Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 1/2006 БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА: ВЗГЛЯД АЛЛЕРГОЛОГА

Беклометазон Эко Легкое Дыхание – "золотой стандарт" базисной терапии бронхиальной астмы


Т.Г. Вылегжанина, Н.И. Ильина

ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России, Москва

Ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС) уже более 30 лет по праву занимают ведущее место в лечении больных бронхиальной астмой (БА). Фармакологии и фармакоэкономике этих лекарственных средств посвящены многочисленные исследования [1, 2]. ИГКС обладают выраженной противовоспалительной активностью. Важно отметить основные механизмы действия иГКС:
   • значительное уменьшение в бронхиальном эпителии и подслизистом слое бронхов числа тучных клеток, макрофагов, Т-лимфоцитов, эозинофилов;
   • восстановление бронхиального эпителия;
   • обратное развитие бокаловидно-клеточной метаплазии;
   • снижение чувствительности дыхательных путей к гистамину, аллергенам, физической нагрузке, холодному воздуху и другим триггерам;
   • уменьшение структурных изменений в стенке бронхов;
   • увеличение плотности b2-адренорецепторов на гладкомышечных клетках дыхательных путей;
   • уменьшение гиперсекреции бронхиальной слизи;
   • снижение сосудистой проницаемости, экссудации плазмы крови и отека стенок бронхов.
   За счет этого уменьшается выраженность клинических симптомов БА, улучшается бронхиальная проходимость, предупреждается развитие необратимых изменений дыхательных путей (ремоделирование). Применение иГКС снижает частоту обострений БА и госпитализаций, уменьшает смертность от БА. В отличие от системных ГКС для иГКС характерно высокое сродство к рецепторам, более низкие терапевтические дозы (в 20 раз по сравнению с приемом внутрь), редкое возникновение побочных эффектов.
   К осложнениям местного характера при длительном приеме иГКС относятся орофарингеальный кандидоз и дисфония. При высокой степени их выраженности показано снижение дозы, что может привести к обострению БА. Иногда требуется и полная отмена иГКС с переходом на пероральный прием ГКС.
   Системные осложнения при приеме иГКС связаны с абсорбцией препарата из легких и желудочно-кишечного тракта. Риск развития их имеется у пациентов, длительно получающих иГКС в суточной дозе более 1500 мкг/сут в пересчете на беклометазона дипропионат.
   У детей и пожилых людей угнетение функции системы гипоталамус–гипофиз–надпочечники может развиться при регулярном приеме более низких доз иГКС.
   Эффективность и безопасность иГКС зависят от их химической структуры, дозы, типа устройства для доставки в дыхательные пути, техники ингаляции и дисциплины пациента [3–5].
   Основные типы устройств для доставки лекарственных средств (ЛС) представлены на рис.1.
   С появления первого дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ) в 1950-х годах постоянно ведутся работы по усовершенствованию устройств для ингаляции, так как их эффективность и техника выполнения ингаляций признаны факторами, влияющими на стоимость ингаляционной терапии, а удобство применения портативного устройства расценивается пациентом как улучшение качества жизни [6, 7].
   ДАИ до сих пор популярны среди пациентов. На рис. 2 показан выбор пациентами препаратов базисной терапии.
   Как видно из рис. 2, 55% больных БА отдают предпочтение ДАИ. Однако наряду с достоинствами (простота в обращении, гигиеничность, портативность, дешевизна), обычные ДАИ имеют целый ряд серьезных недостатков, главный из которых – наличие в них пропеллента фреона, или хлорфторуглерода (СFС).
   Высокая скорость движения фреона вызывает “холодовой эффект”, что может проявляться кашлем, бронхоспазмом, удушьем. Кроме того, фреон вызывает повреждение озонового слоя атмосферы Земли (парниковый эффект). В соответствии с международным соглашением “Субстанции, вызывающие истощение озонового слоя Земли” (Монреаль, 1987 г.) в 1996 г. прекращено производство фреонсодержащих ингаляторов общего потребления, в 1998 г. принята стратегия постепенного прекращения использования фреона в дозирующих ингаляторах, а к 2005 г. планировался полный отказ от фреона.
   Другой существенный недостаток ДАИ – необходимость по технике ингаляции координировать вдох и нажатие на баллончик. Трудность координации этих двух активов, особенно часто встречающаяся у детей и пожилых пациентов, у 33–75% больных приводит к нарушению техники ингаляции. В связи с перечисленными недостатками ДАИ снижается эффективность препарата и возрастает риск развития побочных эффектов. Таким образом, самый доступный по стоимости ингалятор может оказаться самым дорогим при неправильном использовании.
   Зависимость эффективности доставки иГКС в легкие от типа применяемого устройства представлена в табл. 1 [3]. В соответствии с международным соглашением “ Субстанции, вызывающие истощение озонового слоя Земли” (Монреаль, 1987 г.), найдены новые пропелленты – гидрофлюоралканы (НFA), созданы ДАИ с норфлураном – НFА-134а.
   НFА-134а не содержит атома хлора, не вызывает нарушение озонового слоя, химически малореактивен, не токсичен, плохо растворяется в воде и липидах [8]. Применение НFA-134а позволяет снизить скорость высвобождения лекарства из ингалятора, образующееся при этом “низкоскоростное облако” уменьшает эффект “холодного фреона” [9].
   Первым препаратом иГКС был беклометазона дипропионат (БДП).
   В настоящее время БДП применяется в виде обычного ДАИ (Беклазон Эко 100 и 250 мкг), ДАИ, активируемого вдохом (Беклазон Эко Легкое Дыхание 50, 100 и 250 мкг/доза), ДПИ (бекодиск 100 и 240 мкг/доза, ингалятор Дискхалер), Бекломет 200 мкг/доза, мультидозового ингалятора изихалера.
   Переход на НFA-134а в качестве пропеллента дал преимущества препаратам иГКС по сравнению с их “фреоновыми” предшественниками (рис. 3).
   На рис. 3 отражены изменения свойств препаратов в связи с переходом на HFA.
   Как видно из рис. 3, препараты флутиказона пропионата с НFA – это суспензии, а препараты БДП и флунизолида после замены фреонового пропеллента на НFA стали возможны и в виде раствора. В результате перехода от суспензии к раствору уменьшился размер частиц образующегося при распылении аэрозоля – от 3,5–4 мкм до 0,9–1,1 мкм. Аэрозоль с большим содержанием частиц, размером 1,1 мкм, называют новым термином “extrafine aerosol” (ультрамелкодисперсный аэрозоль). Фактически получилась новая субстанция, которая в России представлена препаратами Беклазон Эко (обычный ДАИ) и Беклазон Эко Легкое Дыхание, активируемый вдохом (ДАИ-АВ).
   В табл. 2 представлена характеристика фреоносодержащих и бесфреоновых ДАИ с БДП [9].
   Одним из главных показателей эффективности препарата является депозиция, т.е. отложение его в дыхательных путях.
   Как видно из табл. 2, уменьшение размера вдыхаемых частиц и снижение скорости потока аэрозоля из ингалятора приводит к повышению легочной депозиции (от 4–7 до 53–60%) и снижению ротоглоточной депозиции (от 80–90 до 29%) препарата в бесфреоновых ингаляторах, содержащих ультрамелкодисперсный беклометазон в форме доставки Легкое Дыхание. Этому способствует также отсутствие необходимости координации вдоха и нажатия на баллончик.
   Исследования с радиоактивной меткой доказали, что ультрамелкодисперсный БДП распределяется равномерно, а БДП-Ф – преимущественно в крупных бронхах.

Рис. 1. Основные типы системы доставки лекарственных средств (ЛС).

Рис. 2. Базисная терапия БА. Использование ингаляторов.

 

Таблица 1. Эффективность доставки ингаляционных глюкокортикоидов в легкие с помощью различных дозирующих устройств

Препарат, действующее вещество Дозирующее устройство Процент отложения препарата в легких при ингаляции одной дозы
Беклометазон дипропионат Ф-ДИ 4–7
Ультрамелкодисперсный беклометазон дипропионат HFA 134a-ДИ 40–58
Беклометазон дипропионат Изихейлер 20–25
Флунизолид/ Ф-ДИ 17
Флунизолид HFA 134a-ДИ 23
Флунизолид HFA 134a-ДИ+спейсер (Aerohaler) 40
Будесонид Ф-ДИ 15
Будесонид Ф-ДИ + спейсер (Nebuhaler) 34
Будесонид Небулайзер (Pari LC-Jet Plus) 14
Турбухалер 32
Флутиказон пропионат Ф-ДИ 25
Флутиказон пропионат HFA 134a-ДИ 28
Флутиказон пропионат Дискхалер 11
Примечание. Ф-ДИ – дозированный ингалятор, содержащий хлорфторуглерод (CFC).
HFA 134а-ДИ – дозированный ингалятор, содержащий пропеллент норфлуран.

Таблица 2. Характеристика фреонсодержащих и бесфреоновых ДАИ

Свойства Обычные ДАИ Ультрамелкодисперсный ДАИ-АВ (Легкое Дыхание)
Пропеллент Хлорфлюоркарбон (фреон) HFA134а (норфлуран)
Физическое состояние Суспензия Раствор
Средний размер частиц 3,5 (60%) 1,1 мкм (60%)
Респирабельная фракция 4–7% 53–60%
Депозиция в ротоглотке 80–90% 29%
Температурный режим пропеллента До –30оС До 3оС
Скорость высвобождения препарата 30 м/с __

Таблица 3. Расчетные эквипотентные дозы иГКС (в мкг), взрослые больные (GINA 2005)

иГКС Низкие дозы Средние дозы Высокие дозы
БДП (Беклофорте, Бекотид, Беклоджет) 500 501–1000 >1000
Будесонид Турбухалер (Пульмикорт) 600 601–1000 >1000
Будесонид Суспензия (Пульмикорт) 1000 1001–2000 >2000
Беклометазона дипропионат (HFA) (Беклазон Эко Легкое Дыхание) 250 251–500 >500
Флутиказона пропионат (Фликсотид) 250 251–500 >500
Флутиказона пропионат Мультидиск (Фликсотид) 250 251–500 >500

Рис. 3. Бесфреоновый ДАИ, содержащий беклометазона дипропионат HFA в виде раствора, – “extrafine aеrosol” – ультрамелкодисперсный аэрозоль.

Рис. 4. Беклазон Эко Легкое Дыхание уменьшает частоту развития кандидоза ротовой полости.

Рис. 5. Беклазон Эко Легкое Дыхание снижает частоту использования антибиотиков.

Рис. 6. Рекомендации по использованию ультрамелкодисперсного БДП (Беклазон Эко Легкое Дыхание) при смене систем доставки.

   Повышение легочной фракции и равномерное распределение препарата на практике дает новые возможности в достижении минимальной эффективной дозы и снижает риск развития осложнений [10, 11].
   К очевидным вышеперечисленным преимуществам ультрамелкодисперсного бесфреонового беклометазона в ДАИ и ДАИ-АВ (Легкое Дыхание) следует так- же добавить удобства и надежность в применении: не требуется встряхивание ингалятора перед приемом препарата, возможно применение при низких температурах окружающего воздуха [10, 11].
   Как уже говорилось, увеличение легочной депозиции препарата позволяет снизить дозу ультрамелкодисперсного БДП при смене ингалятора [12,13].
   Эквивалентность доз иГКС при использовании СFС-содержащих и ДАИ с норфлураном изучалась во многих исследованиях [10, 11, 13].
   Было показано, что эффективность ультрамелкодисперсного ингалятора БДП (Беклазон Эко Легкое Дыхание) в дозах 400–800 мкг/сут и СFС- БДП в дозах соответственно 800 и 1600 мкг/сут, назначаемых в течение 10–12 нед одинакова. Улучшение показателей бронхиальной проходимости (прирост ОФВ1) в течение 6 нед приема ультрамелкодисперсного БДП Легкое Дыхание в дозах 100, 400 и 800 мкг/сут было более значительным, чем при приеме СFС-БДП в аналогичных дозах.
    В нескольких исследованиях показано, что при лечении пациентов со стабильной БА можно перейти на прием вдвое меньшей дозы ультрамелкодисперсного БДП (200–800 мкг/сут) по сравнению с CFC-БДП (400–1600 мкг/сут) без потери контроля над симптомами БА.
   При переходе на другой препарат иГКС необходимо учитывать расчетные эквипотентные дозы (см. табл. 3). В сравнительных исследованиях доказано, что эффективность 800 мкг/сут ультрамелкодисперсного БДП при БА средней тяжести эквивалентна 1600 мкг/сут порошкового ингалятора Будесонида (турбухалер) и 1000 мкг НFА – флутиказона пропионата.
   В России ультрамелкодисперсный аэрозоль БДП-HFA представлен препаратом Беклазон Эко в двух формах – в виде обычного ДАИ и ДАИ-АВ (Беклазон Эко Легкое Дыхание) 50, 100 и 250 мкг/1 доза, 200 доз. Исследования показали, что большинство пациентов отдают предпочтение Беклазону Эко Легкое Дыхание.
   Доказано, что при применении Беклазона Эко Легкое Дыхание достоверно снижается частота использования антибиотиков и кандидоза полости рта (рис. 4, 5).
   Установлено, что использование ингалятора “Беклазон Эко Легкое Дыхание” существенно снижает стоимость лечения больных БА, что особенно актуально при длительном приеме препарата [11].
   Какую же тактику должен выбрать врач при переводе пациента на другой ингалятор? Рекомендации по использованию ультрамелкодисперсного БДП при смене системы доставки представлены на рис. 6. У больных с хорошим контролем бронхиальной астмы, вероятно, можно использовать более низкую (в 1,5–2 раза) дозу, при замене ДАИ БДП (альдецин) с CFC и немелкодисперсного БДП (Беклоджет) и будесонида в порошковом ингаляторе на ультрамелкодисперсный ингалятор (Беклазон Эко Легкое Дыхание). У больных с плохо контролируемой БА целесообразно сохранить прежнюю дозу БДП на 3 мес. В дальнейшем при стабилизации состояния возможно ее снижение до минимальной необходимой.
   Таким образом, применение ультрамелкодисперсной субстанции БДП в виде препаратов Беклазон Эко и Беклазон Эко Легкое Дыхание повышает эффективность и безопасность лечения больных БА, особенно сложных категорий пациентов и детей. Простота техники ингаляции, хорошая переносимость, снижение стоимости лечения, уменьшение побочных эффектов повышают качество жизни пациентов. Дальнейшее более широкое применение Беклазона Эко и Беклазона Эко Легкое Дыхание позволит существенно улучшить контроль бронхиальной астмы у различных категорий пациентов.   

Литература
1. Ильина Н.И. Ингаляционные глюкокортикостероиды. Астма. ru.2001; вып. №0: 10–4.
2. Цой А.Н. Сравнительная фармакокинетика ингаляционных глюкокортикостероидов. Аллергология, 1999; (3), с. 25–33.
3. Емельянов А.В. Эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов. Рос. аллергол. журн., 2005; (2): 5–20.
4. Ханова Ф.М. Значение систем ингаляционной доставки препаратов в базисной терапии бронхиальной астмы. Дис. канд. мед. наук М., 2003, 161 с.
5. Авдеев С.Н. Беклоджет: новые технологии доставки ингаляционных глюкокортикостероидов. Пульмонология, 2003; (3):115–9.
6. Cochrane M.G., Bala M.V., Downs K.E. et al. Inhaled corticosteroids for asthma therapy. Patient compliance, devices and inhalation technique. Chest 2000; 117: 542–50.
7. Вылегжанина Т.Г. Выбор средств доставки ингаляционных глюкокортикостероидов для лечения бронхиальной астмы. Беклоджет как система безопасности и клинической эффективности терапии. Рос. аллергол. журн. 2005; (4): 77–83.
8. Ganderton D., LewisD., Davies R. et al. Modulite T: means of designing the aerosols generated by pressurized metered dose inhalers. Respir Med 2002; 96 (Suppl. D): 3–8.
9. Емельянов А.В. Эффективность и безопасность ультрамелкодисперсного беклометазона дипропионата у больных бронхиальной асмтой. Пульмонология 2004; (4): 23–7.
10. Вознесенский Н.А. Особенности перехода на бесфреоновые формы ингаляционных глюкокортикостероидов. Атмосфера. Аллергология и пульмонология 2004; (4): 5–9.
11. Haycox A, Mitchel G, Nizol C et al. Cost effectivness of asthma treatment with breath-actuated pressurized metered dose inhaler (BAI) -a prescribing claim study of 1856 patients using a traditional pressurized metered dose inhaler (MDI) or breath-actuated device. J Med Econom. 2002; 5 (1): 65–77.
12. Вознесенский Н.А. Дозированные аэрозольные ингаляторы, активируемые вдохом. Атмосфера. Аллергология и пульмонология. 2005; (3): 1–7.
13. Price D., Thomas M., Mitchell G. et al. Imrovement of asthma control with breath-actuated pressurized metered dose inhaler (BAI); a prescribing claims study of 5556 patients using a traditional pressurized metered dose inhaler (MDI) or breath-actuated device/ respir.Med. 2003; 97 (1): 12–9.



В начало
/media/pulmo/06_01/14.shtml :: Thursday, 11-Jan-2007 22:52:08 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster