Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 1/2006 ИНФЕКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

Инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких


А.И.Синопальников, А.Г.Романовских

Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - широко распространенное хроническое, медленно прогрессирующее заболевание, течение которого характеризуется периодически возникающими обострениями. Согласно эпидемиологическим данным пациенты с ХОБЛ переносят от 1 до 4 обострений заболевания и более в течение года, что служит основной причиной обращения за медицинской помощью, госпитализаций, летальных исходов [1, 2]. Как показали недавно проведенные исследования, именно частота обострений является одним из наиболее важных факторов, определяющих качество жизни больных ХОБЛ, темпы прогрессирования заболевания и экономические потери [3, 4]. Частота клинической неэффективности при лечении обострений ХОБЛ в амбулаторных условиях, по разным данным, составляет 13-25% [5, 6]. При стационарном лечении около 1/3 пациентов отмечают повторное возникновение симптомов в течение ближайших 14 дней после выписки, а в 17% случаев рецидив обострения является причиной госпитализации [7].
   По существующим представлениям, до 70% обострений ХОБЛ имеют инфекционную природу. В настоящем обзоре изложены современные сведения об этиологии и патогенезе инфекционных обострений заболевания, подходы к их диагностике, лечению и профилактике.   

Этиология
   
Ключевое место в развитии инфекционных обострений ХОБЛ занимают бактериальные возбудители, которые согласно результатам многочисленных исследований выделяются из мокроты/бронхиального секрета в 40-50% случаев инфекционно-зависимых обострений заболевания [8].
   Доминирующими микроорганизмами при бактериологическом исследовании образцов мокроты у данной категории пациентов и наиболее вероятными возбудителями являются нетипируемая Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis, удельный вес которых, по различным данным, составляет 13-46, 7-26 и 9-20% соответственно (табл. 1). Реже выделяются Haemophilus parainfluenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и представители семейства Enterobacteriaceae. Различия в этиологической структуре, выявляемые в ходе исследований, могут быть объяснены неоднородностью обследуемых популяций, а также различиями в подходах к микробиологической диагностике.
   Структура возбудителей зависит от степени тяжести ХОБЛ. Так, при неосложненном обострении заболевания Нечастые обострения заболеваний (менее 4 в течение года), возникающие у больных в возрасте до 65 лет с отсутствием серьезных сопутствующих заболеваний и незначительными или умеренными нарушениями бронхиальной проходимости (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду - ОФВ1>50% от должных значений). чаще выделяются H.influenzae, S.pneumoniae и M.catarrhalis, для которых характерен природный уровень чувствительности к антибактериальным препаратам (АБП). В этиологии осложненного обострения ХОБЛ Возраст пациента 65 лет и старше и/или выраженные нарушения вентиляционной функции легких (ОФВ1<50% от должных значений), и/или наличие серьезных сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, сердечная недостаточность, хронические заболевания печени и почек, сопровождающиеся функциональной недостаточностью), и/или 4 обострения в течение года и более, и/или госпитализации по поводу обострения в предшествующие 12 мес, и/или использование системных глюкокортикостероидов (ГКС) или АБП в предшествующие 3 мес. возрастает значение грамотрицательных энтеробактерий и P.aeruginosa, чаще выделяются пенициллинорезистентные S. рneumoniae, b-лактамазопродуцирующие штаммы H.influenzae, составляющие в целом у пациентов со снижением ОФВ1Ј35% (от должных значений) до 63% от числа всех бактериальных изолятов [17].
   При исследовании неконтаминированного материала, получаемого с помощью фибробронхоскопа с "защищенными" щетками, наличие бактериальных патогенов в дистальных отделах дыхательных путей выявляется более чем в 50% случаев обострений ХОБЛ [18-21]. Спектр выделяемых при этом видов возбудителей аналогичен таковому при культуральном исследовании образцов мокроты. В этом плане показательны, в частности, результаты исследования E.Monso и соавт. [19], в ходе которого осуществляли микробиологическое исследование бронхоскопических образцов, полученных при помощи фибробронхоскопии с "защищенными" щетками у пациентов как во время обострений ХОБЛ, так и вне его. Авторами показано, что при обострениях бактериальные возбудители в концентрации 103 КОЕ/мл и более (диагностически значимый титр) выделяются в 2 раза чаще, а в концентрации 104 КОЕ/мл и более - в 4 раза чаще, чем при стабильном течении заболевания [19].
   Новые доказательства этиологической роли бактериальных возбудителей в возникновении обострений ХОБЛ были получены S.Sethi и соавт. [22]. В ходе исследования осуществляли наблюдение за больными ХОБЛ, включавшее ежемесячный сбор информации о клинической картине заболевания, регистрацию эпизодов его обострения, культуральное исследование образцов мокроты, полученных как во время, так и вне обострения, а также молекулярное типирование выделенных из мокроты патогенов. Полученные данные продемонстрировали, что в большинстве случаев возникновение обострений ХОБЛ ассоциировалось с "приобретением" пациентом новых штаммов бактерий, к которым организм еще не приобрел действенного противоинфекционного иммунитета.
   В 70-х годах прошлого века были выполнены крупные многоцентровые исследования, посвященные изучению роли респираторных вирусов в этиологии обострений ХОБЛ [23-25]. Согласно полученным данным до 30% случаев инфекционных обострений имело вирусную природу. Частота идентификации респираторных вирусов при обострениях ХОБЛ значительно превышала таковую по сравнению со стабильным течением заболевания. Основными "виновниками" ухудшения состояния больных ХОБЛ являются вирусы гриппа А и В, парагриппа, риновирусы, коронавирус, аденовирус.
   Этиологический вклад "атипичных" бактерий (в первую очередь Chlamydophila pneumoniae) в развитие обострений ХОБЛ составляет 5-10% [26]. Однако роль "атипичных" микроорганизмов в качестве самостоятельных возбудителей обострений ХОБЛ, а также их способность влиять на клиническое течение и прогноз заболевания остаются не до конца изученными.
   Однако следует отметить, что даже при тщательном диагностическом обследовании пациента в каждом третьем случае причину обострения ХОБЛ выявить не удается. В качестве возможных причин обострений заболевания "неустановленной" этиологии могут рассматриваться как неинфекционные факторы (например, воздействие аэрополлютантов), так и бактериальные возбудители, которых не удается обнаружить в силу известных ограничений традиционных методов микробиологического исследования респираторных образцов.   

Резистентность основных респираторных патогенов к АБП
   
Проблема лечения респираторных инфекций, в частности инфекционно-зависимого обострения ХОБЛ, связана в первую очередь с неуклонным ростом резистентности основных возбудителей к традиционно применяемым антибиотикам. Все большую актуальность приобретает проблема распространения резистентных к пенициллину штаммов пневмококка. Данные мониторинга устойчивости S.pneumoniae, полученные в рамках исследования EARSS European Antimicrobial Resistance Surveillance System., свидетельствуют, что минимальный уровень резистентности возбудителя отмечается в странах Северной Европы, а также в Германии и Австрии, максимальный - во Франции, Польше, Румынии и Испании. Так, частота выделения пневмококков, нечувствительных к пенициллину, колеблется от менее 1% в Эстонии и Мальте до 53% во Франции. Устойчивость S. pneumoniae к эритромицину в разных странах континента составляет от 1 до 42%, а к тетрациклину - от 6,6 до 37,1%. Высокую активность в отношении возбудителя сохраняют респираторные фторхинолоны (левофлоксацин и др.) - частота выявления штаммов пневмококка, устойчивых к препаратам данного класса, составляет менее 1%.
   Устойчивость H.influenzae и M.catarrhalis к b-лактамам формируется, как известно, в основном благодаря распространению штаммов микроорганизмов, способных вырабатывать b-лактамазы. "Профиль" устойчивости возбудителей существенно варьирует в различных регионах мира: в европейских странах продуцентами b-лактамаз являются от 2 до 22% штаммов H.influenzae и 82-94% штаммов M.catarrhalis [27].
   Состояние резистентности основных респираторных патогенов в России в 1999-2005 гг. было изучено в ходе многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II. Согласно полученным данным частота выделения пневмококков, нечувствительных к пенициллину, в нашей стране не превышает 10%. Также остается невысокой резистентность S. pneumoniae к макролидам - частота выявления штаммов, нечувствительных к 14- и 15-членным препаратам, составляет 6-9%, к 16-членным - менее 4,5% [28]. Сохраняется высокая активность аминопенициллинов в отношении H.influenzae, лишь 4,7% штаммов возбудителя, включенных в исследование ПеГАС-II в 2003-2005 гг., оказалось устойчивым к данным антибиотикам. Наиболее высокий уровень резистентности гемофильной палочки отмечался к ко-тримоксазолу [29].   

Патогенез обострений ХОБЛ
   
На протяжении второй половины прошлого века взгляды на роль бактериальной инфекции в патогенезе обострений ХОБЛ неоднократно менялись - от признания ведущей роли инфекционных агентов в возникновении обострений заболевания ("британская гипотеза") до отрицания причинно-следственной связи между выявлением бактерий в секрете дыхательных путей и усилением выраженности симптомов.
   Говоря о патогенезе ХОБЛ, следует отметить, что респираторные инфекции не относятся к числу ведущих факторов риска развития заболевания. Первоначально под воздействием различных аэрополлютантов (основными из которых являются компоненты табачного дыма) у предрасположенных лиц происходят последовательные и тесно связанные между собой структурные изменения воздухоносных путей и легочной ткани, нарушаются реологические свойства бронхиального секрета, что приводит к развитию эндобронхиального воспаления и как следствие этого к сужению просвета воздухоносных путей, составляющему основу ХОБЛ.
   Структурные изменения бронхов, а также нарушения местного противоинфекционного иммунитета создают условия, когда защитные факторы макроорганизма способны лишь ограничить микробную "нагрузку", но не элиминировать микроорганизмы, т.е. происходит колонизация бактериальных агентов на поверхности эпителия дыхательных путей (в нормальных условиях дыхательные пути дистальнее гортани являются стерильными). Результатом колонизации воздухоносных путей становится дальнейшее прогрессирование эндобронхиального воспаления, обусловленного высвобождением продуктов микробного происхождения и ответным "выбросом" провоспалительных медиаторов. Помимо того, микроорганизмы вырабатывают субстанции, приводящие к развитию цилиарной дисфункции, стимулируют гиперсекрецию слизи (H. influenzae, S. pneumoniae, P. aeruginosa) и оказывают прямое повреждающее действие на эпителий дыхательных путей (H.influenzae) [30-32].
   В настоящее время для объяснения патогенеза обострений ХОБЛ привлекается гипотеза "порочного круга", объясняющая связь между периодически возрастающей микробной "нагрузкой" на дыхательные пути и преходящим усугублением клинических проявлений заболевания (см. рисунок).   

Диагностика обострений ХОБЛ
   
Обострение ХОБЛ определяется клинически и проявляется в первую очередь усилением основных клинических признаков заболевания - нарастанием одышки, увеличением объема отделяемой мокроты и усилением ее гнойности. Ухудшение в состоянии пациента возникает остро, продолжается в течение 2 последовательных дней и более и требует, как правило, модификации привычной терапии [33].
   Наличие всех трех основных критериев характеризует I тип, двух из них - II тип, одного - III тип обострения заболевания [34].
   Диагностическое значение цвета и характера мокроты для определения природы обострения заболевания было продемонстрировано в ходе исследования R.Stokley и соавт. [35]. Было показано, что микробиологическое исследование гнойной мокроты сопровождалось выделением культуры бактериального патогена в 84% случаев, в то время как результативность исследования слизистой мокроты составила лишь 38%. Таким образом, наличие гнойной мокроты с высокой долей вероятности свидетельствует о бактериальной природе обострения. Чувствительность этого признака составляет 94%, специфичность - 77%. Исчезновение гнойной мокроты коррелирует с разрешением других симптомов обострения заболевания [36].
   Физическое обследование, лабораторная диагностика, рентгенография органов грудной клетки не несут какой-либо специфической информации.
   Исследование вентиляционной функции легких позволяет подтвердить наличие у пациента бронхиальной обструкции и определить степень ее выраженности. Однако до настоящего времени не получены четкие доказательства связи между транзиторным снижением спирометрических показателей и тяжестью обострения ХОБЛ [34]. Как показали результаты проведенных исследований, степень бронхообструктивных нарушений слабо коррелирует с выраженностью одышки и количеством отделяемой мокроты [37, 38].
   С целью оценки степени тяжести состояния и проведения дифференциальной диагностики выполняется пульсоксиметрия с определением сатурации (при необходимости проводится исследование газов артериальной крови), электрокардиографическое исследование, рентгенография органов грудной клетки в заднепередней и боковой проекциях (исключение пневмонической инфильтрации, пневмоторакса и др.).
   Микробиологическое исследование мокроты, по мнению большинства исследователей, целесообразно при наличии факторов, увеличивающих вероятность выделения антибиотикорезистентных микроорганизмов: частые обострения ХОБЛ (4 и более в течение года), ОФВ1<30%, предшествующая антибактериальная терапия или системная терапия ГКС, а также при тяжелом обострении заболевания.

Стратификация пациентов
   
Обосновывая тактику ведения и в первую очередь выбор места лечения больных, переносящих обострение ХОБЛ, выделяют следующие категории пациентов:
   • пациенты с легким обострением заболевания, не требующие госпитализации (группа А);
   • пациенты, требующие лечения в условиях стационара, без факторов риска P.aeruginosa-инфекции (группа В);
   • пациенты с факторами риска P.aeruginosa-инфекции, требующие лечения в условиях стационара (группа С).
   Вероятность P.аeruginosa-инфекции высока при наличии по меньшей мере двух из числа указанных признаков: недавняя госпитализация, частые курсы антибактериальной терапии (более 4 в год), тяжелое течение заболевания, ОФВ1<30% от должных значений, предшествующее выделение P.aeruginosa из мокроты.
   Определить степень тяжести и прогноз обострения заболевания позволяет классификация, предложенная европейскими экспертами [39]:
   • легкое обострение заболевания, не требующее госпитализации пациента;
   • обострение средней степени тяжести, требующее ведение пациента в условиях стационара;
   • тяжелое обострение, сопровождающееся симптомами острой дыхательной недостаточности (ОДН). О развитии у пациента ОДН свидетельствует наличие по крайней мере трех из перечисленных ниже критериев: PaO2<60 мм рт. ст. (при дыхании комнатным воздухом), рН<7,35, PaСO2>45 мм рт. ст., частота дыхательных движений (ЧДД) в покое >25 в 1 мин, признаки дисфункции дыхательной мускулатуры (альтернирующий ритм дыхания, абдоминальный парадокс).   

Лечение
   Антибактериальная терапия
   За последние 40 лет было выполнено большое число рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований (с включением в общей сложности более 11 000 пациентов), ставивших своей целью доказать терапевтическое превосходство антибиотикотерапии над плацебо при обострении ХОБЛ. Однако следует отметить, что ни в одном из этих исследований не было идентичного дизайна, популяция обследуемых не являлась строго унифицированной, нередко в исследования включали молодых пациентов с клиническими симптомами хронического бронхита и нормальными показателями спирометрии и т.д.
   Наиболее значимым из числа проведенных явилось исследование N.Anthonisen и соавт. [34], в ходе которого было показано, что при I и II типах обострения заболевания имеет место клиническое преимущество антибиотикотерапии перед плацебо; напротив, при III типе обострения превосходство антибиотиков перед плацебо продемонстрировать не удалось.
   Дополнительные доказательства в пользу применения АБП были получены при метаанализе 10 контролируемых клинических исследований [40], продемонстрировавших пусть минимальное, но статистически достоверное превосходство антибиотикотерапии по сравнению с плацебо (табл. 2).
   Эффективность антибактериальной терапии при лечении обострений ХОБЛ у пациентов, нуждающихся в респираторной поддержке, была проанализирована S.Nouria и соавт. [41]: прием АБП сопровождается статистически достоверным снижением летальности (4% в группе пациентов, принимавших офлоксацин, и 22% в группе пациентов, принимавших плацебо).
   Имеющиеся на сегодняшний день доказательства эффективности антибактериальной терапии у пациентов с обострением ХОБЛ позволяют рекомендовать назначение антибиотиков в следующих случаях.
   Амбулаторные пациенты:
   • обострение ХОБЛ (наличие всех трех основных критериев обострения - усиление одышки, увеличение количества отделяемой мокроты, усиление гнойности мокроты);
   • обострение ХОБЛ у пациентов с тяжелым течением заболевания.
   Госпитализированные пациенты:
   • обострение ХОБЛ I типа;
   • обострение ХОБЛ II типа при наличии гнойной мокроты;
   • обострение ХОБЛ, требующее проведения неинвазивной или искусственной вентиляции легких.
   Выбор антибиотиков при лечении обострения ХОБЛ предусматривает учет фармакодинамики и фармакокинетики препаратов, доказательств их клинической и бактериологической эффективности, полученных в ходе контролируемых исследований, а также локальных данных по резистентности микроорганизмов к АБП.
   В качестве препаратов выбора для лечения обострения ХОБЛ в амбулаторных условиях большинство экспертов рекомендуют амоксициллин или "новый" макролид (азитромицин или кларитромицин). Основным же антибиотиком для лечения среднетяжелого и тяжелого обострения заболевания у пациентов без факторов риска P.aeruginosa-инфекции (группа В) остается амоксициллин/клавуланат (табл. 3).
   Доминирующая роль P.aeruginosa в этиологии обострения ХОБЛ у пациентов третьей группы (группа С) определяет выбор ципрофлоксацина или левофлоксацина в качестве терапии первой линии в данной клинической ситуации. При необходимости парентерального введения антибиотиков помимо фторхинолонов может быть назначен b-лактам, обладающий активностью в отношении синегнойной палочки, или аминогликозид. Путь введения препаратов выбирается, исходя из степени тяжести обострения. Продолжительность антибактериальной терапии составляет, как правило, не менее 7 дней.

Таблица 1. Бактериальные возбудители обострений ХОБЛ (данные культурального исследования образцов мокроты)

Исследование Число пациентов Количество изолятов

Процент от общего числа изолятов в исследовании

H.influenzae M.catarrhalis S.pneumoniae S.aureus P.aeruginosa H.parainfluenzae Enterobacteriaceae
Allegra и соавт. [9] 728 375 28 11 26 5 11 _ 15
Anzueto и соавт. [10] 2180 777 13 18 7 17 4 15 18
Habib и соавт. [11] 373 181 25 14 8 7 13 12 19
Chodosh и соавт. [12] 376 274 36 20 14 1 5 4 7
Langan и соавт. [13] 802 513 36 12 11 3   27 -
Shah и соавт. [14] 832 577 36 16 18 3 8 2 5
Wilson и соавт [15] 750 342 31 15 25 5 1 5 5
Read и соавт. [16] 364 128 46 9 9 8 5 3 15

Принципиальная схема патогенеза обострения ХОБЛ.

Таблица 2. Плацебо-контролируемые исследования по оценке эффективности антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ

Исследование Число пациентов Количество обострений Антибактериальная терапия Результаты
Elmes и соавт. [42] 88 113 Окситетрациклин В группе пациентов, получавших антибиотик, продолжительность временной нетрудоспособности оказалась короче на 5,2 дня
Berry и соавт. [43] 53 53 Окситетрациклин В группе пациентов со среднетяжелым обострением, получавших антибиотик, выздоровление наблюдали в более ранние сроки
Fear and Edwards [44] 62 119 Окситетрациклин Прием антибиотика сопровождался сокращением продолжительности обострения
Elmes и соавт. [45] 56 56 Ампициллин Не удалось продемонстрировать клиническое превосходство антибиотика перед плацебо
Petersen и соавт. [46] 19 19 Хлорамфеникол Не удалось продемонстрировать различий во влиянии антибиотика и плацебо на показатели бронхиальной проводимости
Pines и соавт. [47] 259 259 Тетрациклин (89) Показано клиническое преимущество антибиотиков
      Хлорамфеникол (84) над плацебо. При приеме тетрациклина, хлорамфеникола и плацебо отмечен прирост пиковой скорости выдоха (ПСВ) на 10,7, 12,6 и 4,7% соответственно
Nicotra и соавт. [48] 40 40 Тетрациклин В группе пациентов, получавших антибиотик, отмечен прирост PaO2. Различий во влиянии антибиотика и плацебо на ПСВ не выявлено
Anthonisen и соавт. [34] 173 362 Триметоприм/сульфа-
метоксазол,
амоксициллин или
доксициклин
Продемонстрировано клиническое превосходство
антибиотиков перед плацебо. У пациентов, получавших
антибиотики, отмечено более быстрое возвращение
ПСВ к "привычным" значениям
Joergensen и соавт. [49] 268 268 Амоксициллин Не удалось продемонстрировать клиническое и спирометрическое (ПСВ) превосходство антибиотика перед плацебо
Allegra и соавт. [50] 335 335 Амоксициллин/
клавулановая кислота
Продемонстрировано клиническое превосходство
антибиотикотерапии перед плацебо (частота терапевтических неудач составила 13,6 и 49,7% соответственно).
У пациентов, получавших антибиотик, достигалось более быстрое возвращение ОФВ1 к "привычным" значениям

Таблица 3. Выбор антибиотиков при обострении ХОБЛ

Лечение Тяжесть течения

Антибактериальная терапия

препараты выбора альтернативные препараты
Амбулаторно Легкое обострение Амоксициллин, или кларитромицин, или азитромицин Амоксициллин/клавуланат, или левофлоксацин, или моксифлоксацин
В условиях стационара Среднетяжелое/тяжелое обострение без факторов риска P. aeruginosa-инфекции Амоксициллин/клавуланат Левофлоксацин или моксифлоксацин
Среднетяжелое/тяжелое обострение при наличии факторов риска
P. aeruginosa-инфекции
Ципрофлоксацин или левофлоксацин  

Таблица 4. Плацебо-контролируемые исследования по оценке эффективности антибиотикопрофилактики обострений ХОБЛ

Исследование Результаты
The Working Party on Trials of Chemotherapy in Частота обострений не уменьшилась. Сокращение длительности временной
Early Chronic Bronchitis of The Medical Research Council [77] нетрудоспособности при приеме антибиотика
Davis и соавт. [78] Частота обострений не уменьшилась
Priedie и соавт. [79] Частота обострений не уменьшилась
Francis и соавт. [80] Частота обострений не уменьшилась. Сокращение длительности временной нетрудоспособности при приеме антибиотика
Johnston и соавт. [81] Частота обострений не уменьшилась
Davis и соавт. [82] Статистически достоверное уменьшение частоты обострений при приеме антибиотика
Buchanan и соавт. [83] Статистически достоверное уменьшение частоты обострений при приеме антибиотика
Pines [84] Статистически достоверное уменьшение частоты обострений при приеме антибиотика
Johnston и соавт. [85] Статистически достоверное уменьшение частоты обострений при приеме антибиотика

   В последние годы все большее внимание при оценке эффективности различных классов АБП привлекает не только способность улучшать клиническое течение заболевания, но и частота эрадикации бактериальных возбудителей. Так, уровень маркеров воспаления в бронхиальном секрете у пациентов с персистирующей колонизацией слизистой оболочки H.influenzae существенно выше, чем у пациентов с той же степенью обструкции, но без колонизации нижних дыхательных путей [51]. Персистенция H.influenzae ассоциируется с прогрессирующим ухудшением легочной функции и сокращением периода времени до следующего обострения [52]. Ряд исследований свидетельствует о наличии корреляции между бактериологической эффективностью разных режимов терапии и продолжительностью так называемого безинфекционного интервала или промежутка времени до следующего обострения. В связи с этим особого внимания заслуживают "респираторные" фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин и др.), демонстрирующие более высокую бактериологическую эффективность по сравнению с традиционно применяющимися антибиотиками (амоксициллин, "новые" макролиды).
   В случае клинической неэффективности, рецидива или возникновения очередного обострения ХОБЛ в течение 3 мес после проведения курса антибактериальной терапии целесообразно назначать препарат, обладающий клинической и микробиологической эффективностью в отношении потенциального возбудителя обострения, но относящийся к другому классу антимикробных препаратов.
   К факторам риска неэффективности терапии  относятся [6]:
   • частые обострения (і4 в предшествующие 12 мес) заболевания;
   • тяжелые нарушения вентиляционной функции легких;
   • наличие серьезных сопутствующих заболеваний (застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, почечная и печеночная недостаточность);
   • пожилой возраст (>65 лет);
   • применение кортикостериодов в предшествующие 3 мес;
   • использование кислородотерапии в домашних условиях;
   • госпитализации по поводу обострений ХОБЛ в предшествующие 12 мес;
   • применение системных антимикробных препаратов в предшествующие 15 дней;
   • истощение.

Бронходилататоры
   
Одним из основных принципов лечения обострения ХОБЛ является интенсивная бронхолитическая терапия. Как свидетельствуют результаты большинства исследований, антихолинергические препараты и b2-агонисты короткого действия обладают сравнимой эффективностью во влиянии на показатели вентиляционной функции легких [53-55]. Роль антихолинергических средств возрастает при наличии тахикардии, гипоксемии.
   Выбор средства доставки лекарственного препарата в дыхательные пути должен основываться в первую очередь на его стоимости и доступности, а также способности пациента правильно его использовать. Целесообразность такого подхода подтверждают результаты мета-анализа, продемонстрировавшие сравнимую эффективность лечения при использовании небулизированных растворов и дозированных ингаляторов бронходилататоров [56].
   Применение метилксантинов сопряжено со значительным риском развития нежелательных реакций [57]. В то же время при невозможности использовать ингаляционные формы лекарственного средства, а также неэффективности применения других бронхолитиков назначение теофиллина становится оправданным. Бронхолитический эффект ингаляционных бронходилататоров превосходит таковой метилксантинов, однако последние способны улучшать газообмен, физическую работоспособность, увеличивать силу дыхательных мышц и уменьшать выраженность одышки [58].

ГКС
   
В последнее десятилетие выполнен ряд плацебо-контролируемых исследований, посвященных изучению эффективности применения системных ГКС при обострении ХОБЛ [59-61]. Полученные данные свидетельствуют о том, что назначение препаратов (внутрь и/или парентерально) способствует более быстрому разрешению симптомов обострения, улучшению спирометрических показателей и восстановлению газового состава крови, а также сопровождается сокращением продолжительности госпитализации и числа случаев клинической неэффективности терапии. Результаты 2,5-летнего наблюдения за 101 пациентом с ХОБЛ продемонстрировали достоверное увеличение длительности периода без обострений в группе пациентов, принимавших ГКС во время обострения заболевания, в сравнении с пациентами, их не принимавшими [62].
   Таким образом, в настоящее время получены доказательства, обосновывающие применение системных ГКС у пациентов с тяжелым и среднетяжелым обострением ХОБЛ. Пероральное или внутривенное введение ГКС осуществляется параллельно с бронхолитической терапией. Продолжительность лечения составляет 5-14 дней. Для достижения эффекта в большинстве случаев достаточно назначения ГКС в дозе, эквивалентной 30-40 мг преднизолона внутрь.
   Несмотря на ряд исследований, демонстрирующих сравнимую с системными ГКС эффективность высокодозных режимов применения ингаляционных ГКС, их место в лечении обострений ХОБЛ окончательно не определено.   

Контролируемая кислородотерапия
   
Усугубление гипоксемии при обострении ХОБЛ представляет наибольшую опасность для жизни пациентов. Целью кислородотерапии, являющейся одним из основных направлений комплексного лечения больных в условиях стационара, служит достижение значений PaO2>60 мм рт. ст. или SaO2>90%. Одним из осложнений оксигенотерапии высокими концентрациями О2 является кислородиндуцированная гиперкапния, риск развития которой существенно повышается при РаО2<49 мм рт. ст. и рН<7,35. Точный контроль фракции О2 во вдыхаемой кислородно-воздушной смеси (FiO2) позволяет значительно уменьшить вероятность возникновения данного осложнения.   

Неинвазивная вентиляция легких
   
Необходимость в неинвазивной вентиляции легких (НВЛ) - вентиляционное пособие без наложения искусственных дыхательных путей, во время которого взаимосвязь пациент-респиратор осуществляется при помощи носовых или лицевых масок - возникает при ЧДД>25 в 1 мин, признаках дисфункции дыхательной мускулатуры и нарушении газообмена (РаСО2>45 мм рт. ст., рН<7,35) [63]. Согласно данным, полученным в ходе контролируемых исследований, применение этого метода респираторной поддержки сопровождается уменьшением смертности и длительности госпитализации пациентов с обострением ХОБЛ [64, 65].   

Рецидив обострения ХОБЛ
   
Рецидив - сохранение или усугубление симптомов обострения ХОБЛ в течение ближайших 14 дней после его возникновения, несмотря на проводимую терапию [66]. Частота возникновения рецидивов составляет, по разным данным, 21-40% [66-69].
   Факторами риска рецидива обострения заболевания являются:
   • выраженные нарушения вентиляционной функции легких;
   • частые обострения ХОБЛ (>3 в течение предшествующих 2 лет);
   • предшествующая антибактериальная терапия (в первую очередь ампициллином);
   • наличие серьезных сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, сердечная недостаточность, хронические заболевания печени и почек, сопровождающиеся функциональной недостаточностью).   

Профилактика обострения ХОБЛ
   
1. Наиболее действенным методом профилактики прогрессирования ХОБЛ является устранение факторов риска развития заболевания, в первую очередь отказ от курения.
   2. Переносимый больными ХОБЛ грипп ассоциируется с высоким риском возникновения осложнений. Ежегодная вакцинация пожилых лиц данной категории позволяет снизить частоту эпизодов инфекции верхних дыхательных путей, заболеваемость и летальность, связанную с гриппом, а также уменьшить частоту госпитализаций [70]. В настоящее время ежегодное введение гриппозной вакцины рекомендовано всем пациентам, страдающим ХОБЛ.
   3. С целью специфической профилактики инвазивных пневмококковых инфекций применяют 23-валентную неконъюгированную вакцину, содержащую очищенные капсулярные полисахаридные антигены 23 серотипов S.pneumoniae. Целесообразность использования вакцины у пациентов, страдающих ХОБЛ, объясняется прежде всего ролью пневмококка в этиологической структуре возбудителей инфекционно-зависимых обострений ХОБЛ. Согласно современным представлениям однократное введение пневмококковой вакцины рекомендовано всем пациентам с данным заболеванием, ревакцинация осуществляется в случае высокого риска развития пневмококковой инфекции [71].
   4. В 1998 г. P.Pool и P.Black [72] опубликовали данные метаанализа, позволяющие сделать вывод о значительном уменьшении частоты эпизодов обострения ХОБЛ на фоне приема N-ацетилцистеина у пациентов с частыми обострениями заболевания. Анализ исследований, посвященных изучению эффективности применения муколитиков для профилактики обострений ХОБЛ, выполненный в 2001 г. теми же авторами, подтвердил целесообразность назначения N-ацетилцистеина у данной категории больных [73]. Об эффективности длительной (до 6 мес) терапии муколитиком с целью предотвращения обострений ХОБЛ свидетельствуют и результаты систематического обзора, представленного С.Stey и соавт. [74].
   5. Несомненный интерес представляет изучение эффективности профилактического применения АБП с целью уменьшения частоты и выраженности обострений заболевания. Как показали результаты систематического обзора проведенных плацебо-контролируемых исследований [75], эффективность данного метода профилактики обострений ХОБЛ является статистически достоверной, но невысокой (табл. 4). По данным T.F.Murphy и S.Sethi [76], профилактическая эффективность приема антибиотиков оказывается более вероятной у больных с частыми обострениями (около 4 раз в год), нежели у пациентов, переносящих 1-2 обострения в течение года.
   Впрочем, недостаточно высокая эффективность в сочетании с риском развития нежелательных реакций и антибиотикорезистентности, по мнению большинства экспертов, не позволяет рекомендовать профилактическое использование антибиотиков при ХОБЛ в широкую клиническую практику.
   6. Другие методы профилактики, включая вакцинацию против H. influenzae, применение пероральных вакцин с инактивированными возбудителями, прием витаминов, не подтвердили свою эффективность в плане предупреждения обострений заболевания.   

Литература
1. Seemungal TAR, Donaldson GC, Paul EA et al. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1418-22.
2. Connors AFJr, Dawson NV, Tomas C et al. Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive lung disease. The SUPPORT investigators (Study to Understand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of Treatment). Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 959-67.
3. Seemungal TAR, Donaldson GC, Paul EA et al. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1418-22.
4. Donaldson GC, Seemungal TAR, Bhowmik A, Wedzicha JA. The relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002; 57: 847-52.
5. Miravitlles M, Mayordomo C, Artes T et al. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease and its exacerbations in General Practise. Respir Med 1999; 93: 173-9.
6. Miravitlles M. Grupo de trabajo de la Asociacion Latinoamericana del Torax (ALAT). Update to the Latin American Thoracic Association (ALAT) Recommendations on Infectious Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Arch Bronconeumol 2004; 40: 315-25.
7. Miravitlles M, Guerrero T, Mayordomo C et al. EOLO study group. Factors associated with increased risk of exacerbation and hospital admission in a cohort of ambulatory COPD patients: a multiple logistics regression analysis. Respiration 2000; 67: 495-501.
8. Sethi S, Murphy TF. Bacterial Infection in Chronic Obstructive Pulmonary Disease in 2000: a State-of-the-Art Review. Clinical Microbiology Reviews 2001; 14 (2): 336-63.
9. Allegra L, Konietzko N, Leophonte P et al. Comparative safety and efficacy of sparfloxacin in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, randomized, parallel, multicenter study. J Antimicrob Chemother 1996; 37: 93-104.
10. Anzueto A, Niederman MS, Tillotson GD and Bronchitis Study Group. Etiology, susceptibility, and treatment of acute bacterial exacerbations of complicated chronic bronchitis in the primary care setting: ciprofloxacin 750 mg BID vs clarithromycin 500 mg BID. Clin Ther1998; 20: 885-900.
11. Habib MP, Gentry LO, Rodriguez-Gomez G et al. Multicenter, randomized study comparing efficacy and safety of oral levofloxacin and cefaclor in treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Infect Dis Clin Pract 1998; 7: 101-9.
12. Chodosh S, Schreurs JM, Siami G and Bronchitis Study Group. Efficacy of oral ciprofloxacin vs clarithromycin for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Clin Infect Dis 1998; 27: 730-8.
13. Langan CE, Zuck P, Vodel F et al. Randomized, double-blind study of short-course (5 day) grepafloxacin versus 10 day clarithromycin in patients with acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother 1999; 44: 515-23.
14. Shah PM, Maesen FPV, Dolmann A et al. Levofloxacin versus cefuroxime axetil in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis: results of randomized, double-blind study. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 529-39.
15. Wilson R, Kubin R, Ballin I et al. Five day moxifloxacin therapy compared with 7 day clarithromycin therapy for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother 1999; 44: 501-13.
16. Read RC, Kuss A, Berrisoul F et al. The efficacy and safety of a new ciprofloxacin suspension compared with co-amoxiclav tablets in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. Respir Med 1999; 93: 252-61.
17. Eller J, Ede A, Schaberg T et al. Infective exacerbations of chronic bronchitis: relation between bacteriologic etiology and lung function. Chest 1998; 113: 1542-8.
18. Fagon J-Y, Chastre J, Trouillet J-L et al. Characterization of distal bronchial microflora during acute exacerbation of chronic bronchitis. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 1004-8.
19. Monso E, Ruiz J, Rosell A et al. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease: a study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1316-20.
20. Soler N, Torres A, Ewig S et al. Bronchial microbial patterns in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) requiring mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1498-505.
21. Pela R, Marchesani F, Agostinelli C et al. Airways microbial flora in COPD patients in stable clinical conditions and during exacerbations: a bronchoscopic investigation. Monaldi Arch Chest Dis 1998; 53: 262-7.
22. Sethi S, Evans N, Grant BJB et al. Acquisition of a new bacterial strain and occurrence of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2002; 347: 465-71.
23. Gump DW, Phillips CA, Forsyth BR et al. Role of infection in chronic bronchitis. Am Rev Respir Dis 1976; 113: 465-73.
24. Buscho RO, Saxtan D, Shultz PS et al. Infections with viruses and Mycoplasma pneumoniae during exacerbations of chronic bronchitis. J Infect Dis 1978; 137: 377-83.
25. Smith CB, Golden C, Kanner R et al. Association of viral and Mycoplasma pneumoniae infections with acute respiratory illness in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1980; 121: 225-32.
26. Sethi S, Murphy TF. Bacterial Infection in Chronic Obstructive Pulmonary Disease in 2000: a State-of-the-Art Review. Clin Microbiol Rev 2001; 14 (2): 336-63.
27. Jacobs MR, Felmingham D, Appelbaum PC et al. The Alexander Project 1998-2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents. J Antimicrob Chemother 2003; 52 (2): 229-46.
28. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2006; 8 (1): 33-47.
29. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М.: OOO "Издательский дом "М-Вести", 2006.
30. Adler K, Hendley D, Davis G. Bacteria associated with obstructive pulmonary disease elaborate extracellular products that stimulate mucin secretion by explants of guinea pig airway. Am J Pathol 1986; 125: 501-14.
31. Wilson R, Cole P. The effect of bacterial products on ciliary function. Am Rev Respir Dis 1988; 138: 49-53.
32. Read R, Wilson R, Rutman A et al. Interaction of nontypable Haemophilus influenzae with human respiratory mucosa in vitro. J Infect Dis 1991; 163: 549-58.
33. Chronic obstructive pulmonary disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. Thorax 2004; 59 (Suppl. 1): 1-232.
34. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106: 196-204.
35. Stockley RA, O'Brien C, Pye A et al. Relationship of sputum color to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD. Chest 2000; 117: 1638-45.
36. Woolhouse I, Hill SL, Stockley RA. Symptom resolution assessed using a patient directed diary card during exacerbations of chronic bronchitis. Thorax 2001; 56: 947-53.
37. Wolkov N, Dajczman E, Colacone A et al. The relationship between pulmonary function and dyspnoea in obstructive lung disease. Chest 1989; 96: 1247-51.
38. Peto R, Speizer F, Cochrane A et al. The relevance in adults of airflow obstruction but not of mucus hypersecretion, to mortality from chronic lung disease. Results from 20 years of prospective observation. Am Rev Respir Dis 1983; 128: 491-500.
39. Celli BR, MacNee W et al. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: 932-46.
40. Saint S, Bent S, Vittinghoff E et al. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta-analysis. JAMA 1995; 273: 957-60.
41. Nouria S, Marghli S, Belghith M et al. Once daily oral ofloxacin in chronic obstructive pulmonary disease exacerbation requiring mechanical ventilation: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2001; 358: 2020-5.
42. Elmes PC, Flethcer CM, Dutton AAC. Prophylactic use of oxytetracycline for exacerbations of chronic bronchitis. BMJ 1957; 2: 1272-7.
43. Berry DG, Fry J, Hindley CP. Exacerbations of chronic bronchitis treatment with oxytetracycline. Lancet 1960; 1: 137-9.
44. Fear EC, Edwards G. Antibiotic regimens in chronic bronchitis. Br J Dis Chest 1962; 56: 153-62.
45. Elmes PC, King TKC, Langlands JHM. Value of ampicillin in the hospital treatment of exacerbations of chronic bronchitis. BMJ 1965; 2: 904-8.
46. Petersen ES, Esmann V, Honke P et al. A controlled study of the effect of treatment on chronic bronchitis: an evaluation using pulmonary function tests. Asta Med Scand 1967; 82: 293-305.
47. Pines A, Raafat H, Greenfield JSB et al. Antibiotic regimens in moderately ill patients with purulent exacerbations of chronic bronchitis. Br J Dis Chest 1972; 66: 107-15.
48. Nicotra MB, Rivera M, Awe RJ. Antibiotic therapy of acute exacerbation of chronic bronchitis. Ann Intern Med 1982; 97: 18-21.
49. Joergensen AF, Coolidge J, Pedersen PA. Amoxicillin in treatment of acute uncomplicated exacerbations of chronic bronchitis. Scand J Prim Health Care 1992; 10: 7-11.
50. Allegra F, Blasi B, de Bernardi R et al. Antibiotic treatment and baseline severity of disease in acute exacerbations of chronic bronchitis: a re-evaluation of previously published data of a placebo-controlled randomized study. Pulm Pharmacol Ther 2001; 14: 149-55.
51. Soler N, Ewig S, Torres A et al. Airway inflammation and bronchial microbial patterns in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1999; 14: 1015-22.
52. Patel IS, Seemungal TA, Wilks M et al. Relationship between bacterial colonisation and the frequency, character, and severity of COPD exacerbations. Thorax 2002; 57: 759-64.
53. O'Driscoll BR, Taylor RJ, Horsley MG et al. Nebulised salbutamol with and without ipratropium bromide in acute air flow obstruction. Lancet 1989; 1 (8652): 1418-20.
54. Backman R, Helstrom P. Fenoterol and ipratropium bromide for treatment of patients with chronic bronchitis. Curr Ther Res 1985; 38: 135-40.
55. Karpel JP, Pesin J, Greenberg D et al. A comparison of the effects of ipratropium bromide and metaproterenol sulfate in acute exacerbation of COPD. Chest 1990; 98: 835-9.
56. Turner M, Patel A, Ginsburg S et al. Bronchodilator delivery in acute air flow obstruction. A meta-analysis. Arch Intern Med 1997; 157: 1736-44.
57. Siefkin AD. Optimal pharmacologic treatment of the critically ill patients with obstructive airways disease. Am J Med 1996; 100 (Suppl. 1A): 54-61.
58. Kirsten DK, Wegner RE, Jorres RA et al. Effects of theophylline in severe COPD. Chest 1993; 104: 1101-5.
59. Thomson W, Nielson C, Carvalho P et al. Controlled trial of oral prednisone in outpatients with acute COPD exacerbation. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 407-12.
60. Davies L, Angus R, Calverley P. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: A prospective randomized controlled trial. Lancet 1999; 354: 456-60.
61. Niewoehner D, Erbland M, Deupree R et al. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group. N Engl J Med 1999; 340: 1941-7.
62. Seemungal TA, Donaldson GC, Bhowmik A et al. Time course and recovery of exacerbations in patients of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1608-13.
63. Mehta S, Hill NS. Noninvasive ventilation. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 540-77.
64. Plant PK, Owen JL, Elliott MW. Early use of noninvasive ventilation for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease on general respiratory wards: A multicentre randomized controlled trial. Lancet 2000; 355: 1931-5.
65. Keenan SP, Kernerman PD, Cook DJ et al. Effect of noninvasive positive pressure ventilation on mortality in patients admitted with acute respiratory failure: A meta-analysis. Crit Care Med 1997; 25: 1685-92.
66. Adams SG, Melo J, Luther M et al. Antibiotics are associated with lower relapse rates n outpatients with acute exacerbations of COPD. Chest 2000; 117: 1345-52.
67. Miravitlles M. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Clin Pulm Med 2002; 9: 191-7.
68. Miravitlles M, Guerrero T, Mayordomo C et al. EOLO study group. Factors associated with increased risk of exacerbation and hospital admission in a cohort of ambulatory COPD patients: a multiple logistics regression analysis. Respiration 2000; 67: 495-501.
69. Miravitles M, Murio C, Guerrero T, for the DAFNE Study Group. Pharmacoeconimic evaluation of acute exacerbations of chronic bronchitis and COPD. Chest 2002; 121: 1449-55.
70. Nichol K, Baken L, Nelson A. Relation between influenza vaccination and outpatient visit, hospitalizations, and mortality among elderly patients with chronic lung disease. Ann Intern Med 1999; 130: 397-403.
71. Centre for disease control and prevention. Prevention of pneumococcal disease. 46 (PR-8), 1-24. 1997. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. Prevention of pneumococcal disease: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 1997 (4); 46 (PR-8): 1-24.
72. Poole P, Black P. The effect of mucolytic agents on exacerbation frequency in chronic bronchitis. The Cochrane Library. Oxford: Update software, 1998.
73. Poole P, Black P. Oral mucolytic drugs for exacerbating of chronic obstructive pulmonary disease: A systemic review. BMJ 2001; 322: 1271-4.
74. Stey C, Steurer J, Bachmann S et al. The effects of oral N-acetylcysteine in chronic bronchitis: A quantitative systemic review. Eur Respir J 2000; 16: 253-62.
75. Black P, Staykova T, Chacko E et al. Prophylactic antibiotic therapy for chronic bronchitis. Cochrane Database Syst Rev 2003; (1): CD004105.
76. Murphy TF, Sethi S. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. Am Respir Dis 1992; 146: 1067-83.
77. The Working Party on Trials of Chemotherapy in Early Chronic Bronchitis of The Medical Research Council. Value of chemoprophylaxis and chemotherapy in early chronic bronchitis. BMJ 1966; 5499: 317-22.
78. Davis AL, Grobow EJ, Kaminski T et al. Bacterial infection and some effects of chemoprophylaxis in chronic pulmonary emphysema. II. Chemoprophylaxis with daily chloramphenicol. Am Rev Respir Dis 1965; 92: 900-13.
79. Priedie RB, Datta N, Massey DG et al. A trial of continuous winter chemotherapy in chronic bronchitis. Lancet 1960; 2: 723-7.
80. Francis R, Spicer C. Chemotherapy in chronic bronchitis: Influence of daily penicillin and tetracycline on exacerbations and their cost. BMJ 1960; 1: 297-303.
81. Johnston RN, Lockart W, Smith DH et al. A trial of phenethicillin in chronic bronchitis. BMJ 1961; 2: 985-6.
82. Davis AL, Grobow EJ, Tompsett R et al. Bacterial infection and some effects of chemoprophylaxis in chronic pulmonary emphysema. I. Chemoprophylaxis with intermittent tetracycline. Am J Med 1961; 31: 365-81.
83. Buchanan J, Buchanan WW, Melrose AG et al. Long-term prophylactic administration of tetracycline to chronic bronchitis. Lancet 1958; 2: 719-22.
84. Pines A. Controlled trials of a sulphonamide given weekly to prevent exacerbations of chronic bronchitis. BMJ 1967; 3: 202-4.
85. Johnston RN, McNeill RS, Smith DH et al. Five-year winter chemoprophylaxis for chronic bronchitis. BMJ 1969; 4: 265-9.



В начало
/media/pulmo/06_01/30.shtml :: Thursday, 11-Jan-2007 22:52:39 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster