, в двух группах: 1) не получавших ранее антидепрессанты и 2) лечившихся одним из препаратов класса СИОЗС либо венлафаксином и недостаточно хорошо ответивших на эту терапию. Лечение дулоксетином в обеих группах продолжали в течение 12 нед, при этом терапия носила “открытый” характер, другими словами и врач, и пациент знали и препарат, и дозу. Дизайн исследования в обобщенном виде представлен на рис. 1.
   Одна группа пациентов в данном исследовании была составлена из больных, которые ранее не получали никаких антидепрессантов. В этой группе активная терапия была начата с дулоксетина в дозе 30 или 60 мг/сут. К концу 1-й недели лечения все пациенты получали дулоксетин уже только в дозе 60 мг/сут. В дальнейшем на протяжении 12 нед лечения был разрешен режим гибкого дозирования дулоксетина с использованием трех возможных дозировок: 60, 90 и 120 мг/сут.
   В другой группе пациенты до назначения дулоксетина получали терапию одним из следующих препаратов: циталопрам в дозе 40 мг/сут и менее, эсциталопрам в дозе 20 мг/сут и менее, флувоксамин в дозе 150 мг/сут и менее, пароксетин в дозе 40 мг/сут и менее, сертралин в дозе 150 мг/сут и менее, венлафаксин в дозе 150 мг/сут и менее. В дальнейшем их переводили на терапию дулоксетином, если суммарный балл по шкале депрессии Гамильтона составлял 15 и более, а при оценке по шкале клинического впечатления (тяжесть) – 4 и более. Перевод на дулоксетин осуществляли методом одновременной отмены предыдущего антидепрессанта и назначения дулоксетина. Схема терапии дулоксетином была такой же, как и в группе пациентов, которым исходно был назначен дулоксетин.
   Цель исследования заключалась в сравнении финальной дозы дулоксетина на момент завершения исследования в обеих группах пациентов: получавших ранее СИОЗС или венлафаксин и не получавших антидепрессанты до назначения дулоксетина.   

Пациенты
   
Выборка пациентов, включенных в настоящее исследование, составлена из больных обоих полов в возрасте от 18 лет и старше, которые страдали большим депрессивным расстройством в соответствии с диагностическими критериями DSM-IV (Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам 4-го издания Американской ассоциации психиатров, 1994). Все пациенты, включенные в исследование, имели при оценке по шкале депрессии Гамильтона, версия из 17 пунктов, суммарный балл не менее 15, а при оценке по шкале клинического впечатления (тяжесть) – не менее 4. Пациенты могли принимать участие в исследовании в том случае, если они не страдали другим психическим расстройством, кроме большого депрессивного расстройства; имели удовлетворительное соматическое и неврологическое состояние; не демонстрировали отчетливых суицидальных тенденций; не имели в анамнезе случаев терапевтической резистентности к адекватной антидепрессивной терапии.

Показатели эффективности и безопасности
   Показатели эффективности включали суммарный балл по шкале HAMD-17 (шкала для оценки депрессии Гамильтона, версия из 17 пунктов), суммарный балл по шкале HAMA (шкала для оценки тревоги Гамильтона), балл по шкале CGI-S (шкала общего клинического впечатления – тяжесть), балл по шкале PGI-I (шкала общего впечатления пациента – улучшение), баллы оценки эмоционального и физического состояния по шкале PGI-I, суммарный балл по шкале VAS (визуально-аналоговая шкала для оценки боли), баллы оценки боли в спине, головной боли, боли в плечевом поясе, ограничения активности вследствие боли, продолжительности боли в течение дня по шкале VAS. На достижение ответа на терапию указывала не менее чем 50% редукция суммарного балла по шкале HAMD-17 по сравнению с исходным значением. Ремиссию определяли как наличие 7-балльной и менее оценки по шкале HAMD-17. Анализ эффективности терапии осуществлялся путем сравнения исходных показателей выраженности отдельных клинических проявлений и общей тяжести заболевания с теми, которые были достигнуты в результате терапии.
   В основе анализа безопасности лежало выявление спонтанно сообщаемых пациентами нежелательных явлений, измерение показателей артериального давления и частоты сердечных сокращений, а также массы тела, лабораторные исследования (общий анализ крови, мочи и биохимический анализ крови).   

Результаты
   Пациенты
   
В данном исследовании участвовали 249 пациентов. Из них 112 предварительно получали терапию одним из препаратов, относящихся к классу СИОЗС, либо венлафаксином, а 137 ранее не получали никаких антидепрессантов. Клинико-демографические характеристики обеих групп пациентов представлены в табл. 1. Только по двум клинико-демографическим показателям исследуемые группы пациентов отчетливо различались между собой. В группе пациентов, терапия которых была начата с дулоксетина, средний возраст был статистически значимо меньше, чем в группе пациентов, переведенных на дулоксетин (p=0,050). В то же время в последней из упомянутых групп было статистически значимо больше женщин (p=0,003). По остальным клинико-демографическим показателям обе группы пациентов были сравнимы между собой.   

Дозы дулоксетина
   
Исследование предполагало гибкий режим подбора оптимальной дозы дулоксетина в течение 12 нед открытой терапии. На момент окончания исследования было изучено число пациентов, завершивших терапию с использованием одной из трех возможных суточных дозировок дулоксетина: 60, 90 или 120 мг/сут. Оказалось, что среди пациентов, переведенных на дулоксетин, доли больных, завершивших лечение на трех указанных дозировках, составили 34,9: 24,1 и 41,0% соответственно. Среди пациентов, которые ранее не получали антидепрессанты, 60, 90 и 120 мг дулоксетина в сутки явились финальной терапевтической дозой у 25,5: 34,0 и 38,3% больных соответственно. Сравнение обеих групп пациентов показало, что доли пациентов, получавших каждую из перечисленных доз дулоксетина, не различались между собой существенным образом.   

Рис. 1. Дизайн исследования.

Таблица 1. Клинико-демографические характеристики группы пациентов, не получавших антидепрессанты до назначения дулоксетина

Показатель

Группа пациентов

ранее получали СИОЗС или венлафаксин (n=112)

не получали антидепрессанты (n=137)

р

Средний возраст, лет (ст. откл.)

44,5 (10,4)

42,1 (13,0)

0,050

Возрастной диапазон, годы

19–67

18–83

 

Женщины, абс. (%)

87 (77,7)

82 (59,9)

0,003

Средняя масса тела, кг (ст. откл.)

79,9 (19,3)

81,1 (20,9)

0,817

Раса, абс. (%)

   

0,688

негроидная

8 (7,1)

8 (5,8)

 

азиатская

1 (0,9)

0 (0,0)

 

европеоидная

95 (84,8)

118 (86,1)

 

дальневосточная

0 (0,0)

2 (1,5)

 

латиноамериканская

8 (7,1)

9 (6,6)

 

Средний суммарный балл по шкале HAMD-17 (ст. откл.)

21,2 (4,1)

20,5 (3,5)

0,447

Средний суммарный балл по шкале HAMA (ст. откл.)

18,2 (6,5)

16,8 (5,6)

0,116

Средний балл по шкале CGI-S (ст. откл.)

4,45 (0,57)

4,32 (0,51)

0,809

Средний суммарный балл по шкале VAS (ст. откл.)

28,0 (25,4)

26,7 (23,1)

0,798

Атипичная депрессия, абс. (%)

6 (5,4)

10 (7,6)

0,607

Меланхолическая депрессия, абс. (%)

74 (66,1)

88 (64,2)

0,790

Среднее количество предшествующих эпизодов (ст. откл.)

11 (37)

8 (10)

0,343

Средняя длительность текущего эпизода, нед (ст. откл.)

102 (192)

72 (172)

0,089

Таблица 2. Показатели эффективности терапии дулоксетином в группе пациентов, получавших ранее СИОЗС или венлафаксин, и в группе пациентов, не получавших антидепрессанты до назначения дулоксетина

Показатель эффективности

Ранее получали СИОЗС или венлафаксин (n=112)

Не получали антидепрессанты (n=137)

p

Редукция среднего суммарного балла по шкале HAMD-17 (ст. погр.)

-13,1 (0,6)

-13,5 (0,6)

0,594

Редукция среднего суммарного балла по шкале HAMA (ст. погр.)

-10,6 (0,6)

-10,3 (0,6)

0,695

Редукция среднего балла по шкале CGI-S, (ст. погр.)

-2,22 (0,12)

-2,38 (0,11)

0,332

Средний балл по шкале PGI-I (ст. погр.)

     

Эмоциональное состояние

2,41 (0,12)

2,20 (0,12)

0,219

Физическое состояние

2,45 (0,13)

2,64 (0,13)

0,322

Редукция средней выраженности болевых проявлений по шкале VAS (ст. погр.)

     

суммарный балл

-13,76 (2,02)

-12,06 (2,06)

0,559

боль в спине

-15,73 (1,74)

-12,03 (1,80)

0,143

головная боль

-15,13 (1,61)

-14,36 (1,66)

0,743

боль в плечевом поясе

-12,29 (1,45)

-10,33 (1,51)

0,354

ограничение активности вследствие боли

-13,86 (1,86)

-10,86 (1,94)

0,267

Продолжительность боли в течение дня

-17,31 (2,54)

-19,14 (2,62)

0,619

Рис. 2. Динамика изменения среднего суммарного балла по шкале HAMD-17 в группе пациентов, получавших ранее СИОЗС или венлафаксин, и в группе пациентов, не получавших антидепрессанты до назначения дулоксетина.

Таблица 3. Побочные явления на 1-й неделе приема дулоксетина в группе пациентов, получавших ранее СИОЗС или венлафаксин, и в группе пациентов, не получавших антидепрессанты до назначения дулоксетина

Побочное явление

Частота возникновения, абс. (%)

p

ранее получали СИОЗС или венлафаксин (n=112)

не получали антидепрессанты (n=137)

Тошнота

17 (15,2)

34 (24,8)

0,082

Бессонница

13 (11,6)

13 (9,5)

0,678

Сухость во рту

10 (8,9)

22 (16,1)

0,127

Диарея

9 (8,0)

14 (10,2)

0,662

Головная боль

9 (8,0)

24 (17,5)

0,038

Диспепсия

6 (5,4)

8 (5,8)

1,00

Головокружение

5 (4,5)

9 (6,6)

0,585

Сонливость

4 (3,6)

11 (8,0)

0,184

Снижение либидо

3 (2,7)

7 (5,1)

0,519

Повышенная утомляемость

2 (1,8)

14 (10,2)

0,008

Снижение аппетита

2 (1,8)

7 (5,1)

0,192

Потливость

2 (1,8)

7 (5,1)

0,192

Таблица 4. Побочные явления за весь период лечения дулоксетином продолжительностью 12 нед в группе пациентов, получавших ранее СИОЗС или венлафаксин, и в группе пациентов, не получавших антидепрессанты до назначения дулоксетина

Побочное явление

Частота возникновения, n (%)

p

ранее получали СИОЗС или венлафаксин (n=112)

не получали антидепрессанты (n=137)

Тошнота

25 (22,3)

44 (32,1)

0,090

Сухость во рту

23 (20,5)

33 (24,1)

0,544

Головная боль

21 (18,8)

38 (27,7)

0,102

Бессонница

21 (18,8)

24 (17,5)

0,869

Диарея

15 (13,4)

21 (15,3)

0,720

Сонливость

7 (6,3)

17 (12,4)

0,131

Запор

13 (11,6)

15 (10,9)

1,00

Диспепсия

13 (11,6)

12 (8,8)

0,527

Повышенная утомляемость

10 (8,9)

20 (14,6)

0,240

Головокружение

12 (10,7)

12 (8,8)

0,669

Потливость

9 (8,0)

20 (14,6)

0,117

 

Рис. 3. а – редукция средней выраженности болевых проявлений по шкале VAS; б – редукция проявлений головной боли по шкале VAS; в – редукция продолжительности боли в течение дня по шкале VAS.

Эффективность
   
Все оцениваемые в процессе исследования показатели эффективности терапии дулоксетином в обеих группах пациентов (ранее получавших СИОЗС или венлафаксин, а затем переведенных на дулоксетин, и не получавших антидепрессанты до начала приема дулоксетина) в обобщенном виде представлены в табл. 2. Ни по одной из пяти использованных шкал для оценки выраженности депрессивной симптоматики (HAMD-17, HAMA, CGI-S, PGI-I и VAS) не выявлено каких-либо значимых различий между этими группами по выраженности терапевтического воздействия дулоксетина.
   Динамика изменения оценки по шкале HAMD-17 позволила также сравнить темпы нарастания терапевтического эффекта дулоксетина в обеих группах. Полученные результаты представлены на рис. 2 и свидетельствуют о приблизительно равной скорости формирования ответа на терапию дулоксетином. Несколько иные результаты были получены при анализе показателей редукции средней выраженности болевых проявлений по шкале VAS (рис. 3, а). У пациентов, переведенных на терапию дулоксетином после предшествующего лечения СИОЗС или венлафаксином, быстрее и в большей степени, чем у другой группы больных, получавших дулоксетин, отмечена редукция проявлений головной боли (рис. 3, б) и продолжительности боли в течение дня (рис. 3, в). Описанные различия касаются первых 2 нед терапии дулоксетином, когда обезболивающее действие препарата проявляется в наибольшей мере.
   При переводе на дулоксетин пациентов, ранее принимавших СИОЗС или венлафаксин, обеспечивались те же показатели достижения ответа на терапию и ремиссии, что у пациентов, которые изначально получали дулоксетин. В группе пациентов, которые стали получать дулоксетин после предшествующей попытки терапии с помощью СИОЗС или венлафаксина, у 65,5% был достигнут удовлетворительный ответ на терапию, а у 50,9% наступила ремиссия. При этом в группе пациентов, которые получали только дулоксетин за весь период лечения, эти показатели равнялись 67,4 и 54,5% применительно к ответу на терапию и ремиссии соответственно. Различия между группами статистически недостоверны.   

Безопасность
   
Первые дни с момента назначения нового антидепрессанта являются одним из наиболее сложных этапов фармакотерапии депрессии, так как в этот период развитие побочных эффектов может опережать наступление терапевтического действия препарата. Мы изучили количество случаев отмены дулоксетина в течение 1-й недели с момента его назначения в обеих группах пациентов (ранее не получавшие антидепрессанты и получавшие дулоксетин после СИОЗС или венлафаксина). Оказалось, что у пациентов, переведенных на дулоксетин, количество таких случаев оказалось значительно меньше, чем среди пациентов, которые до этого не получали антидепрессанты: 1,8 и 8,8% соответственно (p=0,024). Сходный результат был получен и при сопоставлении количества случаев отмены дулоксетина за весь период исследования в обеих группах: 6,3% у пациентов, переведенных на дулоксетин, и 16,1% у получавших его с начала исследования (p=0,018).
   Первая неделя приема дулоксетина у пациентов, получавших ранее СИОЗС или венлафаксин, характеризовалась более редким возникновением таких побочных явлений, как головная боль и повышенная утомляемость, по сравнению с пациентами, которые не получали до этого антидепрессанты (табл. 3). При анализе всего периода лечения дулоксетином продолжительностью 12 нед наиболее типичными побочными эффектами оказались тошнота, головная боль, сухость во рту, бессонница и диарея в обеих группах (табл. 4).
   Прием дулоксетина характеризовался стабильностью уровня артериального давления, частоты сердечных сокращений, а также массы тела как в группе пациентов, которым этот препарат был назначен с самого начала терапии, так и в группе больных, исходно получавших другой антидепрессант. В частности, наблюдали лишь незначительное увеличение частоты сердечных сокращений на 2,8 и 1,7 уд/мин, повышение уровня артериального давления (менее 2 мм рт. ст.) и снижение средней массы тела на 0,7 и 0,5 кг в группах с исходной и вторичной терапией дулоксетином соответственно. Различие между этими группами по указанным показателям не имело статистической достоверности.

Обсуждение
   Результаты 12-недельного открытого исследования показали, что независимо от выбранной лечебной тактики (назначение дулоксетина с самого начала лечения, перевод на дулоксетин после предшествующей попытки лечения с помощью СИОЗС или венлафаксина) наблюдается приблизительно одинаковое улучшение состояния пациентов. Кроме того, полученные данные указывают также на хорошую переносимость дулоксетина, так как лишь в 6,3% случаев возникавшие побочные эффекты требовали отмены терапии.
   На этапе планирования этого исследования предполагалось, что при переводе на терапию дулоксетином пациентов, которые ранее получали другой антидепрессант, потребуются более высокие дозы дулоксетина по сравнению с используемыми у тех пациентов, терапия которых была начата с дулоксетина. Поэтому в данном исследовании применяли гибкое дозирование дулоксетина, которое в случае подтверждения указанной гипотезы позволило бы установить эффективную дозу дулоксетина при замене им СИОЗС или венлафаксина. Однако такое предположение не подтвердилось: на момент окончания лечения ни одна из применявшихся доз дулоксетина (60 , 90 и 120 мг/сут) достоверно чаще остальных не вызывала необходимости смены дулоксетина другим антидепрессантом.
   Перевод на терапию дулоксетина характеризовался высокими показателями ответа на лечение (66%) и достижения ремиссии (51%). Это указывает на то, что в случае отсутствия желаемых результатов при применении исходно выбранного антидепрессанта, достаточно обоснованной тактикой представляется не только смена класса применяемого средства, но и замена препарата внутри одной фармакологической группы. В рамках настоящего исследования это нашло отражение применительно к замене венлафаксина дулоксетином, поскольку оба препарата принадлежат к классу ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина.
   Динамика нарастания терапевтического эффекта дулоксетина была приблизительно одинаковой как при исходном назначении этого препарата, так и при последующем переводе на него с терапии СИОЗС или венлафаксином. Редукция среднего суммарного балла по трем различным шкалам, оценивающим ключевые составляющие депрессивного синдрома, а также выраженность тревожного компонента и общую тяжесть состояния, показала отсутствие достоверных различий между обеими группами пациентов по темпам формирования клинического ответа на терапию. В то же время представляет интерес тот факт, что пациенты, позднее переведенные на терапию дулоксетином, оказались более восприимчивы к обезболивающему действию препарата и продемонстрировали более высокий уровень редукции болевых проявлений в период первых 2 нед его приема, чем пациенты, начавшие терапию с дулоксетина.
   Одна из основных трудностей, связанных со сменой антидепрессанта, заключается в возможности развития синдрома отмены. Известно, что наибольшую осторожность при этом следует проявлять в случае резкой отмены одного антидепрессанта и одновременной замены его другим. Результаты предшествующих исследований указывают на то, что наиболее распространенные симптомы, связанные с отменой СИОЗС, включают головокружение, тошноту, сонливость и головную боль [8]. При проведении настоящего исследования описанных симптомов, которые могли быть обусловлены отменой СИОЗС или венлафаксина, не наблюдали. Более того, отмечено, что пациенты, переведенные на терапию дулоксетином, лучше адаптировались к приему этого препарата, чем те, которым он был назначен с самого начала.
   Особенности проведения данного исследования в некоторой степени ограничивают полученные результаты. В частности, цели исследования не включали изучение непосредственных причин, вынуждавших отказаться от продолжения лечения с помощью СИОЗС или венлафаксина. В связи с этим остается неясно, как непосредственная причина отмены исходного антидепрессанта влияет на выраженность терапевтического эффекта дулоксетина. Она может быть различной у пациентов, лечение которых было изменено исключительно в связи с невысокой эффективностью, и у пациентов, не только недостаточно хорошо ответивших на исходный антидепрессант, но и плохо его переносивших.
   Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что пациенты, предварительно получавшие терапию СИОЗС или венлафаксином и недостаточно хорошо ответившие на это лечение, могут быть успешно переведены на терапию дулоксетином в дозе 60 мг/сут. Для смены антидепрессанта не требуется постепенной отмены предшествующего препарата: дулоксетин может быть назначен непосредственно вместо ранее принимаемого препарата. Такая замена лечения хорошо переносится пациентами и ведет к усилению терапевтического эффекта. Общая эффективность лечения пациентов, которые начали получать дулоксетин после предшествующей терапии другим антидепрессантом, сопоставима с таковой у пациентов, изначально лечившихся дулоксетином.
   

Journal of Clinical Psychopharmacology. 2005:25(6)



В начало
/media/psycho/07_04/79.shtml :: Sunday, 28-Oct-2007 21:29:11 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster