Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Психиатрия и психофармакотерапия  
N3/1999 В ФОКУСЕ

Патогенез наркоманий


И.П.Анохина, Е.В.Борисова

НИИ наркологии Минздрава РФ, Москва

Влияние психоактивных веществ на организм человека, его жизнедеятельность и функции проявляются в трех различных аспектах. Во-первых, наркотики специфически влияют на определенные системы и структуры мозга, вызывая развитие синдрома зависимости. Именно этот синдром является главным, ведущим в клинической картине наркологических заболеваний. Во-вторых, они оказывают токсическое воздействие практически на все внутренние органы и системы организма. Следует подчеркнуть, что токсическое поражение различных органов не связано напрямую с проявлениями синдрома зависимости. Однако временная нетрудоспособность, инвалидизация и смертность (в том числе ранняя) больных наркоманиями чаще всего обусловлены именно последствиями и осложнениями токсических эффектов наркотических препаратов. И, наконец, в-третьих, несомненно, влияние наркологической патологии родителей на потомство. Многочисленными медико-генетическими исследованиями доказано, что у детей, родители которых больны алкоголизмом и наркоманиями, существенно повышен риск развития этих заболеваний. Кроме того, у большинства таких детей имеются те или иные характерологические и поведенческие расстройства: повышенная возбудимость, агрессивность, склонность к развитию депрессивных состояний и др. Употребление наркотиков женщиной во время беременности может стать причиной рождения ребенка со сформированной наркотической зависимостью [1].

Формирование и развитие зависимости от психоактивных веществ прежде всего связано со структурными и функциональными изменениями в целом ряде образований центральной нервной системы. В связи с этим зависимость от наркотиков можно рассматривать как болезнь головного мозга, разрушающую механизмы, отвечающие за продолжение рода, контролирующие и настраивающие когнитивное, эмоциональное и социальное поведение субъекта [2]. Нейрофизиологические механизмы развития зависимости от наркотиков базируются в стволовых и лимбических структурах мозга, тех его областях, где располагается так называемая система положительного подкрепления [3]. Эта система участвует в регуляции эмоционального состояния, настроения, мотивационной сферы, психофизиологического тонуса, поведения человека в целом, его адаптации к окружающей среде. В свое время было показано, что если животному после вживления микроэлектродов в структуры, связанные с реализацией положительного подкрепления, дать возможность произвольно раздражать их электрическим током, то оно будет делать это безостановочно в течение длительного времени - вплоть до полного истощения [4].

Несомненно, что психоактивные вещества, обладающие наркогенным потенциалом, т.е. способные привести к развитию зависимости, таким же образом воздействуют на указанные образования системы подкрепления, активируя их и влияя на метаболизм нейромедиаторов в них. Результаты многочисленных исследований убедительно доказывают, что именно влияние наркотиков на нейрохимические процессы в мозге являются основой развития синдрома зависимости [5]. При этом массивное воздействие наркотических препаратов приводит к дисфункции почти всех нейрохимических систем мозга, однако далеко не все такие нарушения имеют связь с развитием синдрома наркотической зависимости. Изучение механизмов действия наркотических препаратов показало, что каждый из них имеет свой фармакологический спектр действия. Но у всех веществ, способных вызвать синдром зависимости, есть общее звено фармакологического действия - это характерное влияние на катехоламиновую нейромедиацию в лимбических структурах мозга, в частности в системе подкрепления [6]. Фокусом нейробиологических механизмов для положительно подкрепляющих эффектов психоактивных веществ являются мезокортиколимбическая дофаминовая система и ее связь с базальной частью переднего мозга [3, 7].

Воздействие наркотиков приводит к интенсивному выбросу катехоламиновых нейромедиаторов из депо, а следовательно, к значительно более сильной активации системы подкрепления. Такое возбуждение нередко сопровождается положительно окрашенными, эмоциональными переживаниями. Свободные катехоламины подвергаются действию ферментов метаболизма и быстро разрушаются. Повторные приемы наркотиков приводят к истощению запасов нейромедиаторов, что проявляется недостаточно выраженным возбуждением системы подкрепления при поступлении "нормального импульса". Психофизически у человека это выражается в снижении настроения, ощущении вялости, слабости, переживаниях скуки, эмоционального дискомфорта. Прием наркотика на таком фоне вновь вызывает дополнительное высвобождение нейромедиаторов из депо, что временно компенсирует их дефицит в синаптической щели и нормализует деятельность лимбических структур мозга. Этот процесс сопровождается субъективным ощущением улучшения состояния, эмоциональным и психическим возбуждением и т.д. Однако свободные катехоламины вновь быстро разрушаются, что приводит к дальнейшему уменьшению их содержания, ухудшению психоэмоционального состояния и соответственно к стремлению вновь использовать наркотик. Данный порочный круг лежит в основе формирования психической зависимости от наркотических препаратов. Описанные механизмы являются ведущими, но им сопутствуют многие другие расстройства функций мозга и поведения.

При длительном употреблении наркотиков может развиться дефицит нейромедиаторов, сам по себе угрожающий жизнедеятельности организма. В качестве механизма компенсации этого явления выступают усиленный синтез катехоламинов и подавление активности ферментов их метаболизма, в первую очередь моноаминоксидазы и дофамин-b-гидроксилазы, контролирующих превращение дофамина в норадреналин. Таким образом, стимулируемый очередным приемом наркотиков выброс катехоламинов и их ускоренное, избыточное разрушение сочетаются с компенсаторно-усиленным синтезом этих нейромедиаторов. Формируется ускоренный кругооборот катехоламинов. Теперь при прекращении приема наркотика, т.е. при абстиненции, усиленного высвобождения катехоламинов из депо не происходит, но сохраняется их ускоренный синтез. Вследствие изменения активности ферментов в биологических жидкостях и тканях (главным образом в мозге) накапливается дофамин. Именно этот процесс обусловливает развитие основных клинических признаков абстинентного синдрома - высокой тревожности, напряженности, возбуждения, подъема артериального давления, учащения пульса, появления других вегетативных расстройств, нарушения сна и др. Иными словами, описанные выше изменения нейрохимических функций мозга формируют физическую зависимость от наркотических препаратов.

Уровень дофамина в крови четко коррелирует с клинической тяжестью абстинентного синдрома. Превышение его вдвое против исходного сопровождается картиной тяжелого абстинентного синдрома, а при превышении в 3 раза, как правило, развивается острое психотическое состояние. В динамике ремиссии у больных со сформированной физической зависимостью наблюдаются типичные колебания уровня дофамина: в начальном ее периоде он несколько повышен, затем, как правило, опускается ниже нормы. Очевидно, дефицит дофамина в структурах мозга, связанных с подкреплением, является основой остающегося патологического влечения к наркотикам и высокой вероятности рецидива заболевания. В течение ремиссии у больных зафиксированы биохимические корреляты так называемой сухой абстиненции, когда на фоне длительной ремиссии временно возвращаются симптомы абстинентного синдрома - бессонница, тревога, раздражительность, боли и пр. В этих случаях зафиксировано спонтанное повышение уровня дофамина в крови, что соответствует нейрохимическим механизмам, задействованным при абстинентном синдроме [1, 6].

Важную роль в реализации действия наркотиков играют и такие биологически активные вещества, как эндогенные опиаты пептидной и непептидной природы, принимающие участие в реализации механизмов боли, эмоциональных и мотивационных процессах. Так, одно из основных мест в функционировании системы положительного подкрепления занимают вещества с опиатной активностью. Была продемонстрирована возможность эндогенных опиатов (энкефалинов и эндорфинов) и их агонистов оказывать положительно подкрепляющие действия, имитируя тем самым действие наркотиков. Помимо этого, большое значение в организации поведения, направленного на поиск и прием наркотиков, играют серотонинергическая и ГАМК-ергическая нейромедиаторные системы [8]. Однако расстройства деятельности этих систем не обнаруживают четкой корреляции с развитием синдрома зависимости, хотя они, несомненно, определяют некоторые симптомы заболевания. Согласно последним данным, особое место в формировании синдрома зависимости принадлежит некоторым нейрогормонам, в частности, кортикотропин-релизинг гормону (GRF), контролирующему реакции гипофизарного комплекса при стрессе, активирующего лимбические структуры при отмене психоактивных веществ и возможно выполняющего нейромедиаторные функции при адаптации организма к поступающим извне наркотикам [9].

Таким образом, формирование зависимости от психоактивных веществ можно представить себе как циклическое нарушение деятельности подкрепляющей системы мозга. Подобные нарушения прогрессивно увеличиваются и приводят к непрекращающемуся потреблению наркотиков, а также к снижению контроля за их потреблением. Предполагается, что это связано с гомеостатической дисрегуляцией таких систем мозга, как мезолимбическая дофаминовая система, опиоидная петидергическая система, ГАМК-ергическая система, серотонинергическая система, а также с изменениями в метаболизме нейрогормонов [5].

В то же время необходимо учитывать тесную функциональную связь всех нейрохимических систем мозга. Изменение деятельности одной из них неизбежно ведет к расстройству других. Именно поэтому для разработки новых эффективных средств лечения наркологических заболеваний следует выделить первоначальное, ведущее звено патологии. Идентичность стержневых механизмов развития зависимости и ее клинических проявлений в динамике различных наркологических заболеваний указывает на принципиальное единство биологических механизмов всех форм химической зависимости. Общее звено в механизме фармакологического действия психоактивных веществ - влияние на катехоламиновую, в частности дофаминовую, нейромедиацию в системе подкрепления мозга. Именно ему принадлежит одно из ведущих мест в формировании и развитии синдрома зависимости [1].

Если рассматривать развитие синдрома зависимости на молекулярно-клеточном уровне, то, с точки зрения современных исследований, этот синдром формируется на основе повторяющихся воздействий психоактивных веществ на определенные нервные клетки головного мозга, которые, в свою очередь, адаптируясь к изменяющимся условиям существования, начинают функционировать другим образом, тем самым изменяя активность нейрональных структур, в которых они сами задействованы. На данном этапе наибольшее внимание в нейронных процессах пострецепторных взаимодействий уделяется специфичности аденилатциклазной системы и внутриклеточных белков, связанных с функцией катехоламиновых систем мозга. Норадренергическая и дофаминергическая системы через соответствующие рецепторы воздействуют на фермент аденилатциклазу, стимулирующую образование циклической аденозин-3,5-монофосфатазы (сАМР). Показано, что при употреблении наркотиков внутриклеточная адаптация к веществам, вызывающим зависимость, регулируется с помощью сАМР: разовое воздействие психоактивных веществ, в том числе и эндогенных опиатов, тормозит аденилатциклазную активность, снижая тем самым концентрацию сАМФ. Этот эффект, однако, носит временный характер, так как клетка компенсирует ингибированный фермент синтезом его дополнительной порции. Более высокая концентрация фермента требует и более высокой концентрации наркотика, для достижения такого же ингибиторного действия, что соответствует состоянию привыкания объекта к наркотику. При хроническом воздействии наркотических веществ аденилатциклазная система активируется и повышает уровень сАМР. Из-за множественности действия аденилатциклазы на клеточный метаболизм ее избыток сдвигает метаболический баланс и происходит нарушение деятельности нейронов, когда для нормального функционирования клеткам требуются новые порции веществ, обладающих наркотической активностью. Таким образом, достигается состояние зависимости от наркотика у отдельной нервной клетки. Повторяющиеся воздействия психоактивных веществ на нейроны головного мозга изменяют концентрацию целого ряда вторичных мессенджеров, связанных, так или иначе, с аденилатциклазной активностью. Эти изменения, безусловно, затрагивают внутриклеточные генетические механизмы. Последнее позволяет рассматривать регуляцию системы сАМР как ключевой момент развития опиатной зависимости, толерантности и абстинентного синдрома [5, 9].

Следует подчеркнуть, что каждое химическое вещество, прием которого приводит к появлению синдрома зависимости, помимо общего для всех таких веществ действия, вызывает свои особые, частные фармакологические эффекты. Совокупность этих частных и общих для всех наркотиков эффектов и определяет специфику клинической картины, характерную для той или иной формы наркомании.

Литература:

  1. Иванец Н.Н., Анохина И.П., Стрелец Н.В.. Современное состояние проблемы наркоманий в России. Ж. Общие вопросы неврологии и психиатрии. 1997; 9: 4-9.
  2. Leshner A.I. What we know: drug addiction is a brain disease. In: Principle of addiction medicine. Second Edition. Eds.: A.W.Graham, T.K.Schultz. 1998; 29-36.
  3. Wise R.A., Hoffman D.C. Localization of drug reward mechanisms by intracranial injections. Synapse. 1992; 10: 247-63.
  4. Wise R.A., Bozarth M.A. Brain mechanisms of drug reward end euphoria. Psychiatric Medicine. 1985; 3(4): 445-60.
  5. Nestler E.J., Aghajanian G.K. Molecular and Cellular Basis of addiction. Science. 1997; 278: 58-62.
  6. Анохина И.П., Коган Б.М., Маньковская И.В., Рещикова Е.В., Станишевская А.В.. Общность патогенетических механизмов алкоголизма и наркоманий и путей поиска средств для лечения этих заболеваний. Ж.Фармакологии и токсикологии. 1990; 53(4): 4-9.
  7. Koob G.F., Maldonado R., Stimus L. Neuronal substrates of opiate withdrawal. Trends Neurosci. 1992; 15: 186-91.
  8. Девойно Л.В., Ильюченок Р.Ю. Нейромедиаторные системы в психонейроиммуномодуляции: дофамин, серотонин, ГАМК, нейропептиды. Изд-во ЦЭРИС, Новосибирск. 1993; 129.
  9. Koob G.F., Nestler E.J. Neurobiology of drug addiction. J. Neuropsychiatry and Clinical Neuroscience. 1997; 9: 482-97.



В начало
/media/psycho/n3/14.shtml :: Friday, 17-Mar-2000 14:48:49 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster