Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 1/2006 ИНФЕКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

Макролиды при инфекциях дыхательных путей у детей: современные представления о механизмах действия


Ю.Л.Мизерницкий, Е.В.Сорокина

ФГУ "Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава"

Большой интерес медицинской общественности в последнее время вызван открытием у антибиотиков класса макролидов, используемых в клинической практике уже более полувека, новых свойств – способности модулировать воспаление при инфекциях дыхательных путей. Именно с этими их свойствами связывают своеобразный "парадокс макролидов", состоящий в несоответствии их антибиотической активности in vivo и in vitro. Как известно, основу химической структуры всех макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо из 12–17 атомов углерода, соединенное с различными сахарами. Первым представителем этой группы антибиотиков был эритромицин, полученный Ваксманом в 1952 г. Спустя три года появились еще два макролидных препарата – спирамицин и олеандомицин. Широкое применение эритромицина быстро привело к появлению эритромициноустойчивых штаммов стафилококка, что в сочетании с сообщениями о его плохой биодоступности из-за инактивации в кислой среде желудка обусловило снижение интереса врачей к этому препарату. "Возрождение" макролидов началось в 70–80-х годах после открытия таких патогенных возбудителей, как микоплазмы, хламидии, легионеллы, кампилобактеры. Одновременно увеличение числа штаммов микроорганизмов, продуцирующих b-лактамазы, привело к снижению активности "традиционных" пенициллинов. Все это послужило стимулом к разработке новых макролидных антибиотиков с улучшенными микробиологическими и фармакокинетическими параметрами [1].
   Высокая эффективность макролидов в терапии инфекций дыхательных путей [2–6] связана со спектром их антимикробной активности, включающим большинство возбудителей респираторных инфекций; со способностью создавать в очагах воспаления более высокие, чем в сыворотке крови, концентрации антибиотика; с высокой активностью против атипичных возбудителей. Кроме того, макролиды не разрушаются b-лактамазами, которые вырабатывают некоторые патогенные микроорганизмы (моракселла, гемофильная палочка). Практически ценным является также то, что макролиды относятся к препаратам с минимальным количеством нежелательных реакций [4, 5]. Они высокоэффективны при пероральном применении, что особенно важно в детском возрасте.
   Новые макролиды лишены недостатков, присущих эритромицину. Они обладают удовлетворительными вкусовыми качествами, особенно детские формы (суспензии и саше), реже вызывают побочные реакции, имеют лучшие фармакокинетические параметры, что позволяет принимать их 1–2 раза в сутки коротким курсом, способствуя наилучшему комплаенсу [2, 4, 7, 8].
   Несомненным достоинством макролидов является их способность создавать стабильно высокие концентрации в тканях, многократно превышающие уровень в сыворотке крови. Так, концентрация эритромицина в тканях в 5–10 раз выше, чем в сыворотке крови. Тканевые концентрации джозамицина, кларитромицина, азитромицина в 10–100 раз выше плазменных, что обусловливает наибольшую эффективность этих препаратов против внутриклеточных возбудителей. Наиболее интенсивно макролиды накапливаются в миндалинах, лимфатических узлах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, органах малого таза. Концентрации антибиотиков, создаваемые в легочной паренхиме, бронхах, бронхиальном секрете, во много раз превышают минимальные подавляющие концентрации для чувствительных микроорганизмов. Высокая тропность макролидов к легочной ткани обусловливает их эффективность в терапии бронхолегочных заболеваний [4–8].
   Для всех макролидов характерно наличие постантибиотического эффекта, выражающегося в продолжении подавления роста бактерий после прекращения приема антибиотика, что имеет важное клиническое значение. Постантибиотический эффект макролидов отмечен в отношении Str. pneumoniae, Staph. aureus, БГСА, H. influenzae, M. catarrhalis, Legionella pneumophila [6, 9]. Наиболее продолжительный постантибиотический эффект отмечен у азитромицина [2, 7, 8].
   В отличие от многих других антибиотиков макролиды хорошо проникают в клетки и создают высокие концентрации в гранулоцитах, моноцитах, альвеолярных макрофагах, фибробластах [10]. Это имеет существенное значение при лечении инфекций, вызванных внутриклеточными патогенными микроорганизмами – легионеллами, микоплазмами, хламидиями [4, 5, 11]. Кларитромицин, джозамицин, азитромицин способны проникать в фагоцитирующие клетки и транспортироваться с ними в очаг воспаления [10, 12]. Концентрации этих антибиотиков в тканях длительно сохраняются на терапевтическом уровне в результате медленного их высвобождения из клеток. Установлено, что эти препараты также обладают иммуностимулирующими свойствами. В частности, они повышают фагоцитарную активность и дегрануляцию фагоцитов, активность Т-киллеров, что оказывает дополнительный положительный эффект при лечении инфекций дыхательных путей [13].
   Столь демонстративное превосходство макролидных антибиотиков, назначаемых в рамках моно- или комбинированной терапии, над другими направлениями антимикробной химиотерапии у больных с инфекциями дыхательных путей, очевидно, объясняется наличием у них неантибактериальной активности – противовоспалительных или иммуномодулирующих свойств [13–17].
   В начале 80-х годов прошлого столетия в Японии для лечения диффузного панбронхиолита (ДПБ) стали с успехом применять длительный (многомесячный) прием эритромицина в малых дозах (400–600 мг/сут). Дальнейшие наблюдения показали, что при отсутствии доказательств инфекционного происхождения ДПБ низкодозная терапия эритромицином позволяет добиться удовлетворительного контроля над течением заболевания (5-летняя выживаемость более 90%).
   Дополнительным аргументом в пользу гипотезы неинфекционной природы ДПБ и неантибактериальной противовоспалительной активности малых доз макролида явилось отсутствие сколько-нибудь заметного терапевтического эффекта фторхинолонов при этом заболевании [18].
   Как оказалось впоследствии, все 14- и 15-членные макролиды демонстрировали высокую эффективность у больных ДПБ, что объяснялось снижением бронхиальной секреции вследствие блокады транспортных каналов для Cl- и Н20, супрессией IL-8, TNF-a и других провоспалительных цитокинов, индукцией апоптоза [19, 20].
   Так, в частности, в эксперименте на здоровых добровольцах, принимавших азитромицин в дозе 500 мг/сут в течение 3 дней, удалось продемонстрировать уникальное бифазное действие препарата [14]. Первая фаза иммуномодулирующего эффекта азитромицина состояла в стимуляции дегрануляции нейтрофилов и окислительного "взрыва", что оптимизирует функционирование защитных механизмов человека. По достижении эрадикации бактерий (вторая фаза действия азитромицина) происходило уменьшение продукции IL-8, других цитокинов/хемокинов и стимулировался апоптоз нейтрофилов, что минимизировало выраженность воспалительной реакции.
   M.Parnham представлены результаты исследований по оценке влияния азитромицина на функциональное состояние нейтрофилов человека [16]. Предпосылками для проведения этого исследования явились хорошо известные факты:
   а) макролиды (в первую очередь азитромицин) быстро и экстенсивно захватываются нейтрофильными гранулоцитами;
   б) в условиях in vitro продемонстрирована способность макролидов модулировать различные функции нейтрофилов;
   в) длительный прием макролидов у пациентов с различными бронхолегочными заболеваниями (в патогенезе которых доминирует нейтрофильное воспаление) сопровождается отчетливым противовоспалительным действием антибиотиков.
   При этом оставался открытым вопрос, оказывает ли непродолжительный прием азитромицина воздействие на функциональное состояние нейтрофилов и циркулирующие провоспалительные медиаторы?
   Для ответа на этот вопрос было проведено исследование, в ходе которого 12 здоровым добровольцам (все мужчины) в течение трех последовательных дней назначали азитромицин в суточной дозе 500 мг [14]. При этом у исследуемых за 1 ч до приема первой дозы и спустя 2,5 ч, 24 ч и 28 дней после приема последней дозы антибиотика определяли активность ряда ферментов, медиаторов воспаления, цитокинов/хемокинов в нейтрофилах, лизате нейтрофилов, в мазках и сыворотке крови.
   Первоначальный эффект азитромицина состоял в быстром снижении энзиматической активности азурофильных гранул нейтрофилов (т.е. в стимуляции дегрануляции нейтрофилов) и соответствующем повышении энзиматической активности в сыворотке крови. Одновременно отмечено и повышение стимулируемого оксидативного ответа нейтрофилов. Эти эффекты корреспондировали с достижением высокой концентрации антибиотика в плазме крови и нейтрофилах. Представляется вероятным, что данная "острая" стимуляция функции лейкоцитов, уже находившая ранее подтверждение в ряде других исследований, действительно способна усилить собственно антибактериальную активность азитромицина.
   Отсроченное действие азитромицина (спустя 28 дней после приема последней дозы) проявлялось снижением сывороточной концентрации хемокинов, IL-6 и усилением апоптоза нейтрофилов. Важным представляется тот факт, что в нейтрофилах, выделенных из крови в этот период, все еще определялся антибиотик.
   В более позднем клиническом исследовании было показано, что сходный режим дозирования азитромицина у больных хронической обструктивной болезнью легких сопровождается уменьшением числа циркулирующих лейкоцитов и снижением концентрации острофазовых белков, что является дополнительным подтверждением самостоятельной противовоспалительной активности антибиотика [16].
   Несмотря на рост устойчивости к макролидам Streptococcus pneumoniae – ключевого респираторного патогена – в настоящее время имеются многочисленные доказательства их высокой эффективности, особенно у больных внебольничной пневмонией (сокращение сроков госпитализации, уменьшение летальности, снижение прямых затрат на лечение) [2, 7, 17, 21]. При этом механизмы, способные объяснить все многообразие саногенетических эффектов макролидов в лечении инфекций дыхательных путей, очевидно, не сводятся только к их антибактериальной активности. В немалой степени это может быть следствием иммуномодулирующего действия макролидных антибиотиков, удачно "дополняющего" неспецифическую противоинфекционную защиту макроорганизма.
   В объяснении уникальной терапевтической эффективности макролидов у больных с инфекциями дыхательных путей помимо их собственно антибактериальной активности следует учитывать дополнительные воздействия на бактерии: снижение вирулентности, супрессию продукции токсичных веществ бактериального происхождения, снижение образования биопленки, способность азитромицина в субингибирующих концентрациях уменьшать адгезию Pseudomonas aeruginosa к слизистой оболочке дыхательных путей, а также противовоспалительное или модулирующее воспаление действие [21].
   Общеизвестно, что воспаление является высокоэффективным компонентом интегральной противоинфекционной защитной системы макроорганизма. Воспаление также рассматривается в качестве центрального звена патогенеза широкого круга неинфекционных заболеваний. Потенциальные противовоспалительные или, что более правильно, модулирующие воспаление эффекты макролидов при заболеваниях дыхательных путей многообразны: воздействие на секрецию цитокинов/хемокинов; влияние на нейтрофилы – окислительный "взрыв", фагоцитоз, хемотаксис, усиление апоптоза, стимуляция дегрануляции; уменьшение трансэндотелиальной миграции нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов; усиление мукоцилиарного клиренса; снижение секреции слизи бокаловидными клетками; уменьшение выраженности бронхиальной обструкции [13–20].
   Клинической реализацией способности макролидов модулировать воспалительную реакцию является доказанная терапевтическая эффективность препаратов в лечении ДПБ (эритромицин, азитромицин), бронхиальной астмы (эритромицин, рокситромицин), легочной формы муковисцидоза (азитромицин), хронического синусита (рокситромицин, кларитромицин). Многообещающей представляется перспектива применения макролидов (азитромицин) в комплексной терапии коронарной болезни сердца [1, 2, 6, 7, 22, 23].
   Весьма существенными являются доказательства зависимости направленности иммуномодулирующего действия макролидов от применяемой дозы и(или) длительности назначения антибиотика. Так, в условиях in vitro при воздействии азитромицина или кларитромицина в дозе 4,0 мкг/мл наблюдается повышение продукции IL-8 альвеолярными макрофагами, а в дозе 400 мкг/мл она отчетливо снижается. Сходные закономерности удалось продемонстрировать и при использовании in vitro различных доз рокситромицина: в дозе 50 мкг/мл препарат вызывает супрессию продукции IL-8 макрофагами и нейтрофилами, а в дозе 0,5 мкг/мл – стимулирует продукцию цитокина этими клетками. Диритромицин в малых концентрациях обладает прооксидантным действием, тогда как в высоких концентрациях является мощным антиоксидантом. Однократный прием здоровыми добровольцами рокситромицимна (300 мг) сопровождался повышением функциональной активности полиморфно-ядерных нейтрофилов (ex vivo), тогда как повторный прием препарата на протяжении 7 дней приводил к снижению продукции этими клетками оксидантов. В условиях ex vivo назначаемые в течение 7 дней эритромицин и рокситромицин приводили к повышению продукции клетками мышей IL-1, IL-2 и TNF-a, тогда как применение антибиотиков на протяжении 42 дней сопровождалось снижением уровней этих цитокинов [13]. Важно также отметить, что макролиды обладают универсальным свойством стимулировать фагоцитоз и хемотаксис макрофагов.
   Одновременно имеются доказательства иммуномодулирующего действия макролидов и у экспериментальных животных. Так, в частности, при зимозаниндуцированном перитоните у мышей назначение макролидов в течение 28 дней сопровождается отчетливым противовоспалительным действием (тогда как применение антибиотиков в течение 7 дней к подобному эффекту не приводит) [15].
   Установлено, что в условиях in vitro Chlamydia pneumoniae тормозит апоптоз нейтрофилов, и в связи с этим, учитывая выраженную антихламидийную активность макролидов, естественно предположить, что антибиотики ускоряют гибель этих клеток [11, 20].
   Таким образом, обобщая современные данные о механизмах действия и месте макролидов в лечении внебольничных инфекций дыхательных путей, можно прийти к следующим выводам:
   1. Современные макролиды обладают уникальными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками, обеспечивающими достижение высоких внутриклеточных концентраций препарата в фагоцитах, возможность сокращения кратности приема и длительности терапии острых инфекций дыхательных путей, что создает условия для наилучшего комплаенса.
   2. При острых инфекционных процессах благоприятное иммуномодулирующее действие макролидов дополняет собственно антибактериальную активность препаратов.
   3. Несмотря на экстраординарную тканевую и внутриклеточную аккумуляцию, макролиды являются нетоксичными и безопасными антибиотиками, что объясняется их однонаправленным действием с защитными механизмами макроорганизма.
   4. Появились многочисленные доказательства неантибактериальной активности макролидов, выражающейся в их способности модулировать воспалительный процесс как таковой.
   5. Длительный прием макролидов в наибольшей степени позволяет реализовать их противовоспалительное действие, которое в перспективе может быть с успехом использовано в лечении бронхиальной астмы, муковисцидоза, облитерирующего бронхиолита, амилоидоза и некоторых других заболеваний.   

Литература
1. Попкова А.М., Верткин А.Л., Колобов С.В. (ред). Макролиды. М.: Диалог-МГУ, 2000.
2. Буданов С.В. Азитромицин (сумамед) – основные свойства и особенности применения в терапии внебольничной пневмонии. Антибиотики и химиотер. 2000; 45 (10): 28–37.
3. Long SS, Pickering LK, Prober CG (Eds.) Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. New York, 1997.
4. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. (ред.). Антибактериальная терапия. М., 2000; с. 3–47; 85–90.
5. Бартлетт Дж. Инфекции дыхательных путей. Пер. с англ. М. – СПб.: ЗАО "Издательство БИНОМ" – Невский диалект, 2000.
6. Яковлев С.В. Клиническая химиотерапия бактериальных инфекций. М.: НЬЮДИАМЕД-АО, 1997.
7. Langtry HD, Balfour JA. Azithromycin. A review of its use in paediatric infectious diseases. Drugs 1998; 56 (2): 97–273.
8. Карпов О.И. Бета-лактамы и макролиды в терапии инфекций респираторного тракта: место азитромицина. Фарматека. 2003; 3: 21–5.
9. Neu HC, Young LS, Zinner SH, Acar JF. (Eds.) New Macrolides, Azalides and Streptogramins in Clinical Practice. New York, etc., 1995.
10. Davis JL, Gardner SY, Jones SL et al. Pharmacokinetics of azithromycin in foals after i.v. and oral dose and disposition into phagocytes. J Vet Pharmacol Ther 2002 Apr; 25 (2): 99–104.
11. Hammerschlag M.R. Advances in the management of Chlamydia pneumoniae infections. Expert Rev Anti Infect Ther 2003 Oct; 1 (3): 493–503.
12. Soepandi P, Mangunnegoro H, Yunus F, Gunavan J. The pattern of microorganisms and the efficacy of new macrolide in acute lower respiratory tract infections. Respiratology 1998; 3 (2): 7–113.
13. Labro MT, Abdelghaffar H. Immunomodulation by macrolide antibiotics. J Chemother 2001; 13 (1): 3–8.
14. Culic O, Eracovic V, Cepelac I et al. Azithromycin modulates neutrophil function and circulating inflammatory mediators in healthy human subjects. Eur J Pharmacol 2002; 450 (3): 277–89.
15. Karrow NA, McCay JA, Brown RD et al. Evaluation of the immunomodulatory effects of the macrolide antibiotic, clarithromycin, in female B6C3F1 mice: a 28-day oral gavage study. Drug Chem Toxicol 2001; 24 (1): 19–37.
16. Pаrnham MJ. Immunomodulatory effects of antimicrobials in the therapy of respiratory tract infections. Curr Opin Infect Dis 2005; 18 (2): 125–31.
17. Синопальников А.И. Макролиды при инфекциях дыхательных путей. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. Вып. 4. М., 2004; с. 88–97.
18. Schultz MJ. Macrolide activities beyond their antimicrobial effects: macrolides in diffuse panbronchiolitis and cystic fibrosis. J Antimicrob Chemother 2004; 54 (1): 21–8.
19. Park SJ, Lee YC, Rhee YK, Lee HB. The effect of long-term treatment with erythromycin on Th1 and Th2 cytokines in diffuse panbronchiolitis. Biochem Biophys Res Commun 2004; 324 (1): 114–7.
20. Aoshiba K, Nagai A, Konno K. Erythromycin shortens neutrophil survival by acceleration apoptosis. Antimicrob Chemother 1995; 39: 872–7.
21. Amsden GW. Anti-inflammatory effects of macrolides – an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? J Antimicrob Chemother 2005; 55 (1): 10–21.
22. Власова А.В., Кратнов А.Е., Ашерова И.К. Применение азитромицина у детей, больных муковисцидозом и хроническим бронхитом на фоне пороков развития легких. Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 2005; 3: 19–23.
23. Tamaoki J, Tagaya E, Sakai A et al. Effects of macrolide antibiotics on neurally mediated contraction of human bronchus. J Allergy Clin Immunol 1995; 95: 853–9.



В начало
/media/pulmo/06_01/37.shtml :: Thursday, 11-Jan-2007 22:52:41 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster