Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 1/2006 КАШЕЛЬ И МУКОЛИТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Новые возможности муколитической терапии при хронических и рецидивирующих заболеваниях легких у детей


И.К.Волков, И.В.Давыдова, В.Г.Куличихин, О.Ф.Лукина

НИИ педиатрии НЦЗД РАМН, ИНХС РАН, Москва

Муколитические препараты являются важным компонентом схем лечения при рецидивирующих и хронических заболеваниях легких у детей. Основная цель их применения - снизить вязкость бронхиального секрета и тем самым улучшить экспекторацию и функцию мукоцилиарного транспорта, что ведет к улучшению вентиляции легких и дренажной функции бронхов. Гиперсекреция в поврежденных бронхах является следствием морфологических и воспалительных изменений в трахеобронхиальном дереве. Скопление вязкого бронхиального секрета ухудшает вентиляцию легких, способствует колонизации бронхов патогенной микрофлорой, снижает эффективность защитных механизмов, таких как мукоцилиарный транспорт и кашель [1].
   Бронхиальный секрет (БС) представляет собой сложную систему (табл. 1) и на 89-95% состоит из воды. В его состав входят также органические соединения и микроэлементы, появившиеся в БС как вследствие синтеза клеток респираторного эпителия и бронхиальных желез, так и из плазмы крови. В состав БС входят также различные клеточные элементы (цилиарный эпителий, макрофаги и др.).
   Источником БС (см. рисунок) являются бронхиальные железы, клетки респираторного эпителия, клетки Клара и плазматические клетки.
   Вязкость мокроты обусловлена соотношением золевой и гелевой фаз мокроты и в основном содержанием двух макромолекул - мукоидных гликопротеидов и дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Главным источником ДНК являются ядра распадающихся полиморфно-ядерных нейтрофилов, которые скапливаются в дыхательных путях в ответ на хроническую бактериальную инфекцию [2]. Накопление чрезмерных количеств ДНК в дыхательных путях увеличивает вязкость слизи, существенно нарушая дренаж бронхов и еще больше благоприятствуя развитию инфекции. Это ведет к дальнейшему выбросу нейтрофилов и образованию еще больших количеств ДНК. Расщепление ДНК способствует снижению вязкости мокроты [2].
   Для улучшения дренажной функции легких используется ряд мероприятий, включающих достаточную гидратацию, кинезитерапию и применение лекарственных средств, способствующих снижению вязкости бронхиального секрета [1, 3].
   Препарат "Дорназа альфа" (Пульмозим, "Хоффманн-Ля Рош Лтд.", Швейцария) представляет собой очищенный раствор рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы 1, вырабатываемый поджелудочной железой и другими тканями. В исследованиях in vitro Дорназа альфа вызывала гидролиз внеклеточной ДНК в гнойной мокроте больных и значительно снижала ее вязкоэластические свойства [4, 5]. С 1992 г. проведен ряд клинических исследований для оценки эффективности и безопасности этого рекомбинантного фермента у взрослых и детей, больных муковисцидозом (МВ), показавший высокую эффективность и безопасность лекарственного средства [6-10]. Препарат был рекомендован для длительного лечения как больных МВ, так и больных с другими гнойными заболеваниями легких [11].
   Цель исследования: определить эффективность Дорназы альфа (Пульмозим) у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких и исследовать влияние препарата на вязкость мокроты.   

Материалы и методы
   
Эффективность Пульмозима определяли у 75 детей в возрасте от 2 до 16 лет с хроническими заболеваниями легких. Среди обследованных больных были 30 детей с врожденными пороками развития бронхов, 10 - с синдромом Картагенера, 5 - с гипогаммаглобулинемией, 10 - с хронической пневмонией (локальный пневмосклероз с бронхоэктазами), 2 - с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом, 18 - с МВ.
   Диагнозы устанавливали на основании клинико-лабораторного исследования и подтверждали методами рентгенологической и бронхологической диагностики (бронхоскопия, бронхография).
   Пульмозим назначали в дозе 2,5 мг в ингаляции, 1-2 ингаляции в сутки. Курс лечения составлял 5-20 дней. Для ингаляций использовали компрессионный ингалятор.
   Помимо лечения Пульмозимом у всех больных применяли методы кинезитерапии, направленные на элиминацию мокроты из трахеобронхиального дерева.
   Определяли переносимость препарата, динамику клинических симптомов и функциональных параметров легких (у детей старше 5 лет). Данные оценивали в процентах к должным величинам. В качестве должных величин использованы стандарты, разработанные лабораторией функциональной диагностики НИИ педиатрии НЦЗД РАМН (Москва).
   Исследование вязкости мокроты: вязкость определяли на ротационном вискозиметре Реотест 2.1 (Германия) с использованием рабочего узла "конус-плоскость" при стандартной температуре 20оС. Вычисление реологических параметров проводили по следующим формулам:
   Сдвигающее напряжение: t·a, где t - сдвигающее напряжение (10-1 Па); с - постоянная конуса (10-1 Па) деления шкалы; a - отсчитываемое деление шкалы на индикаторном приборе (деление шкалы).
   Скорость сдвига:

где Dk - скорректированное значение скорости сдвига 
-1), D - скорость сдвига согласно таблице ступеней (С-1), n - частота сети (Гц). По измеренному сдвигающему напряжению t и скорости сдвига D вычислялась динамическая вязкость

где h - динамическая вязкость (мПа·с), t - сдвигающее напряжение (10-1Па), D - скорость сдвига (с-1).
   Для неньютоновских жидкостей по данному уравнению получается так называемая эффективная вязкость.
   При использовании коэффициента пересчета f=100·D-1 вязкость рассчитывали по следующей формуле: h=f. Коэффициент с учетом корректировки по частоте имеет следующее значение:


   Исследование вязкости мокроты проводились следующим образом.
   1. Проведено исследование реологических свойств мокроты in vitro до и после добавления 0,6 мл препарата к образцу мокроты 1 мл у 5 пациентов.
   2. Исследована мокрота до ингаляции Пульмозима, сразу, через 4 и 8 ч после ингаляции препарата.
   3. Исследована вязкость мокроты до начала терапии Пульмозимом и после окончания 10-дневного курса терапии по 1 ингаляции 2,5 мл 1 раз в день.   

Результаты
   
На фоне лечения Пульмозимом у всех больных была отмечена положительная клиническая динамика, выражавшаяся в облегчении откашливания мокроты за счет уменьшения ее вязкости, что в свою очередь приводило к эффективному дренажу трахеобронхиального дерева и сопровождалось улучшением общего состояния.
   Эффект расценен как хороший и очень хороший у всех больных. Аллергических реакций на фоне курса лечения Пульмозимом не отмечено. Побочные эффекты в виде першения в горле, фарингита отмечены у 6 больных, у 2 пациентов отмечено усиление бронхообструктивного синдрома на второй и третий день применения препарата.
   Динамика функциональных параметров легких представлена в табл. 2. Представленные данные отражают динамику параметров функции внешнего дыхания до лечения Пульмозимом и после 10-дневного курса терапии. Полученные данные показывают улучшение функции внешнего дыхания у всех исследованных пациентов, причем форсированная жизненная емкость легких увеличилась на 18,2%, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) на 22,4% и МОС25 на 38,9%, что свидетельствует об улучшении бронхиальной проходимости и вентиляции легких.
   Реологические исследования мокроты показали, что субстрат представляет собой сильно структурированную тиксотропную вязкоупругую жидкость. Степень структурированности мокроты может быть охарактеризована так называемой петлей гистерезиса, отражающей скорость восстановления вязкости после интенсивного механического воздействия.
   При исследованиях in vitro в 4 образцах мокроты показано, что добавление Пульмозима приводит к существенному снижению вязкости и степени структурирования мокроты с 104 до 103-102 мПа/с, причем муколитический эффект Пульмозима сохранялся в течение суток.
   Динамика вязкости мокроты исследована в образцах мокроты у 6 больных, до ингаляции, сразу после ингаляции, через 4 и 8 ч после ингаляции. Максимальное снижение вязкости мокроты с 104 до 103-102 мПа/с было отмечено через 4 ч после ингаляции с последующим нарастанием вязкости практически до исходного уровня через 8 ч после ингаляции.
   У 4 пациентов оценивали изменение вязкости трахеобронхиального секрета после 10-дневного курса ингаляции Пульмозима в дозе 2,5 мг. У всех больных отмечено снижение вязкости секрета с 104 до 103 мПа/с.   

Таблица 1. Состав бронхиального секрета в норме [1]

• 89-95% - вода
• Ионы Na
+, Cl-, Ca+ и др.
• Высоко- и низкомолекулярные гликопротеины (муцины) - 2-3%,
- нейтральные (фукомицины)
- кислые (сиаломуцины и сульфамуцины)
• Белки плазмы крови (альбумины, глобулины)
• Плазматические гликопротеины
• Иммуноглобулины классов А, G, Е - 2-3%
• Антипротеолитические ферменты - 1-2%
• Липиды (преимущественно фосфолипиды бронхиального
и альвеолярного сурфактанта и небольшое количество
глицеридов, холестеролов и свободных жирных кислот - 0,3-0,5%

Таблица 2. Динамика показателей функции внешнего дыхания у детей с хроническими заболеваниями легких на фоне лечения Пульмозимом (n=44)

  ФЖЕЛ ОФВ1 ИТ ПСВ МОС25 МОС50 МОС75
До лечения 63,75±6,6 60,25±4,2 100,0±3,7 58,25±3,2 46±9,2 50,75±6,3 45,25±4,3
После лечения 70,0±5,6 73,75±5,6 103.8±5,7 73,25±5,6 67,8±11,3 67,25±4,2 53,0±8,1
Примечание. ИТ - ...; ПСВ - пиковая скорость выдоха; МОС - ...

Бронхиальный секрет (источники)

 

Обсуждение
   
Муколитические препараты широко используются при лечения детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких (ХВЗЛ). Особенностью течения этих заболеваний в детском возрасте является то, что методы элиминации мокроты, такие как дренаж, массаж, менее эффективны, чем у взрослых или подростков. Это связано со сложностями выполнения, особенно детьми младшего возраста, специальных дыхательных маневров. Скопление вязкого секрета в периферических бронхах приводит к их закупорке, нарушению вентиляции соответствующих субсегментов легких и длительному, несмотря на антибактериальную терапию, течению обострения бронхолегочного процесса. Проведение бронхоскопических санаций является необходимой процедурой для улучшения вентиляции легких. В связи с этим повышение эффективности системы очищения бронхиального дерева играет важную роль. Применение эффективных муколитических средств в сочетании с энергичной кинезитерапией является одним из возможных решений данной проблемы [1].
   Ранее было показано, что Дорназа альфа улучшает функцию легких и снижает частоту легочных обострений при МВ [4-10], но были получены данные о непосредственном влиянии препарата на концентрацию ДНК в нижних отделах дыхательных путей. F.Ratjen и соавт. [12] показали, что лечение Дорназой альфа продолжительностью более 18 мес снижает концентрацию ДНК в бронхоальвеолярной жидкости, что может оказывать положительный эффект по удалению секрета из нижних отделов дыхательных путей. Ряд авторов сообщают о влиянии Дорназы альфа на колонизацию респираторной системы синегнойной палочкой у больных МВ [11]. Положительный эффект Дорназы альфа был выявлен на основании клинических наблюдений, данных компьютерной томографии и исследовании функции внешнего дыхания [8-10]. В нашем исследовании также получена положительная динамика показателей функции внешнего дыхания, но за сравнительно меньший период времени и у больных не только с МВ, но и с другими заболеваниями легких.
   Мы использовали препарат у детей с врожденными пороками развития бронхов, синдромом цилиарной дискинезии, фиброзирующим альвеолитом и хронической пневмонией. Следует отметить, что эти пациенты наряду с больными МВ представляют наиболее тяжелый контингент больных с ХВЗЛ, госпитализируемых в пульмонологический стационар. Дорназу альфа назначали этим больным в связи с недостаточной эффективностью муколитической терапии, применяемой ранее.
   Исследование вязкости мокроты после однократного воздействия Пульмозима in vitro показало, что муколитический эффект препарата сохраняется в течение суток, что подтверждает ранее полученные данные в эксперименте [4]. Но исследование повторных порций мокроты, полученных у больных после ингаляции лекарства, показало, что муколитический эффект достигает максимума к 4 ч после ингаляции и снижается к 8 ч. Возможно, это связано с дополнительным поступлением вязкого секрета в просвет бронхов в течение 8 ч после ингаляции или элиминацией препарата из бронхиального дерева. Этот факт может служить основанием для рекомендации по 2-3-кратному применению препарата в течение суток (а не 1 раз в сутки), но требует дальнейшего подтверждения.   

Заключение
   
Полученные нами данные показали, что препарат является высокоэффективным муколитическим средством и может использоваться для муколитической терапии у детей с ХВЗЛ, сопровождающимися бронхореей с вязкой гнойной мокротой. Аллергических реакций не отмечено. Побочный эффект в виде першения в горле и признаков фарингита был незначительным и не потребовал прекращения курса лечения. Положительный клинический эффект использования препарата сопровождался улучшением параметров функции внешнего дыхания и данных реологии мокроты.   

Литература
1. Практическая пульмонология детского возраста под ред. В.К.Таточенко. М., 2006.
2. Picot R, Das I, Reid L. Pus desoxyribonucleic acid and sputum viscosity. Thorax 1978; 33: 235-42.
3. Овчаренко С.И. Муколитические (мукорегуляторные) препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких. РМЖ. 2002; 10 (4): http://www.rmj.ru
4. Quan JM, Tiddens HA, Sy JP et al. A two-year randomized, placebo-controlled trial of dornase alfa in young patients with cystic fibrosis with mild lung function abnormalities. J Pediatr 2001 Dec; 139 (6): 813-20.
5. Robinson TE, Goris ML, Zhu HJ et al. Dornase alfa reduces air trapping in children with mild cystic fibrosis lung disease: a quantitative analysis. Chest 2005 Oct; 128 (4): 2327-35.
6. Воронкова А.Ю. Клиническая эффективность и безопасность дорназы альфа в лечении хронического бронхолегочного процесса у детей, больных муковисцидозом. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. 2004.
7. Капpанов Н.И., Гембицкая Т.Е., Симонова О.И. и др. Опыт длительного применения нового муколитического препарата "Пульмозим" у больных муковисцидозом. Тер. арх. 2001; 1: 55-8.
8. Fitzgerald DA, Hilton J, Jepson B, Smith L. A crossover, randomized, controlled trial of dornase alfa before versus after physiotherapy in cystic fibrosis. Pediatrics 2005; 116 (4): e549-54.
9. Robinson TE, Goris ML, Zhu HJ et al. Dornase alfa reduces air trapping in children with mild cystic fibrosis lung disease: a quantitative analysis. Chest 2005; 128 (4): 2327-35.
10. Selimovic A, Saracevic E, Mujicic E, Dizdarevic A. Treatment of Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis in a child. Med Arh 2006; 60 (1): 68-9.
11. Волков И.К. Возможности использования дорназы альфа (Пульмозим) в детской пульмонологии. Пульмонология. 2004; 4: 113-7.
12. Ratjen F, Paul K, van Koningsbruggen S et al. DNA concentrations in BAL fluid of cystic fibrosis patients with early lung disease: influence of treatment with dornase alpha. Pediatr Pulmonol 2005; 39 (1): 1-4.



В начало
/media/pulmo/06_01/6.shtml :: Thursday, 11-Jan-2007 22:53:09 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster