Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 09/N 1/2007 БРОНХОЛЕГОЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ

Легионеллез: рациональная антибактериальная терапия и профилактика


И.А.Гучев*, Е.В.Мелехина**, Г.Г.Марьин****, О.И.Клочков***

* Терапевтическое отделение ФГУ 421-й Военный госпиталь Московского военного округа, Смоленск; ** Фармацевтический факультет Смоленской государственной медицинской академии; *** Главный терапевт Московского военного округа; **** Главный государственный санитарный врач Московского военного округа

Введение
   
Вспышка легионеллезной пневмонии (Legionella pneumophila) в Свердловской области, начавшаяся в конце июля 2007 г., унесла 4 жизни. Своевременная оценка ситуации позволила предотвратить более трагические последствия и остро поставила вопрос о необходимости внедрения современных методов этиологической диагностики и соблюдения стандартов лечения внебольничной пневмонии (ВП). Мировой опыт свидетельствует о том, что почти каждая вспышка легионеллезной ВП сопровождается летальными исходами, в том числе связанными с неадекватной антибактериальной терапией (АБТ). Исходя из этого, современные руководства трактуют применение комбинированной терапии, включающей азитромицин или респираторный фторхинолон как необходимое условие лечения любой тяжелой ВП, как и ВП у пациентов с состоянием иммуносупрессии.
   Позиционирование азитромицина обусловлено рядом преимуществ, вытекающих из фармакокинетических и фармакодинамических особенностей этого уникального препарата. К ним относятся: высокая антилегионеллезная активность, наличие парентеральной формы, возможность проведения коротких курсов терапии и хорошая переносимость. Эти положительные особенности препарата улучшают комплаентность, обеспечивают ступенчатую терапию, минимизируют стоимость лечения.
   Первое упоминание о вспышке ВП, вызванной L. pneumophila, датируется июлем 1976 г. Из 4400 делегатов конференции «Американский легион», состоявшейся в Филадельфии (США), 5% (221 человек) заболели пневмонией. Инфекция сопровождалась высокой летальностью (15%; 34 из 221 человек), преобладавшей среди пациентов, не получавших лечение эритромицином [1]. По понятным причинам еще до идентификации возбудителя синдром получил название «болезнь легионеров», а микроорганизм – почти через 2 года свое современное наименование. Разработка методов серологической диагностики позволила установить этиологическую связь легионелл с ранее наблюдаемыми случаями вспышек ВП неясной этиологии и острым гриппоподобным синдромом – лихорадкой Понтиак, вспышка которой наблюдалась в 1968 г. в лечебном учреждении г. Понтиак (штат Мичиган, США) [2]. Первое же упоминание о понтиакской лихорадке датируется 1949 г. [3].
   В литературе проблема легионеллеза освещена достаточно полно [4, 5]. Цель статьи – представить читателям современные данные, касающиеся эпидемиологии, лечения и профилактики легионеллеза (лихорадка Понтиак и пневмония).   

Эпидемиология
   
Увеличение числа сообщений о роли L. pneumophila как возбудителя ВП связано с внедрением иммунохроматографического экспресс-теста, предназначенного для оценки антигенурии [6–8]. Из-за ограниченного применения теста при спорадических формах заболевания, составляющих 65–82% в структуре болезни легионеров [6, 9], более 90% случаев инфекции не идентифицируется. Препятствует своевременной диагностике и вероятность отсутствия антигенурии в первые сутки с момента манифестации заболевания. Поэтому факты, касающиеся эпидемиологии легионеллеза, весьма приблизительны.
   Заболеваемость легионеллезной ВП варьирует в пределах от <1 до 28,7–34 случаев на 1 млн населения [7, 10]. Соотношение между мужчинами и женщинами составляет 2,9:1 [7]. Согласно отчету Европейской рабочей группы по легионеллезной инфекции (http://www.ewgli.org) за период с 2003 по 2004 г. в 35 странах зарегистрировано 9166 случаев инфицирования, из них только 941 связан со вспышками. В Европе болезнь легионеров наиболее часто отмечается во Франции, Италии, Испании и Турции [7].
   Риск летального исхода у пациентов, госпитализированных по поводу болезни легионеров, достигает 20–80%. Летальность, по данным за 2004 г., составила 8,6% (396 из 4588 человек), причем при спорадических случаях она примерно в 3 раза выше, что связано с отсутствием или запоздалым началом этиотропной терапии. Отрицательную роль играет и преобладание тяжелой сопутствующей патологии у лиц со спорадической формой заболевания [7, 11]. Во время вспышки болезни легионеров в Нидерландах (1999 г.) летальность среди госпитализированных пациентов составила 13 и 36% в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) [12]. Развитие септического шока (8% при спорадической и 2% при эпидемической форме заболевания) многократно увеличивает риск неблагоприятного исхода [13].
   В качестве этиологического фактора ВП у лиц, поступающих в стационары, легионелла занимает 3–4-е место [14]. Ее частота у госпитализируемых пациентов варьирует в пределах 2–14% (в среднем 5%) [15–18]. По данным анализа 41 исследования, L. pneumophila являлась возбудителем «амбулаторной» ВП в среднем в 1,9% случаев. Ее роль возрастала у госпитализированных (4,9%), в том числе в ОИТ (7,9%), пациентов [19]. Распространенность этого заболевания в России, по данным исследований, составляет 3,7% [20]. По данным M.Falgue, L. pneumophila выступала в качестве этиологического фактора у 0, 9 и 4% пациентов I, II и III групп по шкале PORT соответственно [21].

Таксономия
   
Легионеллы – грамотрицательные факультативные внутриклеточные возбудители, размножающиеся преимущественно в альвеолярных макрофагах, моноцитах, полиморфно-ядерных нейтрофилах [22]. В большинстве случаев заболевание обусловлено L. pneumophila (до 91,5%) 1-й серогруппы (84%; см. также «Лихорадка Понтиак»). От 4 до 6% случаев инфекции ассоциировано с L. pneumophila 4 и 6-й серогрупп [23]. При состояниях иммуносупрессии, например синдроме приобретенного иммунодефицита, потреблении цитостатиков, фактора некроза опухоли и кортикостероидов, хронической почечной или сердечной недостаточности, хронических заболеваниях легких, многократно увеличивается риск инфицирования менее вирулентными представителями рода Legionella [23–26]. В данном случае преобладают L. longbeachae (3,9%) и L. bozemanii (2,4%). Около 2% от всех выделенных возбудителей составляют L. micdadei, L. dumoffii, L. feeleii, L. wadsworthii, L. anisa. Видовой состав, как и частота выявления легионеллеза имеет территориальные различия (http://www.ewgli.org/data/scientific_papers.htm). Например, в структуре легионеллезных ВП в Австралии и Новой Зеландии доля L. longbeachae составляет 30,4% [23].
   Путь передачи – воздушно-капельный, основной фактор передачи – мелкодисперсный водный аэрозоль. Критическое значение концентрации легионелл в генераторе аэрозоля составляет 104–105 КОЕ/л [27, 28]. У лиц с нарушением иммунного статуса и/или тяжелой патологией внутренних органов возможно заражение при микроаспирации контаминированной воды, но не при ее попадании в желудок. Инфекция не контагиозна в связи с отсутствием у микроорганизма рецепторов для фиксации на мерцательном эпителии. Носительство и персистенция не описаны. Рецидивы заболевания, наблюдаемые после проведения АБТ в среднем в 1,5% случаев, в основном связаны с повторным воздействием контаминированного аэрозоля.
   Зоны риска
   Легионелла распространяется в аэрозолях, формирующихся медицинским оборудованием для аэрозольной терапии, а также в душевых помещениях, бассейнах, автомойках, банях, градирнях и помещениях, снабженных «влажными» системами кондиционирования. При температуре воды выше 20оC к зонам риска относят фонтаны, системы орошения садов и газонов.

Поражаемость
   
В зоне воздействия аэрозоля у 70–90% людей развивается лихорадка Понтиак, у 1–10% – пневмония [1, 29,30].   

Клинические проявления
   Легионеллезная инфекция
включает 2 заболевания: лихорадку Понтиак и болезнь легионеров.
   Лихорадка Понтиак
   В подавляющем большинстве случаев наблюдаются групповые вспышки заболевания, вызванные теми же серогруппами и видами легионелл, что и болезнь легионеров. Описаны вспышки, связанные с L. pneumophila 1, 6 и 7-й серогрупп, а также с L. feeleii, L. micdadei и L. anisa. Причем большинство описанных в последнее время случаев ассоциировалось с легионеллами, не относящимися к 1-му серотипу.
   Не существует единого мнения о длительности инкубационного периода, хотя в большинстве исследований он составлял 30–96 ч (в среднем 36 ч). В связи с отсутствием специфических симптомов и спонтанным разрешением заболевание в большинстве случаев не диагностируется. Следовательно, его реальная частота не определена. С точки зрения ранней диагностики, важно помнить об отсутствии или позднем появлении антигенурии и невысокой чувствительности (36%) иммунохроматографического экспресс-теста [27, 29].
   Заболеванию в большей степени подвержены лица молодого возраста. Клинически напоминает грипп. Сопровождается гипертермией, головной болью, миалгией и, реже, ознобами. Эти четыре проявления трактуются как «большие» признаки. К «малым» признакам относят боль в грудной клетке, астению, артралгию, кашель, одышку, першение в горле, тошноту, рвоту, диарею. Выраженность симптомов, как и вероятность развития инфекции при повторном воздействии контаминированного аэрозоля, уменьшается [31].
   Причины, по которым у одних пациентов развивается понтиакская лихорадка, а у других – болезнь легионеров, до сих пор не выяснены [32, 33]. Возможно, проблема заключается в меньшем объеме попадающих в легкие живых бактерий. В качестве причины заболевания рассматривается и идиосинкразия к элементам погибших клеток, продуктам их деградации или эндотоксину [33, 34].
   Диагностические критерии лихорадки Понтиак:
   1) появление «больших», а возможно, и «малых» симптомов по истечении 24–72 ч после воздействия водного аэрозоля;
   2) длительность заболевания от 2 до 8 сут;
   3) длительность симптомов любой степени выраженности не менее 1 сут при условии применения «адекватных» антибактериальных препаратов;
   4) выделение легионелл из объекта заражения [27].
   Подобное определение целесообразно использовать в эпидемиологических целях. Выздоровление наступает спонтанно в течение 2–5 сут. АБТ не требуется. Исход благоприятный. Летальных исходов и серьезных последствий не описано. В редких случаях может сохраняться нейропсихическая симптоматика, связанная с осложнившим течение заболевания энцефаломиелитом [2, 28, 35].

Внебольничная пневмония
   Легионеллезная пневмония характеризуются полиморфным течением. Симптоматика может быть как незначительно выраженной, так и тяжелой, быстро прогрессирующей [13]. По шкале PORT состояние 41–58% пациентов соответствует III–V классу. По описанным причинам эти данные отражают всего лишь текущую клиническую практику, но не реальное положение дел. Различие спорадических и эпидемических случаев заключается в преобладании при 1-м варианте лиц с сопутствующей патологией (хроническая бронхолегочная патология, ВИЧ, потребление кортикостероидов), а также более выраженными клинико-лабораторными проявлениями (респираторные симптомы, нарушение сознания, повышение АсАТ, гипонатриемия <130 ммоль/л, повышение остаточного азота мочевины >13 ммоль/л, гипоксия – PO2<60 мм рт. ст.). Складывающееся впечатление о тяжелом течении спорадического легионеллеза справедливо лишь отчасти. Дело в том, что большинство наблюдений болезни легионеров выполнено в стационарах, куда помещены более тяжелые пациенты, нередко имеющие сопутствующую патологию и несвоевременно начатое лечение. Кроме того, при эпидемических вспышках госпитализируется и обследуется на легионеллез большее количество пациентов с ВП, в том числе нетяжелых. Можно предположить, что существенная доля больных с нетяжелыми, спорадическими формами легионеллеза получает соответствующее современным руководствам амбулаторное лечение макролидами и не попадает в поле зрения исследователей.
   Клинически выделить легионеллезную пневмонию невозможно [12, 36–38]. Существующие описания специфических клинико-лабораторных и рентгенологических черт легионеллезной пневмонии, предпринимаемые в современных руководствах [39], не имеют доказательной базы и не позволяют провести границу между легионеллезом и ВП другой этиологии в конкретном случае [40]. Только неблагоприятная эпидемиологическая обстановка и/или массовое поступление пациентов, первые из которых не поддаются терапии b-лактамами, увеличивают вероятность диагноза.
   Инкубационный период более длительный, чем при лихорадке Понтиак, и составляет 2–18 сут (в среднем от 4 до 6 сут). Первые признаки болезни неспецифичны: общее недомогание и сонливость. По данным S.Gupta и соавт., последняя встречалась у 42% пациентов с легионеллезной и у 3,2% с пневмококковой ВП [37]. Практически у всех пациентов наблюдается повышение температуры, достигающее в 20% случаев 39–40оC. Апирексия при проведении адекватного лечения наступает через 2,5 сут [13]. Для лиц пожилого возраста характерны проявления гипоксии. В то же время лихорадочная реакция, экстрапульмональные и биохимические проявления заболевания у них не столь выражены [41, 42].
   Характерен кашель (52–70%), редко сопровождающийся отделением мокроты (14–39%). В дальнейшем появляется гнойная мокрота (5–75%), изредка с прожилками крови. В 13–33% случаев наблюдается плевродиния [37]. Достаточно часто развивается дыхательная недостаточность (33–51%). При осмотре выявляются симптомы уплотнения легочной ткани и иногда плеврального выпота. Последний при рентгенологическом исследовании определяется в 10–35% случаев (в зависимости от сроков обследования с момента манифестации заболевания) и в среднем разрешается к 4-й неделе (от 5 сут до 4 мес). Рентгенологические изменения при легионеллезной ВП неспецифичны и не способствуют уточнению этиологического диагноза. Инфильтрация в первые дни болезни чаще односторонняя. При обращении и обследовании в более поздние сроки возможно ее распространение, в том числе на противоположное легкое. Распространение инфильтрата нередко отмечается при проведении адекватной АБТ, несмотря на явное клиническое улучшение. Формирование полостей распада и прикорневой аденопатии – явление редкое, но часто наблюдающееся при иммуносупрессии [43].
   Динамика рентгенологического разрешения легионеллезной ВП не отличается от таковой при ВП другой этиологии [44]. В проведенном исследовании рентгенологическое улучшение наблюдалось у 62% пациентов через 1 нед [44]. По данным других исследователей, разрешение инфильтрата при легионеллезе продолжается до 6 мес [43]. Однако это касается случаев заболевания у лиц пожилого возраста с сопутствующей бронхолегочной и кардиальной патологией, а также лиц с иммуносупрессией. Несомненно, что в данном случае при отсутствии клинических проявлений инфекции АБТ не требуется.

Внелегочные проявления
   
Легионеллез нередко манифестирует внелегочными симптомами. При осмотре следует обратить внимание на наличие относительной брадикардии, не соответствующей степени лихорадочной реакции. У 15–20% пациентов развивается гипотония, нередко как проявление сепсиса. Диспепсические расстройства, послабление и учащение стула (19–21%), боли в животе описываются как симптомы, позволяющие провести грань между легионеллезной ВП и заболеванием нелегионеллезной этиологии. Хотя в реальной клинической практике такой подход мало применим, его следует использовать при выборе между b-лактамом и макролидом при ВП нетяжелого течения. Биохимический синдром цитолиза (АсАТ), повышение креатининкиназы и гипонатриемия, по мнению многих исследователей, чаще встречаются при легионеллезе, но в каждом конкретном случае вряд ли помогают врачу провести грань между пневмониями разной этиологии [13]. По данным исследования [37], достоверные различия между легионеллезной и пневмококковой ВП касались только частоты гематурии. В то же время частота других симптомов не различалась, хотя и недостоверно преобладала в 1-й группе.
   Легионелла, как и другие микроорганизмы, может поражать не только легкие, но и другие органы-мишени. В основном это характерно для пациентов с ослабленным иммунитетом. Чаще поражаются сердечно-сосудистая (миоперикардит, эндокардит) и нервная (менингоэнцефалит, энцефалит, церебральная атаксия, абсцессы мозга) системы, система органов пищеварения (симуляция язвенного колита, панкреатит, абсцессы кишечника, поражения печени, разрыв селезенки) и другие системы организма [острая почечная недостаточность (0–7,4%), интерстициальный нефрит, абсцессы почек, раневые инфекции, тромбоцитопения и микротромбоваскулит, рабдомиолиз].

Разрешение, осложнения
   
При благоприятном течении заболевания у лиц, не получавших адекватную терапию, длительное время сохраняются признаки инфекции, в том числе экстрапульмональные [33]. К редким легочным осложнениям легионеллезной пневмонии, описанным в том числе и отечественными авторами [4], относят фиброзирующий альвеолит, поддающийся терапии кортикостероидами [45–47]. Рецидивы отмечаются преимущественно при спорадических случаях заболевания у 1,5% пациентов [13].   

Антимикробная терапия
   
Ключевым моментом ведения легионеллезной пневмонии является своевременное начало целенаправленной АБТ. Задержка в назначении антибиотика увеличивает риск летального исхода [12, 48–50]. Анализ результатов лечения пациентов, поступивших в ОИТ во время вспышки заболевания в Нидерландах, демонстрирует рост летальности при отсрочке АБТ на 24 ч от момента поступления в стационар (78% по сравнению с 54%), при том что АБТ назначают на 3–5-е сутки [13]. Именно срок начала АБТ позже 5 суток можно считать критичным. С этого момента отмечается рост летальности, несмотря на начало адекватной терапии. Интересен тот факт, что у лиц с отрицательным результатом иммунохроматографического теста, т.е. с менее тяжелым течением заболевания, подобной закономерности не отмечено [12, 51]. Именно поэтому широкое внедрение методов экспресс-диагностики заслуживает самого тщательного рассмотрения и внедрения [52].
   Особенности развития легионелл в организме человека, в частности внутриклеточное размножение, определяют спектр используемых препаратов. Первые случаи болезни легионеров продемонстрировали преимущество макролидов (эритромицин). Уровень летальности при его назначении достиг 11% (2 из 18 случаев). При использовании хлорамфеникола, цефалоспоринов, аминогликозидов и пенициллинов практически каждый 4-й случай характеризовался неблагоприятным исходом (28%, т.е. в 51 из 85 случаев) [1].
   Накопленный опыт, подтвержденный клиническими и лабораторными данными, позволяет определить группы препаратов, применение которых является наиболее безопасным не только при легионеллезе, но и при ВП любой этиологии. К ним отнесены макролиды (азитромицин) и респираторные фторхинолоны (моксифлоксацин и гемифлоксацин) [39, 48, 53–56].
   Хотя до настоящего времени ведение тяжелых и/или не отвечающих на адекватную АБТ случаев легионеллеза подразумевает дополнительное применение рифампицина [53], убедительных доказательств целесообразности подобного подхода нет. Рекомендации по его включению основаны на устаревших наблюдениях, согласно которым эффективность монотерапии эритромицином считалась весьма невысокой, а при сравнении с современными препаратами – неприемлемой [57, 58]. Касаясь проблем комбинированной АБТ, отметим, что нами не найдено данных, свидетельствующих о целесообразности применения макролида с фторхинолоном [48, 59–61].
   Наилучшей активностью против L. pneumophila обладает азитромицин, который имеет минимальный риск лекарственных взаимодействий. Более высокая, по сравнению с кларитромицином, минимальная подавляющая концентрация (МПК) препарата компенсируется высокой внутриклеточной концентрацией. На клеточной модели in vivo препарат в отличие от других представителей группы продемонстрировал длительное или необратимое ингибирование внутриклеточного роста легионелл. Феномен сохранялся после удаления азитромицина из внеклеточного пространства. Препарат в большинстве исследований, выполненных на клеточной культуре или на животных, по эффективности и переносимости превосходит кларитромицин, эритромицин и другие макролиды [62–65]. Тот факт, что последние по-прежнему рекомендуются для лечения легионеллезной ВП, особенно тяжелой, вызывает недоумение.
   К преимуществам макролидов, наряду с их воздействием на S. pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, относится высокая активность в отношении атипичных микроорганизмов – частых спутников нетяжелой ВП у лиц молодого возраста. Препараты рассматриваются как средство эмпирической моно- и комбинированной АБТ как на амбулаторном, так и стационарном этапе лечения, в том числе в ОИТ [48]. Их включение в схемы терапии обязательно и обусловлено прежде всего высокой вероятностью легионеллезной инфекции у лиц, требующих госпитализации, тем более в палаты интенсивной терапии.
   Однако даже если легионелла не является возбудителем ВП, применение макролида обеспечивает более быстрое выздоровление, в том числе и при бактериемической пневмококковой пневмонии [66, 67]. Последнее утверждение не бесспорно [68, 69]. S.Harbarth и соавт. [68], изучив 75 пациентов с тяжелым пневмококковым сепсисом, не выявили различий между летальностью в группах, получавших лечение b-лактамом (летальность 12,5%) или комбинированную терапию [23%; отношение рисков (ОР) 1,0; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,2–4,8]. Однако из-за низкой мощности исследования эти данные не могут быть использованы в клинической практике. По этой причине при тяжелой ВП следует исходить из заключения, сделанного в работе [70], в которой продемонстрировано увеличение 14-суточной летальности в группе пациентов с пневмококковой бактериемией, помещенных в отделения реанимации или ОИТ и получавших монотерапию b-лактамами (55% по сравнению с 23%; ОР 2,9; 95% ДИ 1,1–7,7).
   Следует подчеркнуть немаловажный факт. Показано, что четкое следование принципам комбинированной АБТ у лиц, госпитализированных по поводу ВП, способствует раннему переходу на пероральную терапию (4,5±3,0 по сравнению с 5,9±3,6 сут) [71] и сокращению стационарного этапа лечения (5,0±3,8 по сравнению с 6,2±4,2 сут) [71, 72]. Благоприятное влияние приверженности рекомендациям по комбинированной, включающей азитромицин, АБТ видится в сокращении уровня летальности пациентов отделения реанимации, ОИТ, а также палат общего профиля.

Фторхинолоны
   
По данным ограниченного числа преимущественно ретроспективных исследований, в качестве альтернативы азитромицину могут выступать ципрофлоксацин и респираторные фторхинолоны (моксифлоксацин, гемифлоксацин), имеющие более низкие МПК в отношении легионелл. Вероятно, прогноз при применении последних несколько лучше, учитывая высокую вероятность смешанной инфекции, особенно при наличии иммуносупрессии [63, 73, 74]. Однако следует учитывать невысокое качество подтверждающих данные факты исследований. В частности, ни в одном из них напрямую не сравнивали эффективность фторхинолона и азитромицина.
   Например, в наблюдении V. Falco и соавт. сравнивалась динамика разрешения симптомов и исходы заболевания у 52 пациентов, получавших кларитромицин, 43 – азитромицин и 18 – левофлоксацин. В этих небольших группах не выявлено каких-либо достоверных различий по оцениваемым параметрам, в том числе летальности и длительности стационарного лечения [81]. Результаты S. Haranaga и соавт. также не выявили различий в эффективности и динамике разрешения симптомов при АБТ эритромицином (n=18) или ципрофлоксацином (n=9) [82]. Единственное и весьма важное для практики отличие касалось сокращения длительности АБТ при применении фторхинолона.
   По известным специалистам причинам, выявленным в клинических испытаниях, многие исследования включали в качестве препарата сравнения эритромицин – средство, субоптимальное для лечения легионеллеза [57, 63, 75–77]. При таком дизайне, естественно, фторхинолоны оказывали более выраженный клинический эффект.

Формы применяемых препаратов
   
Адекватная АБТ у госпитализированных пациентов часто подразумевает применение комбинированной парентеральной терапии. Традиционно в качестве дополнения к b-лактаму (цефалоспорин III поколения без антисинегнойной активности или амоксициллин/клавуланат, при наличии факторов риска – антисинегнойные препараты) используется парентеральная форма азитромицина, кларитромицина или спирамицина. При стабилизации состояния пациента и, если возможно, уточнении этиологического диагноза больного переводят на пероральные средства. В данном случае, учитывая возможности коротких курсов терапии и наиболее высокую активность, азитромицин имеет явные преимущества. Лечение им может быть прекращено или продолжено в течение дополнительных 3 сут.
   Учитывая потенциальную опасность легионеллеза, следует отдавать предпочтение препаратам, производство которых соответствует строгим мировым стандартам, исключающим низкую биодоступность и вариабельность дозы. Наиболее приемлемыми, с точки зрения стоимости и доступности, являются оригинальная парентеральная и пероральная форма – хемомицин.

Длительность терапии
   
Публикуемые рекомендации по длительному 3-недельному лечению легионеллезной пневмонии в подавляющем большинстве не соответствуют современным представлениям. Данное правило, по-видимому, применимо только к случаям тяжелого легионеллеза у лиц с иммуносупрессией и тяжелой сопутствующей патологией. Следует знать, что 3-недельные курсы АБТ были отработаны эмпирически при использовании субоптимального эритромицина и не могут быть перенесены на азитромицин. Результаты исследований последних лет продемонстрировали адекватность 7–14-дневного курса АБТ при применении современных препаратов, имеющих лучший, чем у эритромицина, фармакокинетический и фармакодинамический профиль [61, 64, 74, 79–84]. Результаты ретроспективного анализа лечения 113 случаев вспышечного и 138 случаев спорадического легионеллеза продемонстрировали, что 96 и 62% пациентов получали терапию макролидами в течение 14,8 и 16,9 сут [13]. Хотя и эти сроки являются завышенными, они отражают адекватность сокращенных режимов терапии. Более того, в исследованиях показано, что даже 1–5-дневного курса лечения азитромицином (1,5 г) и 5-дневного приема респираторных фторхинолонов было достаточно для полного, безрецидивного излечения нетяжелых случаев легионеллезной ВП [80, 85–88]. Несмотря на столь оптимистичные данные проспективных исследований, до получения дополнительных доказательств мы не считаем целесообразным применять «экстремальные» сверхкороткие курсы АБТ азитромицином. Оптимальным, при амбулаторном лечении, следует признать срок 3–5 сут (500 мг/сут). Длительность АБТ азитромицином госпитализированных пациентов – 7–10 сут (внутривенно или ступенчатая терапия) [89].   

Профилактические мероприятия
   
Современное руководство по профилактике легионеллеза можно найти по адресу: http://www.ewgli.org.data/european_guidelines.htm.
   Естественный обитатель водоемов, особенно искусственных, с замкнутым контуром циркуляции, легионелла беспрепятственно преодолевает системы очистки водозаборных станций и является неизменным обитателем систем водоснабжения [89, 90]. В симбиозе с простейшими и бактериями (например, Empedobacter breve, Microbacterium spp., Pseudomonas spp. и др.) легонеллы формируют биопленки, в которых микроорганизмы более устойчивы к средствам дезинфекции, чем планктонные формы. Наиболее благоприятными участками адгезии являются резиновые и гальванизироваированные металлические (оцинкованное железо), но не медные или полипропиленовые (при рассмотрении системы горячего водоснабжения) детали трубопровода [91, 92]. Данные особенности необходимо учитывать при проектировании систем водоснабжения, особенно стационаров для гематоонкологических и других пациентов, имеющих скомпрометированную иммунную защиту.
   Перебои в подаче воды, ведущие к застою в системе, как и снижение температуры горячей воды ниже 50оC – одна из основных [93, 94], хотя и небесспорных [95], причин интенсивного размножения бактерий и ассоциированных вспышек респираторной инфекции. То же, хотя и в меньшей степени, касается системы холодного водоснабжения. В последнем случае интенсификация роста микроорганизмов наблюдается при повышении температуры воды вследствие, например, неэффективной термоизоляции. С практической точки зрения важно помнить о высокой «резистентности» легионелл к разным способам очистки трубопроводов. Например, использование «отмывающего», турбулентного тока воды не всегда обеспечивает удаление биопленок [96].
   Эффективен нагрев воды (1-й вариант – 3-суточный тепловой удар 70–80оC, температура на выходе из системы і65оC, промывка на выходах і5 мин; 2-й вариант – постоянный режим 60оC, промывка на выходах при 55оC в течение 1 мин). Однако фрагменты разрушенных теплом Pseudomonas putida, Escherichia coli, Acanthamoeba castellanii, Hartmannella vermiformis, Saccharomyces boulardii и других формирующих биопленки грамотрицательных микроорганизмов обеспечивают размножение выживших в стояках, карманах и ответвлениях колоний Legionella spp. [97, 98].
   Применение дезинфицирующих средств, например монохлорамина или диоксида хлора, в сочетании с повышающими активность сурфактантами является необходимым мероприятием, обеспечивающим снижение, но не полное предотвращение контаминации [94, 99]. Проблема заключается в сниженной чувствительности микроорганизмов, входящих в состав полимикробных биопленок, к действию дезинфектантов [100]. Стандартное время воздействия стабильных неокислительных биоцидов – не менее 4 ч с учетом обеспечения постоянной концентрации и компенсации естественной убыли. В программах санации используются 2 биоцида альтернирующим методом (в связи с риском развития резистентности легионелл к ранее применяемому препарату).
   Современная практика профилактики вспышек. Проактивный подход, заключающийся в мониторировании Legionella spp. в воде с последующей, если потребуется, дополнительной термохимической дезинфекцией, рассматривается как наиболее оптимальный и менее затратный метод контроля над вспышками легионеллезной инфекции [101]. Эффективная санация системы горячего водоснабжения часто требует (до полутора лет) применения дезинфектантов, из которых наиболее активным и безопасным для окружающей среды является диоксид хлора [102].
   В заключение следует отметить, что эффективных путей, исключающих возможность появления и размножения микроорганизмов в системах водоснабжения, не существует. Большинство современных методов направлено на предотвращение превышения пороговой концентрации возбудителя. Вероятность повторных вспышек в течение 2 лет после 1 эпизода и проведения санации может превышать 50% [103].   

Литература
1. Fraser DW, Tsai TR, Orenstein W et al. Legionnaires' disease: description of an epidemic of pneumonia. New Engl J Med 1977; 297(22): 1189–97.
2. Glick TH, Gregg MB, Berman B et al. Pontiac fever. An epidemic of unknown etiology in a health department: I. Clinical and epidemiologic aspects. Am J Epidem 1978; 107(2): 149–60.
3. Armstrong CW, Miller GB, Jr. A 1949 outbreak of Pontiac fever-like illness in steam condenser cleaners. Arch Environm Health 1985; 40(1): 26–9.
4. Ивашкин В.Т., Синопальников А.И., Кабанов В.С. и др. Легионеллезы – эпидемиология, клиника, диагностика и лечение. Пульмонология 1991; 1(3): 51–7.
5. Тартаковский И.С., Синопальников А.И. Легионеллез: роль в инфекционной патологии человека. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2001; 3(1): 4–16.
6. Alvarez J, Oyaga N, Escofet A et al. [Community-acquired legionellosis in the Barcelona region between 1992 and 1999: epidemiological characteristics and diagnostic methods]. Med Clin 2001; 117(13): 495–6.
7. Ricketts KD, McNaught B, Joseph CA. Travel-associated legionnaires' disease in Europe: 2004. Euro Surveill 2006; 11(4): 107–10.
8. Montagna MT, Napoli C, Tato D et al. [Legionellosis in Apulia (Italy): an underevaluated disease]. Ann Ig 2005; 17(1): 3–9.
9. Joseph CA. Legionnaires' disease in Europe 2000–2002. Epidem Infect 2004; 132(3): 417–24.
10. Sabria M, Alvarez J, Dominguez A et al. A community outbreak of Legionnaires' disease: evidence of a cooling tower as the source. Clin Microbiol Infect 2006; 12(7): 642–7.
11. Ricketts KD, Joseph CA. Legionnaires' disease in Europe 2003–2004. Euro Surveill 2005; 10(12): 256–9.
12. Lettinga KD, Verbon A, Weverling GJ et al. Legionnaires' disease at a Dutch flower show: prognostic factors and impact of therapy. Emerg Infect Dis 2002; 8(12): 1448–54.
13. Sopena N, Force L, Pedro-Botet ML et al. Sporadic and epidemic community legionellosis: two faces of the same illness. Eur Respir J 2007; 29(1): 138–42.
14. Vergis EN, Akbas E, Yu VL. Legionella as a cause of severe pneumonia. Seminars in respiratory and critical care medicine 2000; 21(4): 295–304.
15. Marston BJ, Plouffe JF, Breiman RF. Preliminary findings of a community-based pneumonia incidence study. In: Barbaree JM, Breiman RF, Dufour AP, eds. Legionella: current status and emerging perspectives. Washington, D.C. Am Soc Microbiol 1993: 36–7.
16. Gupta SK, Sarosi GA. The role of atypical pathogens in community-acquired pneumonia. Med Clin North Am 2001; 85(6): 1349–65, vii.
17. Chedid MB, Ilha Dde O, Chedid MF et al. Community-acquired pneumonia by Legionella pneumophila serogroups 1–6 in Brazil. Respir Med 2005; 99(8): 966–75.
18. Liu YN, Chen MJ, Zhao TM et al. [A multicentre study on the pathogenic agents in 665 adult patients with community-acquired pneumonia in cities of China]. Zhonghua jie he he hu xi za zhi = Zhonghua jiehe he huxi zazhi = Chinese journal of tuberculosis and respiratory diseases 2006; 29(1): 3–8.
19. Woodhead M. Community-acquired pneumonia in Europe: causative pathogens and resistance patterns. Eur Respir J 2002; 36: 20s–7s.
20. Синопальников А.И., Дмитриев Ю.К., Дуганов В.К. Принципы этиологической диагностики и антибактериальной терапии атипичных пневмоний. Воен.-мед. журн. 1999; 320(9): 51–5.
21. Falguera M, Sacristan O, Nogues A et al. Nonsevere community-acquired pneumonia: correlation between cause and severity or comorbidity. Archives of internal medicine 2001; 161(15): 1866–72.
22. Тартаковский И.С., Белый Ю.Ф., Прозоровский С.В. Механизмы внутрифагоцитарного паразитизма легионелл и других бактерий. Журн. микробиол. 1989; (12): 93–100.
23. Yu VL, Plouffe JF, Pastoris MC et al. Distribution of Legionella species and serogroups isolated by culture in patients with sporadic community-acquired legionellosis: an international collaborative survey. J Infect Dis 2002; 186(1): 127–8.
24. Widmer A, Hohl P, Dirnhofer S et al. Bassetti S, Marsch S, Frei R. Legionella bozemanii, an Elusive Agent of Fatal Cavitary Pneumonia. Infection 2007; 35(3): 180–1.
25. Vinh DC, Garceau R, Martinez G et al. Legionella jordanis Lower Respiratory Tract Infection: Case Report and Review. J Clin Microbiol 2007; 45(7): 2321–3.
26. Gorman GW, Yu VL, Brown A et al. Isolation of Pittsburgh pneumonia agent from nebulizers used in respiratory therapy. Ann Inter Med 1980; 93(4): 572–3.
27. Tossa P, Deloge-Abarkan M, Zmirou-Navier D et al. Pontiac fever: an operational definition for epidemiological studies. BMC public health 2006; 6: 112.
28. Fields BS, Haupt T, Davis JP et al. Pontiac fever due to Legionella micdadei from a whirlpool spa: possible role of bacterial endotoxin. J Infect Dis 2001; 184(10): 1289–92.
29. Burnsed LJ, Hicks LA, Smithee LM et al. A large, travel-associated outbreak of legionellosis among hotel guests: utility of the urine antigen assay in confirming Pontiac fever. Clin Infect Dis 2007; 44(2): 222–8.
30. Pancer K, Stypulkowska-Misiurewicz H. [Pontiac fever--non-pneumonic legionellosis]. Przeglad Epidemiol 2003; 57(4): 607–12.
31. Fraser DW, Deubner DC, Hill DL, Gilliam DK. Nonpneumonic, short-incubation-period Legionellosis (Pontiac fever) in men who cleaned a steam turbine condenser. Science 1979; 205(4407): 690–1.
32. Benin AL, Benson RF, Arnold KE et al. An outbreak of travel-associated Legionnaires disease and Pontiac fever: the need for enhanced surveillance of travel-associated legionellosis in the United States. J Infect Dis 2002; 185(2): 237–43.
33. Edelstein PH. Urine antigen tests positive for Pontiac fever: implications for diagnosis and pathogenesis. Clin Infect Dis 2007 Jan 15;44(2): 229–31.
34. Blander SJ, Horwitz MA. Vaccination with Legionella pneumophila membranes induces cell-mediated and protective immunity in a guinea pig model of Legionnaires' disease. Protective immunity independent of the major secretory protein of Legionella pneumophila. J Clin Invest 1991; 87(3): 1054–9.
35. Spieker S, Petersen D, Rolfs A et al. Acute disseminated encephalomyelitis following Pontiac fever. Eur Neurol 1998; 40(3): 169–72.
36. Granados A, Podzamczer D, Gudiol F, Manresa F. Pneumonia due to Legionella pneumophila and pneumococcal pneumonia: similarities and differences on presentation. Eur Respir J 1989; 2(2): 130–4.
37. Gupta SK, Imperiale TF, Sarosi GA. Evaluation of the Winthrop-University Hospital criteria to identify Legionella pneumonia. Chest 2001; 120(4): 1064–71.
38. Lieberman D, Porath A, Schlaeffer F et al. Legionella species community-acquired pneumonia. A review of 56 hospitalized adult patients. Chest 1996; 109(5): 1243–9.
39. Mandell LA, Bartlett JG, Dowell SF et al. Update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Infect Dis 2003; 37(11): 1405–33.
40. Yu VL, Ramirez J, Roig J, Sabria M. Legionnaires disease and the updated IDSA guidelines for community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2004; 39(11): 1734–7; author reply 7–8.
41. Sopena N, Pedro-Botet L, Mateu L et al. Community-acquired Legionella pneumonia in elderly patients: characteristics and outcome. J Am Geriatr Soc 2007; 55(1): 114–9.
42. Sugihara E, Dambara T, Aiba M et al. Clinical characteristics of 8 sporadic cases of community-acquired Legionella pneumonia in advanced age. Int Med (Tokyo, Japan) 2007; 46(8): 461–5.
43. Coletta FS, Fein AM. Radiological manifestations of Legionella/Legionella-like organisms. Sem Respir Infect 1998; 13(2): 109–15.
44. Munoz Martinez MJ, de la Fuente Aguado J, Gonzalez Novoa MC et al. [Descriptive study of a pneumonia episode due to Legionella]. Rev Clin Espan 2006; 206(1): 12–6.
45. Suzuki K, Tachibana A, Hatakeyama S et al. [Fibrosing alveolitis following Legionella pneumonia]. Nihon Kokyuki Gakkai zasshi = the journal of the Japanese Respiratory Society 2000; 38(4): 312–6.
46. Hurter T, Rumpelt HJ, Ferlinz R. Fibrosing alveolitis responsive to corticosteroids following Legionnaires' disease pneumonia. Chest 1992; 101(1): 281–3.
47. Hurter T, Schlegel J, Lorenz J, Rumpelt HJ. [Persisting alveolitis after Legionella pneumonia]. Deutsche medizinische Wochenschrift (1946) 1990; 115(31–32): 1188–92.
48. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A et al. Infectious diseases society of america/american thoracic society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2007; 44 (Suppl 2): S27–72.
49. Heath CH, Grove DI, Looke DF. Delay in appropriate therapy of Legionella pneumonia associated with increased mortality. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15(4): 286–90.
50. Tkatch LS, Kusne S, Irish WD et al. Epidemiology of Legionella pneumonia and factors associated with Legionella-related mortality at a tertiary care center. Clin Infect Dis 1998; 27(6): 1479–86.
51. Yzerman EP, den Boer JW, Lettinga KD et al. Sensitivity of three urinary antigen tests associated with clinical severity in a large outbreak of Legionnaires' disease in The Netherlands. J Clin Microbiol 2002; 40(9): 3232–6.
52. Barrufet-Barque MP, Sauca-Subias G, Force-Sanmartin L et al. [Legionnaire's disease outbreak]. Med Clin 2006; 126(5): 178–82.
53. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Клинич. микроб. и антимикроб. химиотер. 2006; 8(1): 54–86.
54. Ailani RK, Agastya G, Ailani RK et al. Doxycycline is a cost-effective therapy for hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Arch Int Med 1999; 159(3): 266–70.
55. Ragnar Norrby S. Atypical pneumonia in the Nordic countries: aetiology and clinical results of a trial comparing fleroxacin and doxycycline. Nordic Atypical Pneumonia Study Group. J Aantimicrob Chemother 1997; 39(4): 499–508.
56. Woodhead M, Blasi F, Ewig S et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Eur Respir J 2005; 26(6): 1138–80.
57. Fernandez-Aviles F, Batlle M, Ribera JM, Matas L, Sabria M, Feliu E. Legionella sp pneumonia in patients with hematologic diseases. A study of 10 episodes from a series of 67 cases of pneumonia. Haematologica 1999; 84(5): 474–5.
58. Stout JE, Yu VL. Legionellosis. The New England journal of medicine 1997; 337(10): 682–7.
59. Ewig S, Tuschy P, Fatkenheuer G. [Diagnosis and treatment of Legionella pneumonia]. Pneumologie (Stuttgart, Germany) 2002; 56(11): 695–703.
60. Grau S, Antonio JM, Ribes E et al. Impact of rifampicin addition to clarithromycin in Legionella pneumophila pneumonia. International journal of antimicrobial agents 2006; 28(3): 249–52.
61. Blazquez Garrido RM, Espinosa Parra FJ, Alemany Frances L et al. Antimicrobial chemotherapy for Legionnaires disease: levofloxacin versus macrolides. Clin Infect Dis 2005; 40(6): 800–6.
62. Edelstein PH. Review of azithromycin activity against Legionella spp. Pathologie-biologie 1995; 43(6): 569–72.
63. Sabria M, Pedro-Botet ML, Gomez J et al. Fluoroquinolones vs macrolides in the treatment of Legionnaires disease. Chest 2005; 128(3): 1401–5.
64. Stout JE, Arnold B, Yu VL. Activity of azithromycin, clarithromycin, roxithromycin, dirithromycin, quinupristin/dalfopristin and erythromycin against Legionella species by intracellular susceptibility testing in HL-60 cells. J Antimicrob Chemother 1998; 41(2): 289–91.
65. Fitzgeorge RB, Featherstone AS, Baskerville A. Efficacy of azithromycin in the treatment of guinea pigs infected with Legionella pneumophila by aerosol. J Antimicrob Chemother 1990; 25 (Suppl A): 101–8.
66. Chiou CC, Yu VL. Severe pneumococcal pneumonia: new strategies for management. Curr Opin Critical Care 2006; 12(5): 470–6.
67. Arnold FW, Summersgill JT, Lajoie AS et al. A Worldwide Perspective of Atypical Pathogens in Community-Acquired Pneumonia. Am J Respir Critic Care Med 2007.
68. Harbarth S, Garbino J, Pugin J et al. Lack of effect of combination antibiotic therapy on mortality in patients with pneumococcal sepsis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24(10): 688–90.
69. Dwyer R, Ortqvist A, Aufwerber E et al. Addition of a macrolide to a ss-lactam in bacteremic pneumococcal pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006; 25(8): 518–21.
70. Baddour LM, Yu VL, Klugman KP et al. Combination antibiotic therapy lowers mortality among severely ill patients with pneumococcal bacteremia. Am J Respir Critic Care Med 2004; 170(4): 440–4.
71. Frei CR, Restrepo MI, Mortensen EM, Burgess DS. Impact of guideline-concordant empiric antibiotic therapy in community-acquired pneumonia. Am J Med 2006; 119(10): 865–71.
72. Bodi M, Rodriguez A, Sole-Violan J et al. Antibiotic prescription for community-acquired pneumonia in the intensive care unit: impact of adherence to Infectious Diseases Society of America guidelines on survival. Clin Infect Dis 2005; 41(12): 1709–16.
73. Roig J, Rello J. Legionnaires' disease: a rational approach to therapy. J Antimicrob Chemother 2003; 51(5): 1119–29.
74. Mykietiuk A, Carratala J, Fernandez-Sabe N et al. Clinical outcomes for hospitalized patients with Legionella pneumonia in the antigenuria era: the influence of levofloxacin therapy. Clin Infect Dis 2005; 40(6): 794–9.
75. Dournon E, Mayaud C, Wolff M et al. Comparison of the activity of three antibiotic regimens in severe Legionnaires' disease. J Antimicrob Chemother 1990; 26 (Suppl B): 129–39.
76. Unertl KE, Lenhart FP, Forst H et al. Ciprofloxacin in the treatment of legionellosis in critically ill patients including those cases unresponsive to erythromycin. Am J Med 1989; 87(5A): 128S–31S.
77. Baltch AL, Bopp LH, Smith RP, Michelsen PB, Ritz WJ. Antibacterial activities of gemifloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin and erythromycin against intracellular Legionella pneumophila and Legionella micdadei in human monocytes. J Antimicrob Chemother 2005; 56(1): 104–9.
78. Nightingale CH. A survey of the quality of generic clarithromycin products from 18 countries. Clin Drug Invest 2005; 25(2): 135–52.
79. Stout JE, Arnold B, Yu VL. Comparative activity of ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, and erythromycin against Legionella species by broth microdilution and intracellular susceptibility testing in HL-60 cells. Diagnostic microbiology and infectious disease 1998; 30(1): 37–43.
80. Dunbar LM, Khashab MM, Kahn JB et al. Efficacy of 750-mg, 5-day levofloxacin in the treatment of community-acquired pneumonia caused by atypical pathogens. Curr Med Res Opin 2004; 20(4): 555–63.
81. Plouffe JF, Breiman RF, Fields BS et al. Azithromycin in the treatment of Legionella pneumonia requiring hospitalization. Clin Infect Dis 2003; 37(11): 1475–80.
82. Plouffe J, Schwartz DB, Kolokathis A et al. Clinical efficacy of intravenous followed by oral azithromycin monotherapy in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. The Azithromycin Intravenous Clinical Trials Group. Antimicrobl Agents Chemother 2000; 44(7): 1796–802.
83. Haranaga S, Tateyama M, Higa F et al. Intravenous ciprofloxacin versus erythromycin in the treatment of Legionella pneumonia. Internal medicine (Tokyo, Japan) 2007; 46(7): 353–7.
84. Vergis EN, Indorf A, File TM, Jr. et al. Azithromycin vs cefuroxime plus erythromycin for empirical treatment of community-acquired pneumonia in hospitalized patients: a prospective, randomized, multicenter trial. Arch Inter Med 2000;160(9): 1294–300.
85. Kuzman I, Soldo I, Schonwald S, Culig J. Azithromycin for treatment of community acquired pneumonia caused by Legionella pneumophila: a retrospective study. Scand J Infect Dis 1995; 27(5): 503–5.
86. Schonwald S, Kuzman I, Oreskovic K et al. Azithromycin: single 1.5 g dose in the treatment of patients with atypical pneumonia syndrome – a randomized study. Infection 1999; 27(3): 198–202.
87. Myburgh J, Nagel GJ, Petschel E. The efficacy and tolerance of a three-day course of azithromycin in the treatment of community-acquired pneumonia. J Antimicrob Chemother 1993; 31 (Suppl E): 163–9.
88. Yu VL, Greenberg RN, Zadeikis N et al. Levofloxacin efficacy in the treatment of community-acquired legionellosis. Chest 2004; 125(6): 2135–9.
89. Yaradou DF, Hallier-Soulier S, Moreau S et al. Integrated real-time PCR for detection and monitoring of Legionella pneumophila in water systems. Appl Environment Microbiol 2007; 73(5): 1452–6.
90. Mouchtouri V, Velonakis E, Tsakalof A et al. Risk factors for contamination of hotel water distribution systems by Legionella species. Appl Environment Microbiol 2007; 73(5): 1489–92.
91. Turetgen I, Cotuk A. Monitoring of biofilm-associated Legionella pneumophila on different substrata in model cooling tower system. Environment Monitor Asses 2007; 125(1–3): 271–9.
92. Piao Z, Sze CC, Barysheva O et al. Temperature-regulated formation of mycelial mat-like biofilms by Legionella pneumophila. Appl Environment Microbiol 2006; 72(2): 1613–22.
93. Vervaeren H, Temmerman R, Devos L, Boon N, Verstraete W. Introduction of a boost of Legionella pneumophila into a stagnant-water model by heat treatment. FEMS Microbiol Ecol 2006; 58(3): 583–92.
94. Flannery B, Gelling LB, Vugia DJ et al. Reducing Legionella colonization in water systems with monochloramine. Emerg Infect Dis; 12(4): 588–96.
95. Liu Z, Lin YE, Stout JE et al. Effect of flow regimes on the presence of Legionella within the biofilm of a model plumbing system. J Appl Microbiol 2006; 101(2): 437–42.
96. Lehtola MJ, Torvinen E, Kusnetsov J et al. Survival of Mycobacterium avium, Legionella pneumophila, Escherichia coli, and caliciviruses in drinking water-associated biofilms grown under high-shear turbulent flow. Appl Environment Microbiol 2007; 73(9): 2854–9.
97. Temmerman R, Vervaeren H, Noseda B et al. Necrotrophic growth of Legionella pneumophila. Appl Environmentl Microbiol 2006; 72(6): 4323–8.
98. Ragull S, Luisa Pedro-Botet M, Garcia-Nunez M et al. [Superheat-and-flush effect on the control of hospital-acquired Legionella infection]. Med Clin 2006; 127(6): 211–3.
99. Loret JF, Robert S, Thomas V et al. Comparison of disinfectants for biofilm, protozoa and Legionella control. J Wat Health 2005; 3(4): 423–33.
100. Berry D, Xi C, Raskin L. Microbial ecology of drinking water distribution systems. Curr Opin Biotechnol 2006; 17(3): 297–302.
101. Squier CL, Stout JE, Krsytofiak S et al. A proactive approach to prevention of health care-acquired Legionnaires' disease: the Allegheny County (Pittsburgh) experience. Am J Infect Control 2005; 33(6): 360–7.
102. Zhang Z, McCann C, Stout JE et al. Safety and efficacy of chlorine dioxide for Legionella control in a hospital water system. Infect Control Hosp Epidemiol 2007; 28(8): 1009–12.
103. Ricketts KD, Slaymaker E, Verlander NQ, Joseph CA. What is the probability of successive cases of Legionnaires' disease occurring in European hotels? Intern J Epidemiol 2006; 35(2): 354–60.



В начало
/media/pulmo/07_01/14.shtml :: Sunday, 07-Oct-2007 20:25:39 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster