Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 1/2006 ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ

Применение тиотропиума бромида у больных хронической обструктивной болезнью легких в старших возрастных группах


Е.И.Шмелев

Центральный НИИ туберкулеза РАМН, Москва

Лечение больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) у пожилых - проблема, требующая от врача учета целого ряда факторов, характерных для течения этого заболевания в старших возрастных группах. Во-первых, анатомо-физиологические особенности пожилых. Для этих лиц характерна ригидность грудной клетки, снижение эластичности легочной ткани, уменьшение силы дыхательных мышц. Возрастное снижение эластических свойств легких ведет к уменьшению скорости выдоха и увеличению остаточного объема легких. Все это существенно изменяет механику дыхания, характерную для молодых лиц. С возрастом изменяется рецепторный аппарат легких, иннервация легких, также наблюдаются возрастные изменения других органов (почки, печень, сердечно-сосудистая система), что существенно влияет на фармакокинетику лекарственных средств, используемых в лечении ХОБЛ. Вторым весьма важным аспектом проблемы является наличие у пожилых лиц с ХОБЛ целого ряда сопутствующих заболеваний, характерных для этой возрастной категории. Поскольку курение - основной фактор риска ХОБЛ, то у этих больных естественно формирование и других хронических заболеваний, вызываемых курением. Ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, хронический гастрит - далеко не полный перечень заболеваний, закономерно наблюдаемых у пожилых больных ХОБЛ. Наличие сопутствующих заболеваний у больных ХОБЛ нередко ведет к взаимному отягощению и к нежелательным эффектам лекарственных средств, применяемых в лечении как основного заболевания, так и сопутствующих (нарушения ритма от b2-агонистов, бронхоконстрикция от b-блокаторов и пр.). Нередко этим больным назначают большое количество препаратов с целью оказать лекарственное влияние на все существующие у них болезни. Полипрагмазия - характерное явление при формировании лечебной тактики у больных ХОБЛ. Следующим аспектом проблемы лечения больных ХОБЛ является изменение личности пожилых: ослабление памяти, депрессивные состояния, ослабление слуха, остроты зрения, нарушение координации движения - факторы, ограничивающие возможности больных пользоваться современными лекарственными препаратами, применяемыми в виде ингаляций. Число ошибок при использовании ингаляторов существенно снижает их эффективность. И чем больше кратность применения в течение суток ингалятора, тем больше допускается ошибок.
   Все сказанное определяет целесообразность специального подбора препаратов при лечении пожилых больных ХОБЛ.
   Общеизвестно, что бронходилататоры - главные препараты в симптоматическом лечении ХОБЛ. Ингаляционная терапия предпочтительнее других методов введения препарата. Наиболее удобны пролонгированные ингаляционные бронходилататоры. Комбинации бронходилататоров более эффективны, чем каждый в отдельности [1]. При 1-й стадии обычно назначают короткодействующие препараты по потребности, во 2-й - постоянное применение одного или двух препаратов (в зависимости от эффективности), в 3-4-й стадии - комбинированное применение бронходилататоров с модификацией методов их доставки - спейсеры, небулайзеры. Ниже приводится таблица с перечнем основных ингаляционных бронходилататоров.
   Поскольку при ХОБЛ предполагается длительное (многолетнее) применение бронходилататоров, необходимо учитывать их побочные эффекты и возможность постепенного снижения эффективности.
   b2-Агонисты - препараты, оказывающие быстрый и выраженный бронходилатационный эффект преимущественно на уровне мелких воздухоносных путей. С возрастом количество и чувствительность b-рецепторов уменьшается, что ведет к снижению их эффективности. b2-Агонисты обладают аритмогенным действием, могут усугублять коронарную недостаточность, вызывать гипокалиемию, тремор и возбуждение. Гипокалиемия может усиливаться при одновременном с b2-агонистами применении диуретиков, кортикостероидов, теофиллина. При использовании b2-агонистов нарастает потребность миокарда в кислороде, а в условиях вентиляционных нарушений, вследствие ХОБЛ и при наличии ИБС - это верный путь к серьезным жизнеугрожающим осложнениям. Кроме того, при их длительном применении возможна утрата эффективности из-за блокады b2-рецепторов. Эти явления ограничивают лечебный потенциал b2-агонистов у пожилых больных ХОБЛ.
   Начало действия антихолинергических веществ чуть позже, но продолжительность достигнутого эффекта больше. Антихолинергические средства не кардиотоксичны, к ним не развивается привыкание. Антихолинергические средства издавна применяют для лечения обструктивных заболеваний органов дыхания. Антихолинергические препараты тормозят рефлекторную бронхоконстрикцию, а уровень их активности в этом отношении зависит от выраженности реакции бронхиальной мускулатуры [2]. Механизм действия антихолинергических препаратов при ХОБЛ не исчерпывается влиянием на тонус гладкой мускулатуры. Использование антихолинергических средств может способствовать улучшению проходимости в периферических отделах бронхолегочной системы за счет ограничения секреции бронхиальной слизи. Современные антихолинергические препараты характеризуются способностью полно и продолжительно связываться с м-холинорецепторами (ХР), что ведет к практической утрате этими соединениями центральных свойств и повышает их периферическую холинолитическую активность. Они отличаются хорошей переносимостью, возможностью длительного использования без заметного снижения эффективности (тахифилаксии).
   Неселективные антихолинергические агенты (ипратропиума бромид, окситропиума бромид) блокируют как пресинаптические (М2), так и постсинаптические (М3) рецепторы. Это может быть причиной парадоксальной бронхоконстрикции, наблюдаемой у некоторых лиц с ХОБЛ при ингаляционной терапии неселективными антихолинергическими препаратами. Поэтому большие надежды возлагались на создание антихолинергических средств с высокой степенью селективности для М1- и М3-ХР и не обладающих способностью блокировать М2-ХР.
   Новый антихолинергический препарат пролонгированного действия - тиотропиум бромид (ТБ) - четвертичное аммониевое соединение. Этот препарат селективен для М1- и М3-ХР, что и определяет его превосходство перед неселективными антихолинергическими препаратами. Так как препарат обладает структурным сходством с ипратропиумом бромидом (ИБ), естественно, что первые исследования по фармакокинетике и механизмам действия ТБ оценивали в сравнении с его прототипом ИБ. Исследования по связыванию с клонированными человеческими мускариновыми рецепторами (М1, М2, М3) демонстрировали сродство ТБ в средней концентрации 10-10М для всех подвидов рецепторов и было в 5-10 раз более сильным, чем у ИБ [3]. Кинетические исследования показали, что ТБ диссоциирует в 100 раз медленнее, чем ИБ, с М1- и М3-рецепторами, в то время как диссоциация с М2 у ТБ и ИБ аналогичная. Начало действия ТБ медленнее, чем это наблюдается при использовании атропина или ИБ.
   Первые публикации по клиническому использованию ТБ у больных ХОБЛ появились в 1993 г. Maesen и соавт. [4] на 6 больных ХОБЛ показали, что однократная ингаляция ТБ хорошо переносится и оказывает длительное бронходилатирующее действие. Бронходилатирующее действие ТБ дозозависимо в рамках 10-160 мкг и достигает максимума примерно после 1,5-2 ч. Действие ТБ у большинства пациентов продолжается примерно 10-15 ч. Возвращение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) к исходным показателям происходит почти через 19 ч после ингаляции одной дозы. Специальные исследования на переносимость (физикальное исследование, ЭКГ, стандартные лабораторные тесты) не выявляли отклонений от исходных параметров. Назначение здоровым добровольцам сверхвысоких доз (до 200 мкг на прием) не вызывало побочных эффектов [3]. Затем было проведено рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование для установления эффективности однократных доз 10-80 мкг ТБ [5], в котором 35 больных ХОБЛ с ОФВ1<65%, курящие (более 10 пачек/лет), служили объектами исследования. Средняя обратимость ОФВ1 после ингаляции 40 мкг ИБ составляла 28%. В сравнении с плацебо ТБ продуцировал существенное повышение ОФВ1, форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), пиковой скорости выдоха (ПСВ). Бронходилатирующее действие было почти немедленным с достижением пиковых показателей улучшения функции внешнего дыхания (ФВД) между 1 и 4 ч. Продолжительность действия доз 20, 40 и 80 мкг составляла 32 ч. Установлена отчетливая зависимость эффекта от доз препарата. Эти исследования показали, что ТБ обладает не только силой, но и большой продолжительностью действия, что позволяет использовать его 1 раз в день. Это делает его удобным для длительного применения у больных ХОБЛ. Для уточнения фармакодинамического устойчивого состояния ТБ у больных ХОБЛ было проведено двойное слепое исследование [6] с участием 31 больного ХОБЛ, средний возраст 62 года, с ОФВ1 в среднем 38% должных величин (1,13 л), рандомизированных на 2 группы. Больные основной группы (20 человек) получал 18 мкг ТБ в виде порошковых ингаляций с помощью ХендиХалера 1 раз в день. Больные группы сравнения (11 человек) получали ипратропиума бромид (ИБ) по 40 мкг 4 раза в день с помощью индивидуальных жидкостных дозирующих ингаляторов. ОФВ1 и ФЖЕЛ за час до ингаляции, непосредственно перед ингаляцией и через 30 мин, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ч после ингаляции утренней дозы исследуемого препарата (ТБ или ИБ) в 1, 2, 3 и 8-й дни исследования. В результате установлено, что под влиянием ТБ ОФВ1 прирастает в среднем на 18% (0,19 л). Примерно 90% этого прироста наблюдается в течение 24 ч после приема первой дозы (16%, 0,17 л). Другие данные получены относительно изменений ФЖЕЛ под влиянием ТБ. Прирост этого показателя на 27% (0,67 л) произошел на 8-й тест-день. Около 70% этого прироста (0,47 л) достигнуто после приема 2 доз ТБ. Таким образом, при использовании ТБ отмечено отставание в улучшении ФЖЕЛ от ОФВ1. Показатели влияния ИБ были классическими и не отличались от хорошо известных. В результате исследования сделано заключение о том, что под влиянием ТБ ОФВ1 достигает устойчивого состояния в течение 48 ч применения препарата, а ФЖЕЛ улучшается медленнее и после 1 нед применения улучшение показателя еще продолжается. Это является дополнительным аргументом для применения ТБ в качестве средства поддерживающей (базисной) терапии больных ХОБЛ.
   Следующим логическим шагом продолжения исследований ТБ явилось длительное применение препарата. Два 12-месячных идентичных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования включали данные 921 больного ХОБЛ [7], демонстрирующие потенциал ТБ. Исследование проведено в 50 клинических центрах США и Великобритании. Группы больных формировались из лиц обоего пола, старше 40 лет и имеющих диагноз ХОБЛ в соответствии со стандартами Американского торакального общества [8]. Больные имели стаж курения не менее 10 пачек/лет, клинически стабильную бронхиальную обструкцию и показатели ОФВ1Ј65% должных величин, а ОФВ1/ФЖЕЛЈ70%. После 2-недельного вводного периода пациентов рандомизировали в каждом центре в соотношении 3:2 (ТБ: плацебо). Пациенты получали 1 раз в день либо ингаляции ТБ с лактозой (наполнитель), либо лактозу (плацебо) в виде порошковых ингаляций с использованием внешне неотличимых капсул с помощью ХендиХалера. Спирометрическое тестирование проводили в день исследования, после 1, 7, 13, 25, 37 и 49 нед терапии. В дни исследования показатели ФВД регистрировались за 1 ч до приема препарата, непосредственно накануне ингаляции и через 30, 60, 120 и 180 мин после ингаляции исследуемого препарата. Больные вели дневники самонаблюдения. Одышку оценивали с помощью основного и транзиторных индексов одышки по Малеру [9], характеризующих как исходное состояние одышки, так и ее изменения в процессе лечения. Общее состояние здоровья оценено с помощью опросника SF-36 [10]. Качество жизни оценивали с помощью анкеты госпиталя Святого Георгия [11]. Существенное улучшение индекса одышки в сравнении с группой плацебо (p<0,001) достигнуто уже на 50-й день и держалось в стабильном состоянии на протяжении всего года. Статистически достоверно в сравнении с плацебо в течение года уменьшалась выраженность одышки и дистанционных хрипов, но практически не отличалась от показателей в группе плацебо выраженность кашля и стеснения в груди. Число больных с обострениями в течение года в группе больных, получавших ТБ, составило 36%, в группе плацебо - 42% (редукция на 14%, p<0,05). Существенно увеличилось в основной группе время до первого обострения в сравнении с плацебо (p=0,011). При использовании ТБ на 20% уменьшилось число больных с обострениями, проявляющимися подъемом температуры тела (p=0,045). В группе больных ТБ на 47% сократилось число лиц, нуждающихся в госпитализации в связи с обострением ХОБЛ (p=0,019). При использовании ТБ на 50% сократилась продолжительность лихорадочного периода при обострениях ХОБЛ (p=0,023). Качество жизни при применении ТБ улучшилось на 49%, а при применении плацебо - на 30% (p<0,05). По всем показателям анкеты SF-36 под влиянием ТБ произошли более существенные улучшения, чем при применении плацебо (p<0,05). Потребность в ингаляциях сальбутамола для купирования одышки также существенно снизилась в сравнении с группой плацебо (p<0,01). Число побочных эффектов при применении плацебо и ТБ было аналогичным, за исключением сухости во рту, наблюдавшейся у 16% (при плацебо - 2,7%), в связи с чем менее 1% больных прекратили прием препарата.
   Аналогичное исследование проведено с участием 535 больных ХОБЛ в 29 центрах Нидерландов и Бельгии [12]. В течение года действие ТБ сравнивалось не с плацебо, а с ИБ, до настоящего времени являвшимся стандартным бронходилататором для лечения ХОБЛ. Критерии включения пациентов в исследование и основные методики обследования были такими же, как и в предшествующем. Пациенты показали значительный бронходилататорный ответ в течение 30 мин после первой дозы ТБ. К концу 1-й недели (8-й день) прирост ОФВ1 относительно исходных показателей в группе больных ТБ составил 140 мл (12% прирост) в сравнении с 20 мл в группе больных, получавших ИБ. ТБ превосходил ИБ во всех точках исследования, за исключением первых 2 ч после получения первой дозы препаратов. К концу 1-го года изменения ОФВ1 относительно исходных показателей были у больных, получавших ТБ, +120 мл, а у больных, получавших ИБ, -30 мл (разница 150 мл, p<0,001). Сравнение показателей ОФВ1 на 8-й день исследования и к концу года показало, что годовая утрата ОФВ1 у больных, получавших ТБ, составила всего 20 мл (!), в то время как при применении ИБ этот показатель был равен 50 мл. Изменения ФЖЕЛ шли параллельно изменениям ОФВ1. К концу 1-й недели прирост к исходным данным составил +320 мл для ТБ и +80 мл для ИБ. К концу года изменения ФЖЕЛ составили у больных, получавших ТБ, +320 мл по отношению к исходным данным, а у больных, получавших ИБ, -110 мл (разница 210 мл). Средние показатели основного индекса одышки в начале исследования составляли для ТБ 7,13±0,14 и 7,41±0,19 для ИБ. ТБ существенно улучшал все 3 компонента транзиторного индекса одышки во все дни исследования. К концу года общий балл транзиторного индекса составлял для больных группы ТБ +0,46±0,16, а для больных группы ИБ -0,44±0,23 (различия - 0,90±0,26; p=0,001). Число лиц, достигнувших в течение года клинически значимого уменьшения одышки при применении ТБ, составило 31%, при ИБ - 18% (p=0,004). Оценка качества жизни в двух исследуемых группах показала наибольшее превосходство ТБ над ИБ по показателям "воздействия" (impacts), измеряющего психологические последствия болезни (p=0,001) и по общему баллу (p=0,004). Сравнительная оценка влияния ТБ и ИБ на возникновение и течение обострений ХОБЛ установила следующие закономерности. При применении ТБ количество обострений было существенно меньше, чем при использовании ИБ (35% против 45% соответственно, p=0,014). При этом период времени до первого в году обострения у больных в группе ТБ был существенно больше, чем в группе ИБ (p=0,008). Что касается потребности в стационарном лечении при применении 2 сравниваемых режимов лечения, то в группе ТБ количество госпитализаций было на 38% меньше, чем в группе ИБ (p=0,08), а время, проведенное в стационаре, при применении ТБ оказалось на 33% меньше, чем при ИБ. Наряду с этим период времени до первой госпитализации больных, получавших ТБ, был достоверно больше (p=0,48). При сравнении потребности в ингаляциях сальбутамола установлено, что в среднем в группе ТБ она на 4 ингаляции в неделю меньше и эти различия с больными группы ИБ являются статистически значимыми на 40 и 52-й неделях. Что касается вопросов безопасности, то число больных, прекративших использование сравниваемых препаратов в двух группах, было примерно одинаковым. Единственное побочное действие, более присущее ТБ (12,1% против 6,1%, p=0,03), - сухость во рту. Этот симптом появлялся в начале применения ТБ, легко переносился больными, исчезал самостоятельно при длительном применении препарата и не являлся поводом для прекращения использования ТБ. Результаты этого исследования демонстрируют определенные преимущества ТБ перед ИБ. Авторы этой работы предполагают, что определенный вклад в это преимущество вносится улучшением комплаенса. Действительно, необходимость 4 раза в день пользоваться индивидуальным ингалятором предполагает потребность практически всегда иметь его при себе. Кроме того, частое применение ингалятора существенно увеличивает число ошибок при использовании, что в конечном результате снижает ожидаемую эффективность лечения, в то время как ингалятор с ТБ может храниться дома и его не надо всегда носить с собой. Определенные и весьма ощутимые превосходства ТБ над ИБ получены и по влиянию на выраженность одышки и качество жизни, что можно объяснить большей селективностью и продолжительностью антихолинергического действия ТБ.

Основные ингаляционные бронходилататоры

Препарат

Доза, мг

Пик действия, мин Продолжи- тельность действия, ч
дозированный ингалятор небулайзер
Сальбутамол - b2-агонист короткого действия 0,1 2,5-5,0 30-60 4-6
Тербуталин - b2-агонист короткого действия 0,2 5,0-10,0 60 4-5
Фенотерол - b2-агонист короткого действия 0,1 0,5-2,0 30 4-6
Ипратропиум бромид - антихолинергический препарат 0,02 0,25-0,50 45 6-8
Тиотропиум бромид - антихолинергический препарат 0,018 - 30-45 24
Фенотерол/ипратропиум бромид (беродуал, беродуал Н) - комбинированный бронхолитик 0,05/0,02 1,0/0,5-2,0/1,0 (2-4 мл) 30 6-8
Сальбутамол/ипратропиум бромид - комбинированный бронхолитик 0,1/0,02 2,5/0,5 (2 мл) 30 6
Сальметерол - пролонгированный b2-агонист 0,25-0,50 - 30-45 12
Формотерол - пролонгированный b2-агонист 0,12-0,24 - 5-7 12

   Общепризнанным положением, внесенным в GOLD [1] при бронходилатирующей терапии стабильной ХОБЛ, является преимущество пролонгированных препаратов. Сальметерол (С) является стандартным пролонгированным b2-агонистом, хорошо зарекомендовавшим себя в лечении больных стабильной ХОБЛ. Естественным шагом по дальнейшему развитию бронходилатирующей терапии ХОБЛ является сравнение эффективности двух пролонгированных бронходилататоров, имеющих различные механизмы действия с одинаковым конечным результатом - коррекцией бронхообструкции, что и было выполнено [13]. Шестимесячное плацебо-контролируемое многоцентровое многонациональное рандомизированное исследование в параллельных группах для сравнения 18 мкг ТБ (1 раз в день утром) против плацебо и 50 мкг С (2 раза в день) против плацебо. Исследование выполнено в 39 центрах 12 стран. Общее число больных ХОБЛ составило 623, из которых 209 получали ТБ, 213 - С, 201 - плацебо. В результате исследования установлено, что нарастание ОФВ1 в течение 12 ч после первых доз ТБ и С было аналогичными. Статистически достоверным улучшение ОФВ1 в сравнении с исходными данными становилось к 15-му дню использования ТБ и С. Через 24 нед для ТБ этот показатель превышал показатель в группе плацебо на 137 мл, а для С на 85 мл. Различие в приросте ОФВ1 в группах больных, получавших ТБ и С, составило 52 мл (p<0,01). К концу исследования прирост ФЖЕЛ в сравнении с плацебо для больных, получавших ТБ, составил 247 мл и 134 мл - в группе С. Различие по этому показателю между группами ТБ и С составило 112 мл (p<0,01). При оценке влияния на одышку установлено, что на транзиторный индекс более выраженное влияние оказывал ТБ в сравнении с С - различие 0,78 (p<0,05).Изменения качества жизни при использовании ТБ и С были аналогичными, однако число больных, достигавших клинически значимого улучшения качества жизни, было большим при применении ТБ (p<0,05). Частота обострений в группах больных ТБ и С не была статистически значимой. У 10% больных, получавших ТБ, наблюдалась сухость во рту, которая не привела к прекращению приема препарата ни у одного больного.
   Серьезной проблемой при использовании пролонгированных бронходилататоров у пожилых является их кардиотоксичность. Известные кардиотоксические действия b2-агонистов существенно ограничивают возможности их использования у пожилых. Что касается ТБ, то опубликованы результаты нескольких специальных исследований с оценкой влияния ТБ на сердечно-сосудистую систему. В 2004 г. Chest S.Kesten и соавт. [14] опубликовали данные электрокардиографического исследования 196 больных ХОБЛ в возрасте 65 лет после однодневного применения 18 мкг ТБ. ТБ не влиял на число сердечных сокращений, ритм, интервал QT и проводимость. Н.Соvelli и соавт. (2005 г.) [15] опубликовали данные 12-недельного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 196 амбулаторных больных ХОБЛ (средний возраст 65,8 года) с ОФВ1 60% должных величин и менее. Исследование проведено в 12 центрах США. Больные подвергнуты динамическому холтеровскому мониторированию до начала исследования, на 8 и 12-й неделях приема ТБ или плацебо. В результате исследования не получено различий в показателях холтеровского мониторирования в группе ТБ и группе плацебо. На основании полученных данных авторы подчеркивают безопасность применения ТБ у больных ХОБЛ старшей возрастной группы.
   Дополнительным аргументом в пользу применения ТБ у лиц ХОБЛ старшей возрастной группы является способность препарата снижать давление в легочной артерии [16].
   Особенностью ХОБЛ является ее прогрессирующее течение с постепенной утратой обратимого компонента бронхиальной обструкции. С сожалением приходится констатировать факт постепенного снижения эффективности бронходилатирующей терапии этих больных к 3-4-й стадии. Многолетний личный опыт длительного применения ТБ у больных ХОБЛ старшей возрастной группы у больных в поздних стадиях ХОБЛ (3-я стадия), вопреки ожиданиям, остается эффективным и позволяет компенсировать снижение эффективности других бронходилататоров (b2-агонистов). Специальное 12-недельное исследование эффективности ТБ у больных ХОБЛ 3-й стадии, проводимое нами [16], показало уменьшение выраженности таких клинических симптомов, как одышка, кашель, выделение мокроты, улучшение бронхиальной проходимости.
   Таким образом, ТБ обладает целым набором достоинств, определяющих целесообразность его широкого применения при ХОБЛ в старших возрастных группах:
   1. Надежный и продолжительный бронходилатирующий эффект, превосходящий таковой ипратропиума и сальметерола.
   2. Сохранение эффективности при длительном применении.
   3. Удобство применения. Однократность применения в сутки существенно повышает комплаенс.
   4. Отсутствие кардиотоксичности.   

Литература
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.WHO, 2002.
2. Barnes PJ. Muscarinic receptor subtypes in airways. Life Sci 1993; 52: 521-7.
3. Disse B, Reichl R, Speck G et al. Ba679 BR, a novel long-acting anticholinergic bronchodilator. Life Sci 1993; 52: 537-44.
4. Maesen FPV, Smeets JJ, Costongs MAL, Wald FDM, Cornelissen PJG. BA679Br, a new long acting antimuscarinic bronchodilator: a pilot close escalation study in COPD. Eur Respir J 1993; 6: 1031-6.
5. Maesen FPV, Smeets JJ, Sledsens TJH et al., on behalf of a Dutch Study Group. Tiotropium bromide, a new long-acting antimuscarinic bronchodilator: a pharmacodynamic study in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur Respir J 1995; 8: 1506-13.
6. van Noord JA, Smeets JJ, Custers FLJ et al. Pharmacodinamic steady state of tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Resp J 2002; 19: 639-4.
7. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Resp J 2002; 19: 217-24.
8. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: S77-120.
9. Mahler DA, Weinberg DH, Wells CK, Feinstein AR. The measurement of dyspnea: contents, interobserver agreement and physiologic correlates of two new clinical indexes. Chest 1984; 85: 751-8.
10. Ware JE, Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36): I. Conceptual framework and item selection. Med Care 1992; 30: 472-83.
11. Jones PW, Quirk FH, Baveystock CM, Littlejohns P. A self-complete measure for chronic airflow limitation - the St George's Respiratory Questionnaire. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 1321-7.
12. Vincken W, J.A.van Noord JA, Greefhorst ARM et al. Cornelissen, on behalf of the Dutch/Belgian Tiotropium Study Group Improved health outcomes in patients with COPD during I yr's treatment with tiotropium. Eur Resp J 2002; 19: 209-16.
13. James F Donohue, Jan A van Noord, Eric D et al. and Lesley Towse, BSc(Hons) A 6-Month, Placebo-Controlled Study Comparing Lung Function and Health Status Changes in COPD Patients Treated With Tiotropium or Salmeterol. CHEST 2002; 122: 47-55.
14. Kesten S, Cassino C, Conoscenti C. Absence of electrocardiographic findings with daily tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. CHEST 2004; 126 (Suppl.): 837S.
15. Covelli H, Bhattacharya S, Cassino C et al. Absence of electrocardiographic findings and improved function with once- daily tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Parmacotherapy 2005; 25 (12): 1708-18.
16. Шмелев Е.И., Хмелькова М.А. Опыт применения М-холинолитика длительного действия тиотропия бромида у больных хронической обструктивной болезнью легких 3 стадии. Тер. арх. 2005; 12.



В начало
/media/pulmo/06_01/26.shtml :: Thursday, 11-Jan-2007 22:52:33 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster