Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 09/N 1/2007 БРОНХООБСТРУКТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Бронхиальная астма: оптимизации лечения и фармоэпидемиологические аспекты


Н.И.Ильина

ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России, Москва

Бронхиальная астма (БА)является серьезной медицинской проблемой здравоохранения во всем мире, поражая людей всех возрастов. Распространение астмы растет как в России, так и за рубежом [1, 2]. По крайней мере 300 млн людей в настоящее время страдают от астмы, а еще 100 млн согласно предположениям астма настигнет к 2025 г. [3, 4]. На астму приходится 1 из 250 летальных исходов во всем мире [5]. По данным эпидемиологических исследований, распространенность БА в Москве составляет 6,4% у мужчин и 6% у женщин, в Санкт-Петербурге среди взрослого населения – 7,3% [6].
   Экономические затраты, связанные с астмой, оценивают выше таковых при туберкулезе и ВИЧ/СПИДе вместе взятых [2]. В 2002 г. в США ежегодное экономическое бремя из-за астмы в прямых затратах здравоохранения и непрямых (потеря продуктивности труда) расходах оценили в 4 млрд дол. США [4]. В 2002 г. оценки затрат здравоохранения по астме в Великобритании и Австралии составили 1,8 млрд и 46 млн дол. США соответственно [2].
   Учитывая значительное социально-экономическое бремя БА, весьма важным является ранняя диагностика и эффективная терапия данного заболевания. Предметами терапевтических вмешательств при астме являются профилактика и контроль за симптомами, снижение частоты и тяжести обострений при астме.
   Основной целью лечения астмы, пропагандируемой Глобальной инициативой по астме (GINA-2006), является достижение и поддержание оптимального контроля [7]. Опубликованные данные недавних исследований говорят о том, что контроль и даже полный контроль симптомов достижим у большинства астматиков [7, 8], но в реальной практике не все пациенты добиваются оптимального контроля.
   Данные другого европейского исследования (Asthma Insighns and Reality in Europe – AIRE) показали, что 46% пациентов сообщили о симптомах в дневное время, а у 30% имело место нарушение сна по крайней мере 1 раз в неделю. Еще большую озабоченность вызывает то, что у значительного числа пациентов есть опыт обострений астмы, по поводу которых оказывается экстренная медицинская помощь.
   По нашим данным, из 826 пациентов, обратившихся в клинику Института иммунологии за 6 мес 2006 г. по поводу обострения астмы, у 595 (72%) была адекватная фармакотерапия астмы в соответствии с принятыми клиническими рекомендациями и стандартами.
   В чем причина отсутствия контроля над симптомами астмы?
   Почему, несмотря на доступность высокоэффективных лекарственных средств, заболеваемость астмой остается высокой, а контроль астмы весьма далек от оптимального?
   Существуют ли корректируемые факторы, являющиеся причиной неконтролируемой астмы?
   По нашим данным, причины обострения астмы, увеличение симптомных дней у астматика многофакторны. Это и рецидивирующие инфекции, и воздействие аллергенов, и неконтролируемые сопутствующие заболевания, невыполнение рекомендаций врача. Невозможность, а иногда и нежелание больного следовать рекомендуемому лечению имеют несколько причин: недоверие врачу, боязнь побочных эффектов, фармакотерапия, неудобство применения препарата, дорогостоящее лечение.
   Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), являясь высокоэффективными противовоспалительными средствами, составляют базис в лечении БА. Поэтому, оценивая, как правило, эффективность терапии астмы, мы оцениваем адекватность выбранной базисной терапии, т.е. ингаляционного стероида.
   Существующие ингаляционные стероиды (беклометазон дипропионат, флютиказон пропионат, флунизолид, циклезонид, мометазон фуроат) отличаются целым рядом фармакологических и фармакокинетических свойств (липофильностью, объемом распределения, сродством к ГКС-рецепторам, системному клиренсу, периодом полувыведения, временем нахождения в организме, биодоступностью из ЖКТ и легких).
   Идеальный глюкокортикостероид должен обладать:
   • высокой местной противовоспалительной активностью,
   • низкой системной биодоступностью при всасывании из ЖКТ и легких,
   • высоким системным клиренсом,
   • быстрым периодом полувыведения,
   • низким объемом распределения.
   Но объективные доказательства различий в эффективности и безопасности ингаляционных стероидов весьма затруднительны в силу многих причин:
   • все ИГКС имеют достаточную для клинического эффекта противовоспалительную активность,
   • различия в местной эффективности in vitro неравнозначны различиям эффективности in vivo,
   • сравнение преимуществ одного ИГКС против другого затруднительны из-за дозозависимой эффективности,
   • эффективность всех ИГКС в конечном итоге выходит на плато ("flat nature of the dose response curve"),
   • эффективность в значительной степени зависит от устройств для ингаляции,
   • «одинаковая» техника ингаляции больными (что практические невозможно).
   Сравнительная оценка системной безопасности ИГКС еще более затруднительна из-за:
   • сложностей длительного мониторирования влияния ИГКС на показатели обмена костной ткани и уровень кортизола,
   • сложности в выявлении связи того или иного нежелательного эффекта с самой ИГКС-терапией или другими факторами (особенно при длительном высокодозном применении ИГКС при тяжелой астме),
   • отсутствия сравнительных данных, доказывающих, что длительное применение ИГКС в среднетерапевтических дозах связано с развитием тех или иных побочных эффектов.
   Безопасность ИГКС часто связывают с различной системной биодоступностью. Но и здесь существуют большие возможности систематических и случайных ошибок из-за:
   • сопоставления препаратов по показателям системной биодоступности в процентном выражении,
   • невозможности учитывать абсолютные дозы различных ИГКС, попавших в системный кровоток, органы, ткани с точки зрения индукции побочных эффектов,
   • трудностей в сопоставлении системной биодоступности каждого препарата с точки зрения клинически значимых побочных эффектов.
   ИГКС могут вызывать не только системные, но и местные побочные эффекты.
   Обычно связанные с ИГКС местные побочные эффекты включают ротоглоточный кандидоз, рефлекторный кашель и фарингит [10–12].
   Несмотря на то что в целом они не настолько серьезны, как системные побочные эффекты (супрессия оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, остеопороз, замедление роста у детей, катаракта, глаукома), указанные местные побочные явления могут быть клинически значимыми, влияя на качество жизни и снижая мотивацию к продолжению лечения. Частота местных побочных проявлений может быть высокой и вариабельной, зависеть от типа и доз используемых ИГКС, способа доставки и от соблюдения пациентами инструкции по применению.
   Несмотря на сложности в оценке сравнительного терапевтического индекса ИГКС, существует значительное количество публикаций, обсуждающих преимущества или недостатки той или иной субстанции.
   Убедительные метаанализы сравнительных исследований эффективности и безопасности ИГКС, проведенные S.Pedersen и соавт. [14] и G.Crompton [15], говорят о том, что наиболее широко применяемые и изученные субстанции (беклометазон дипропионат, флютиказон пропионат и будесонид) в среднетерапевтических дозах высокоэффективны, безопасны и сопоставимы по терапевтическому индексу.
   Таким образом, субстанция ИГКС не является основополагающей для выбора оптимального лечения, так как при использовании среднетерапевтических доз (до 1000 мкг по беклометазону дипропионату) различия отсутствуют или незначительны.
   Различные субстанции имеют различные устройства для доставки препарата. Имеет ли устройство для доставки значение при лечении БА?
   Основные типы устройств для доставки лекарственных средств (ЛС) предоставлены на рис. 1 [16].
   С появления первого дозированного ингалятора (ДАИ) в 1950-х годах постоянно ведутся работы по усовершенствованию устройств для ингаляции, так как их эффективность и техника выполнения ингаляций признаны факторами, влияющими на стоимость ингаляционной терапии, а удобство применения портативного устройства расценивается пациентом как улучшение качества жизни.
   ДАИ до сих пор популярны среди пациентов.
   55% больных БА отдают предпочтение ДАИ. Однако наряду с достоинствами (простота в обращении, гигиеничность, портативность, дешевизна), обычные ДАИ имеют целый ряд серьезных недостатков, главный из которых – наличие в них пропеллента фреона, или хлорфторуглерода (CFC).
   Высокая скорость «потока» фреона вызывает «холодовой эффект», что может проявляться кашлем, бронхоспазмом, удушьем. Кроме того, фреон вызывает повреждение озонового слоя атмосферы (парниковый эффект). В соответствии с международным соглашением «Субстанции, вызывающие истощение озонового слоя Земли» (Монреаль, 1987 г.) в 1996 г. прекращено производство фреонсодержащих ингаляторов общего потребления, в 1998 г. принята стратегия постепенного прекращения использования фреона в дозирующих ингаляторах, а к концу 2008 г. запланирован полный отказ от фреона.
   Другой существенный недостаток ДАИ – необходимость по технике ингаляции координировать вдох и нажатие на баллончик. Трудность координации этих двух действий, особенно часто встречающаяся у детей и пожилых пациентов, у 33–75% больных приводит к серьезным проблемам с ингаляционной терапией. В связи с перечисленными недостатками ДАИ снижается эффективность препарата и возрастает риск развития побочных эффектов. Таким образом, самый доступный по стоимости ингалятор может оказаться самым дорогим при неправильном использовании.
   Зависимость эффективности доставки ИГКС от типа применяемого устройства представлена в табл. 1.
   В соответствии с международным соглашением «Субстанции, вызывающие истощение озонового слоя Земли» (Монреаль, 1987 г.) найдены новые пропелленты – гидрофлюралканы (HFA), созданы ДАИ с норфлураном – HFA 134а.
   HFA 134a не содержит атома хлора, не вызывает нарушения озонового слоя, химически малореактивен, не токсичен, плохо растворяется в воде и липидах [12]. Применение HFA 134a позволяет снизить скорость высвобождения лекарства из ингалятора, образующееся при этом «низкоскоростное облако» уменьшает эффект «холодного фреона» [8].
   Первым препаратом ИГКС был беклометазона дипропионат (БДП).
   В настоящее время БДП применяется в виде обычного ДАИ (бекотид 50 мк, беклофорте 250 мкг, альдецин 50 мкг, беклофорт 50 и 250 мкг, бекломет 50 и 250 мкг/доза), ДАИ, активируемого вдохом (Беклазон Эко Легкое Дыхание 50, 100 и 250 мкг/доза), в виде Беклазона Эко (50, 100 и 250 мкг/доза), ДПИ (беклодиск 100 и 240 мкг/доза, ингалятор Дискхалер), бекломет 200 мкг/доза, мультидозового ингалятора изихалера.
   Переход на HFA 134a в качестве пропеллента дал преимущества препаратам ИГКС по сравнению с их «фреоновыми» предшественниками.
   Как известно, препараты флютиказона пропионата с HFA – это суспензии, а препараты БДП и флунизолид после замены фреонового пропеллента на HFA стали возможны и в виде раствора. В результате перехода от суспензии к раствору уменьшился размер частиц образующегося при распылении аэрозоля, – от 3,5–4 до 0,9–1,1 мкм. Этот аэрозоль называют новым термином "extrafine aerosol" (ультрамелкодисперсный аэрозоль). Фактически получилась новая субстанция, которая в России представлена препаратом Беклазон Эко Легкое Дыхание (ДАИ, АВ).
   В табл. 2 представлена характеристика фреонсодержащих и бесфреоновых ДАИ с БДП [8].
   Одним из главных показателей эффективности препарата является депозиция, т.е. отложение его в дыхательных путях.
   Как видно из табл. 2, уменьшение размера вдыхаемых частиц и снижение скорости потока аэрозоля из ингалятора приводит к повышению легочной депозиции (с 4–7 до 53–60%) и снижению ротоглоточной депозиции (с 80–90 до 29%) препарата в бесфреоновых ингаляторах. Этому способствует также отсутствие необходимости координации вдоха и нажатия на баллончик.
   Исследования с радиоактивной меткой доказали, что ультрамелкодисперсный БДП распределяется равномерно, а обычный БДП– преимущественно по крупным бронхам.
   Повышение легочной фракции и равномерное распределение препарата на практике дает новые возможности в достижении минимальной эффективной дозы и снижает риск развития осложнений .
   К очевидным перечисленным преимуществам ультрамелкодисперсных бесфреоновых ДАИ следует также добавить удобство и надежность в применении: не требуется встряхивание ингалятора перед приемом препарата, возможно применение при низких температурах окружающего воздуха .
   Как уже говорилось, увеличение легочной депозиции препарата позволяет снизить дозу БДП при смене ингалятора .
   Эквивалентность доз ИГКС при использовании CFC-содержащих и ДАИ с норфлураном изучалась во многих исследованиях .
   Было показано, что эффективность ультрамелкодисперсного ингалятора БДП в дозах 400–800 мкг/сут и CFC БДП в дозах соответственно 800 и 1600 мкг/сут, назначаемых в течение 10–12 нед, одинакова. Улучшение показателей бронхиальной проходимости [прирост объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1)] в течение 6 нед приема ультрамелкодисперсного БДП в дозах 100, 400 и 800 мкг/сут было более значительным, чем при приеме CFC-БДП в аналогичных дозах.
   В нескольких исследованиях показано, что при лечении пациентов со стабильной БА можно перейти на прием вдовое меньшей дозы ультрамелкодисперсного БДП (200–800 мкг/сут) по сравнению с CFC-БДП (400–1600 мкг/сут) без потери контроля над симптомами БА.
   При переходе на другой препарат ИГКС необходимо учитывать расчетные эквипотентные дозы (табл. 3).
   В сравнительных исследованиях доказано, что эффективность 800 мкг/сут ультрамелкодисперсного БДП при БА средней тяжести эквивалентна 1600 мкг/сут порошкового ингалятора Будесонида (турбухалер) и 1000 мкг HFA – флутиказона пропионата.
   В России ультрамелкодисперсный аэрозоль БДП-HFA представлен препаратом Беклазон Эко Легкое Дыхание, активируемым вдохом, – ДАИ 50, 100 и 250 мгк. Многочисленные исследования показали, что «сложные» категории пациентов предпочитают принимать Беклазон Эко Легкое Дыхание.
   Доказано, что при применении Беклазона Эко Легкое Дыхание достоверно снижается частота использования антибиотиков и кандидоз полости рта.
   Установлено, что использование Беклазона Эко Легкое Дыхание существенно снижает стоимость лечения больных БА, что особенно актуально при длительном приеме препарата.
   Какую же тактику должен выбрать врач при переводе пациента на другой ингалятор? Рекомендации по использованию ультрамелкодисперсного БДП при смене системы доставки представлены на рис. 6. У больных с хорошим контролем БА, вероятно, можно использовать более низкую (в 1,5–2 раза) дозу, при замене ДАИ с CFC на ультрамелкодисперсный ингалятор. У больных с плохо контролируемой БА целесообразно сохранить прежнюю дозу БДП на 3 мес. В дальнейшем при стабилизации состояния возможно ее снижение до минимальной необходимой.
   Таким образом, применение ультрамелкодисперсной субстанции БДП в виде препаратов Беклазон Эко и Беклазон Эко Легкое Дыхание повышает эффективность и безопасность лечения больных БА. Простота техники ингаляции, хорошая переносимость, снижение стоимости лечения, уменьшение побочных эффектов повышают качество жизни пациентов.
   Фармакоэкономические аспекты, доступность лечения больных БА являются в настоящее время весьма актуальными в России. Сбои в работе государственной программы ДЛО, отказ значительного числа льготников от участия в программе ДЛО, невозможность приобретения лекарственных средств из-за высокой стоимости – все это приводит к неадекватности базисной терапии, обострениям и госпитализации больных БА.
   Поиски универсального, эффективного, безопасного, экономичного, удобного для применения для всех категорий больных БА препарата является важной задачей для практического здравоохранения. Попыткой выполнить данную задачу было инициирование Российской многоцентровой программы БАЗИС. Программа была проспективной, открытой, носила несравнительный характер, продолжалась 2 мес.
   Целью программы являлось получение российских данных о наличии и доступности базисной терапии у больных БА, правильности выполнения техники ингаляции ДАИ, эффективности и безопасности Беклазона ЭКО Легкое Дыхание.  

Рис. 1. Основные типы системы доставки ЛС.

Таблица 1. Эффективность доставки ИГКС в легкие с помощью различных дозирующих устройств

Препарат, действующее вещество

Дозирующее устройство, %

Отложения препарата в легких при ингаляции одной дозы, %

Бекламетазон дипропионат

Ф-ДИ

4–7

Ультрамелкодисперсный

HFA 134a-ДИ

40–58

Беклометазон дипропионат

   

Бекламетазон дипропионат

Изихейлер

20–25

Флунизолид/

Ф-ДИ

17

Флунизолид

HFA 134a-ДИ

23

Флунизолид

HFA 134a-ДИ + спейсер (Aerohaler)

40

Будесонид

Ф-ДИ

15

Будесонид

Ф-ДИ + спейсер (Nebuhaler)

34

Будесонид

Небулайзер (Pari LC-Jet Plus)

14

 

Турбухалер

32

Флутиказон пропионат

Ф-ДИ

25

Флутиказон пропионат

HFA 134a-ДИ

28

Флутиказон пропионат

Дискхалер

11

Примечание. Ф-ДИ–дозированный ингалятор, содержащий хлорфторуглерод (CFC).
HFA 134а-ДИ–дозированный ингалятор, содержащий пропеллент норфлуран.

Таблица 2.

Свойства

Обычные ДАИ

Ультрадисперсные ДАИ

Пропеллент

Хлорфлюоркарбон(фреон)

HFA 134а (норфлуран)

Физическое сотояние

Суспензия

Раствор

Средний размер частиц, мкм

3,5 (60%)

1,1 (60%)

Респирабельная фракция, %

4–7

53–60

Депозиция в ротоглотке, %

80–90

29

Температурный эффект пропеллента

До -30оС

До 3оС

Скорость высвобождения препарата, м/с

30

__

Таблица 3. Расчетные эквипотентные дозы ИГКС (в мкг), взрослые больные (GINA-2005)

ИГКС

Низкие дозы

Средние дозы

Высокие дозы

БДП (Беклофорте, Бекотид, Беклоджет)

500

501–1000

>1000

Будесонид Турбухалер (Пульмикорт)

600

601–1000

>1000

Будесонид Суспензия (Пульмикорт)

1000

1001–2000

>

Беклометазона дипропионат (HFA) (Беклазон Эко Легкое Дыхание)

250

251–500

>500

Флутиказона пропионат (Фликсотид)

250

251–500

>5000

Флутиказона пропионат Мультидиск (Фликсотид)

250

251–500

 

Рис. 1. Базисная терапия ИГКС (в %), получаемая пациентами до включения в программу БАЗИС.

Таблица 4. Распределение 855 больных по степени тяжести БА

Степень тяжести БА

Доля пациентов, %

Легкая

29,4

Средней тяжести

70,6

Всего

100

Таблица 5. Распределение больных по длительности заболевания

Длительность заболевания

Доля пациентов, %

До 1 года

17,2

1–5 лет

38,6

Более 5 лет

44,2

Таблица 6. Число обострений за последние 2 года

Число обострений

Число больных (%)

0 обострений

237 (27,7%)

1–2 обострения

511 (59,8%)

Более 3 обострений

107 (12,5%)

Таблица 7. Базисная терапия ИГКС, получаемая пациентами до включения в программу БАЗИС

Характер терапии

Число случаев (%)

Терапия отсутствовала

378 (44,2%)

МНН Беклометазон 50–1000 мкг

368 (43,0%)

МНН Будесонид

30 (3,5%)

МНН Флютиказон 500–750 мкг

79 (9,3%)

Рис. 2. Динамика частоты дыхательных движений (ЧДД) при первом посещении (М0), через 30 (М1) и 60 дней (М2) после начала применения Беклазона Эко Легкое Дыхание.

Таблица 8. Динамика состояния пациента

Показатель

М0

М1

М2

ЧДД, в 1 мин

     

ОФВ1, л

     

ОФВ2, %

     

ФЖЕЛ, л

     

ФЖЕЛ, %

     

Дневные симптомы (кашель, «заложенность в груди», одышка), баллы**

     

Ночные симптомы, баллы**

     

Аускультация легких (хрипы), баллы**

     

Прием b2-агонистов к.д. (вдохов/сут)

     

Доза пероральных ГКС, мг/сут***

     

Правильность выполнения техники ингаляции

     

АД систолическое, мм рт. ст.

     

АД диастолическое мм рт. ст.

     

ЧСС, уд/мин

     

Рис. 3. Динамика ОФВ1 при первом посещении (М0) и через 60 дней (М2) после начала применения Беклазона Эко Легкое Дыхание.

Рис. 4. Динамика ОФЛ1 (в %) при первом посещении (М0) и через 60 дней (М2) после начала применения Беклазона Эко Легкое Дыхание.

Таблица 9. Прием агонистов, число случаев, %

Число ингаляций в день

М0

М1

М2

Не принимали

61/7,1

192/22,5

411/48,1

1

84/9,8

155/18,1

155/18,1

2

166/19,4

230/26,9

151/17,7

3

122/14,3

76/8,9

30/3,5

4

155/18,1

109/12,7

66/7,7

5

35/4,2

11/12,9

7/0,8

6

111/13,1

57/6,7

26/3,0

7

12/1,4

3/0,3

1/0,1

8

79/9,2

18/2,1

4/0,5

9 и более

29/3,4

4/0,5

2/0,2

Рис. 5. Динамика ФЖЕЛ (в литрах) при первом посещении (М0) и через 60 дней (М2) после начала применения Беклазона Эко Легкое Дыхание.

Рис. 6. Динамика ФЖЕЛ (в %) при первом посещении (М0) и через 60 дней (М2) после начала применения Беклазона Эко Легкое Дыхание.

Рис. 7. Оценка динамики дневных симптомов при первом посещении (М0), через 30 (М1) и 60 дней (М2) после начала применения Беклазона Эко Легкое Дыхание.

Таблица 10. Оценка пациентом удобства применения Беклазона Эко Легкое Дыхание, число случаев/%

Визит

Оценка

легко

обычно

плохо

М0

130/15,2

610/71,3

115/13,5

М2

802/93,8

52/6,1

1/0,1

Рис. 8. Динамика ночных симптомов в баллах при первом посещении (М0), через 30 (М1) и 60 дней (М2) после начала применения Беклазона Эко Легкое Дыхание.

Рис. 9. Динамика аускультации легких (хрипы) в баллах при первом посещении (М0), через 30 (М1) и 60 дней (М2) после начала применения Беклазона Эко Легкое Дыхание.

Рис. 10. Оценка правильности выполнения техники ингаляции пациентами при первом посещении (М0) и через 60 дней (М2) после начала применения Беклазона Эко Легкое Дыхание.

Таблица 11. Оценка эффективности терапии Беклазоном Эко Легкое Дыхание, по мнению врача и пациента

Оценка

Врач, %

Пациент, %

Отличная

46,4

53,6

Хорошая

48,9

42,1

Удовлетворительная

4,4

4,0

Нет эффекта

0,3

0,3

 

Рис. 11. Оценка пациентом удобства применения Беклазона Эко Легкое Дыхание при первом посещении (М0) и через 60 дней (М2) после начала применения Беклазона Эко Легкое Дыхание.

Рис. 12. Оценка эффективности (в %) терапии Беклазоном Эко Легкое Дыхание, по мнению врача.

Рис. 13. Оценка эффективности (в %) терапии Беклазоном Эко Легкое Дыхание, по мнению пациента.

 

Материалы и методы
   
В программу планировалось включить около 14 000 взрослых больных БА легкой и средней степени тяжести, которым показано лечение ИГКС , но больные не получают базисной терапии, или больные, получающие лечение ИГКС в ДАИ бекламетазона или флютиказона, или впервые выявленные больные с БА.
   Критерии включения в программу:
   • пациенты с персистирующей БА легкой и средней степени тяжести без базисной терапии ИГКС
   • пациенты с персистирующей БА легкой и средней степени тяжести, получающие ИГКС в форме ДАИ беклометазона или флютиказона,
   • впервые выявленные больные БА,
   • возраст 18 лет и старше.
   Критерии исключения:
   • пациенты, использующие ИГКС в других формах доставки, кроме ДАИ,
   • пациенты, использующие ИГКС в дозе 1000 мкг/сут
   и более (по беклометазону),
   • пациенты, использующие комбинированные препараты для лечения БА,
   • беременность, лактация, онкологические заболевания, активные формы туберкулеза, индивидуальная непереносимость беклометазона дипропионата,
   • возраст моложе 18 лет.
   Разрешенная сопутствующая терапия:
   • ингаляционные b2-агонисты короткого действия,
   • ингаляционные холинолитики,
   • таблетированные стероиды,
   • теофиллины.
   Запрещенная терапия:
   • комбинированные противоастматические препараты,
   • длительно действующие b2-агонисты,
   • назначение b-адреноблокаторов.
   Пациентам назначалась терапия Беклазоном Эко Легкое Дыхание 100 или 250 мкг/1 доза, 200 доз в суточной дозе соответствующей тяжести заболевания и рекомендациям GINA-2005 (не более 1500 мкг/сут), в течение 2-х месяцев.
   Методы исследования:
   • функция внешнего дыхания,
   • оценка клинических симптомов,
   • оценка осложнений,
   • оценка техники ингаляции.

Результаты исследования и обсуждение
   
В исследование было включено 11 853 пациента в 16 городах Российской Федерации (Санкт-Петербург, Красноярск, Оренбург, Нижний Новгород, Ярославль, Уфа, Иркутск, Новосибирск, Барнаул, Воронеж, Липецк, Москва, Омск, Пермь, Ростов-на-Дону, Саратов).
   Из включенной в исследование выборки 27,8% наблюдались аллергологами, 64,7% пульмонологами и 7,5% (63 пациента) терапевтами.
   Характеристика больных:
   мужчины – 29,4%;
   женщины – 70,6%.
   Средний возраст больных составил 50,66±0,53 года.
   Перечень сопутствующих заболеваний включает 30 нозологий, чаще других отмечены: гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, хронический холецистит, аллергический ринит, атопический дерматит, сахарный диабет, гипотиреоз, остеохондроз и др. Сопутствующие заболевания были выявлены у 41% обследованных.
   Распределение больных по степени тяжести отражено в табл. 4.
   Распределение больных по длительности заболевания представлено в табл. 5. Большинство больных страдали БА более 5 лет.
   В течение последних 2 лет большинство пациентов имели обострения заболевания, в том числе с госпитализацией, у 27,7% больных не было выраженных обострений за последние 2 года ( табл. 6).
   Предшествующая терапия до включения в исследование представлена на рис. 1.
   Анализ указанных врачами данных выявил несколько парадоксальных результатов.
   Значительное количество пациентов с длительностью анамнеза БА более 1 года (82,8% от всей группы) и наличием одного и более обострения БА за последние 2 года (72,3% от всей группы) не получали базисную терапию ИГКС (44,0%). При этом большинство больных получали ранее различные препараты беклометазона (43%) (табл. 7).
   Несмотря на требования программы указать в карте пациента не только наименования препаратов, но и их дозировки, в большинстве карт сведений о дозах не содержится.
   Прочая терапия, получаемая пациентами до включения в программу: чаще других назначались b2-агонисты короткого действия (85,1%), реже теофиллины (23,5%), еще реже ингаляционные холинолитики (13,5%).   

Лечение Беклазоном Эко Легкое Дыхание
   
Для обследованной выборки включенных в проект пациентов установлено существенное варьирование суточной дозы Беклазона Эко Легкое Дыхание, назначенной врачом на визите М0. Суточная доза варьировала от 100 до 1500 мкг/сут. Чаще других назначались дозировки 500 мкг/сут (35,8%) и 1000 мкг/сут (25,3% случаев).
   Динамика состояния пациента оценивалась трижды: М0 – визит включения в программу БАЗИС, М1 – через 1 мес после начала лечения, М2 – через 2 мес от визита включения. Основные параметры оценки состояния представлены в табл. 8.   

Динамика состояния пациента.
   Динамика ЧДД
   
Сравнение показателя ЧДД на точках М0, М1 и М2 свидетельствует о достоверном снижении частоты дыхания через 60 дней применения Беклазона Эко Легкое Дыхание.
   Если в точке М0 значение ЧДД составило 17,93±0,08, то на точке М1 оно равно 16,86±0,07, а в точке М2 – 16,48±0,07 (различия между точкой М0 и точками М1 и М2 достоверны при p<0,0001 по t-критерию Стьюдента для обеих точек). Иными словами, уже через 30 дней применения Беклазона Эко Легкое Дыхание происходило значительное достоверное снижение значения ЧДД, которое уже менее значительно снижалось к точке М2 (рис. 2).   

Динамика ОФВ1, л
   
Данный показатель согласно дизайну проекта отслеживался на точках М0 и М2. За 60 дней применения Беклазона Эко Легкое Дыхание установлено увеличение показателя ОФВ1 от 2,38±0,08 до 2,82±0,10 л. Различия между точками достоверны при p<0,0001 по t-критерию Стьюдента (рис. 3).   

Динамика ОФВ1, %
   
Значение ОФВ1, % также достоверно возросло на 11,25% – от 74,17±0,49 до 85,42±0,53% в точке М2 (рис. 10). Различия между точками М0 и М2 достоверны при p<0,000001 по t-критерию Стьюдента (рис. 4).   
   Динамика форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), л
   Объем ФЖЕЛ возрос за 60 дней терапии с использованием Беклазона Эко Легкое Дыхание от 2,99±0,10 л на точке М0 до 3,51±0,15 л на точке М2 (p<0,01 по t-критерию Стьюдента) (рис. 5).   

Динамика ФЖЕЛ, %
   
Процентный прирост показателя ФЖЕЛ составил 7,67% при переходе от 82,09±0,95% в точке М0 к 89,76±0,60% в точке М2. Различия между точками достоверны при p<0,00001 по t-критерию Стьюдента (рис. 6).   

Динамика дневных симптомов (кашель, «заложенность в груди», одышка), баллы
   
Оценка динамики дневных симптомов проводилась на точках М0, М1 и М2 и выражалась в баллах.
   В точке М0 только 5,8% пациентов не имели выраженных дневных симптомов, в то время как наличие хотя бы одного симптома указало 85,4% больных. Уже в точке М1 44,7% больных не отметили наличия ни одного из дневных симптомов, в то же время только один симптом сохранялся у 53,0% пациентов. При этом доля больных, имевших все три дневных симптома, снизилась с 4,0 до 0,1%. В точке М2 через 60 дней лечения Беклазоном Эко Легкое Дыхание большинство больных не отметило наличия ни одного дневного симптома (77,7%), хотя бы один из симптомов сохранялся у 22,2% больных, на наличие двух симптомов указал только один больной, а трех симптомов не было зарегистрировано вовсе (рис. 7).   

Динамика ночных симптомов, баллы
   
Исходное распределение ночных симптомов, близкое в распределению дневных симптомов: в точке М0 хотя бы один симптом присутствовал у 70,4% больных, в то время как около 27,5% больных не отмечали наличия ночных проблем с дыханием. Уже после 30 дней применения Беклазона Эко Легкое Дыхание 80,0% больных не отмечали наличия ночных симптомов, в то время как один из симптомов сохранялся у 19,9%, при этом практически полностью отсутствовали случаи наличия двух симптомов и более. В точке М2 уже 95,3% больных не предъявляли жалоб на наличие ночной симптоматики и лишь у 4,7% пациентов сохранялся один из симптомов (рис. 8).    

Динамика аускультации легких (хрипы), баллы
   
Результаты анализа динамики аускультации легких при применении Беклазона Эко Легкое Дыхание в течение 60 дней приведены на рис. 9. Как и в случаях дневных и ночных симптомов, существенный эффект от применения препарата наступает уже через 30 дней, и закрепление эффекта терапии продолжается до 60-го дня.    
   Динамика приема b2-агонистов короткого действия (вдохов в сутки)
   При первичном анализе использования b2-агонистов короткого действия установлено, что в точке М0 только 61 больной не использовал препараты данной группы, что несколько расходится с данными, приведенными врачами при описании используемой больными терапии до начала программы БАЗИС. Тем не менее большинство больных (около 93%) применяли b2-агонисты короткого действия со средней частотой от 2 до 6 ингаляций в день (табл. 9). Уже через 30 дней использования Беклазона Эко Легкое Дыхание доля пациентов, не применявших b2-агонистов короткого действия, возросла более чем в 3 раза и составила 22,5%, а число ингаляций этих препаратов у больных, вынужденных продолжить прием, сократилось до 1–4 в день. К 60-му дню терапии с использованием Беклазона Эко Легкое Дыхание уже 48,1% пациентов смогли отказаться от использования b2-агонистов короткого действия, а большинство больных, вынужденных продолжить прием, использовали их не чаще 2 раз в день.   

Динамика дозы пероральных ГКС, мг/сут
   
Как и в случае b2-агонистов короткого действия, установлено незначительное расхождение данных, сообщенных врачами при описании предшествующей терапии и динамики состояния пациентов в ходе курса Беклазона Эко Легкое Дыхание: если ранее врачи указывали на отсутствие использования таблетированных стероидов у 809 больных, то из данных анализа динамики состояния пациентов следует, что в точке М0 эти препараты не применяли 756 человек. В итоге в ходе курса Беклазона Эко Легкое Дыхание 14 пациентов смогли отказаться от использования пероральных ГКС.   

Оценка правильности выполнения техники ингаляции
   
Данный показатель оценивался на точках М0 и М2 для всех больных, составивших выборку. Если в точке М0 показатель правильности техники составил для традиционных ДАИ ИГКС 2,11±0,06 штрафных балла, то для точки М2 после 60 суток применения техники ингаляции «Легкое Дыхание» – 0,18±0,02 штрафного балла. Достоверность различий между точками для 855 наблюдений составляет t=30,51, что обеспечивает достоверность различий между точками при p<0,0000001 (рис. 10).

Оценка пациентом удобства применения ингалятора
   
Результаты проведения программы БАЗИС убедительно свидетельствуют о высокой комплаентности применения техники «Легкое Дыхание» (табл. 10).
   На визите М0 пациенты отметили легкость применения привычных ДАИ в 15,2% случаев, обычность этой процедуры – в 71,3% случаев и оценили удобство применения прежних ДАИ как «плохую» в 13,5% случаев. После 60 дней применения Беклазона Эко Легкое Дыхание 93,8% пациентов отметили технику использования как «легкую», как «обычную» ее оценили 6,1% больных и только 0,1% больных определили ее как «плохую».
   Очевидным является намерение пациентов продолжить курс лечения Беклазоном Эко Легкое Дыхание. Только 7,1% пациентов не намерены продолжить применение данной формой препарата, в то время как 92,9% пациентов намерены применять Беклазон Эко Легкое Дыхание в дальнейшем (рис. 11).   

Оценка эффективности терапии
   
Объективная и субъективная оценка эффективности терапии по мнению врача и пациентов выявила высокую степень совпадения. Результаты приведены в табл. 11.
   Значение коэффициента корреляции между оценкой врачей и пациентов составила 0,733±0,281 (p<0,05). Достоверность коэффициента корреляции подтверждает совпадение объективных и субъективных оценок эффективности препарата Беклазон Эко Легкое Дыхание.
   Эффективность 60-дневного курса терапии с использованием Беклазона Эко Легкое Дыхание подтверждается и анализом числа обострений за период применения препарата. На отсутствие обострений указали 99,8% пациентов. Один эпизод обострений наблюдался у 0,2% пациентов (рис. 12, 13).   

Оценка нежелательных эффектов терапии
   
Нежелательные явления зарегистрированы у 9,2% пациентов. В качестве нежелательных явлений чаще других упоминаются 4 проявления: першение в горле, осиплость голоса, сухость во рту, сердцебиение. Кандидоз ротовой полости выявлен только у 13 пациентов (0,1% от общей выборки).
   74,7% от общего числа случаев нежелательных явлений имели незначительную степень выраженности и только 25,3% – умеренную. Только в 25,3% случаев указана связь с приемом Беклазона Эко Легкое Дыхание.   

Резюме
   
Достижение и поддержание оптимального контроля над симптомами астмы являются основной целью лечения астмы (GINA-2006). Но не у всех больных астмой удается достигнуть контроля и причин этому много – от нежелания больного следовать рекомендациям врача до невозможности осуществить рекомендованное лечение.
   Проспективная открытая несравнительная всероссийская программа БАЗИС дала возможность получить индикаторные российские данные о наличии и доступности базисной терапии у больных БА, правильности выполнения техники ингаляции ДАИ, эффективности и безопасности Беклазона Эко Легкое Дыхание.
   Анализ полученных данных позволяет сделать следующие выводы.
   1. Установлено, что 43% включенных в исследование пациентов не получали базисной терапии ИГКС.
   2. 85% регулярно использовали короткодействующие b2-агонисты, т.е. не имели контроля симптомов астмы.
   3. Доказана эффективность лечения препаратом Беклазон Эко Легкое Дыхание:
   • улучшились показатели функции внешнего дыхания: достоверно снизилась ЧДД, увеличился показатель ОФВ, вырос объем ФЖЕЛ,
   • уменьшились дневные симптомы астмы – кашель, «заложенность в груди», одышка – 77,7% больных не отметили ни одного дневного симптома по окончании исследования,
   • 95,3% больных не отмечали ночной симптоматики астмы к концу лечения,
   • у 87,3% больных при аускультации отсутствовали хрипы в легких. Все эти показатели (дневные и ночные симптомы, аускультативная картина) значительно уменьшились к 20-му дню применения препарата и эта положительная тенденция сохранялась к концу 2-го месяца лечения,
   • уменьшилась потребность в b2-агонистах короткого действия, к моменту окончания исследования 48,1% пациентов смогли отказаться от использования данных препаратов, а большинство больных использовали их не чаще 2 раз в день,
   • 14 пациентов смогли отказаться от использования пероральных ГКС.
   Все пациенты показали правильную технику ингаляции Легким Дыханием и высокую комплаентность применения данной техники ингаляции.
   Важным является то, что объективная и субъективная оценка эффективности терапии, по мнению врача и пациента, выявила высокую степень совпадения.
   Отсутствие обострений у 99,8% больных убедительно доказало эффективность 2-месячного курса терапии препаратом Беклазон Эко Легкое Дыхание.
   Результаты исследования показали высокий профиль безопасности препарата.
   Таким образом, Беклазон Эко Легкое Дыхание является препаратом выбора для базисной терапии у больных БА различной степени тяжести, демонстрируя высокую эффективность и безопасность использования, а также экономическую целесообразность.   

Литература
1. Kheradmand F, Rishi K, Corry DB. Envirommental contributions to the allergic asthma epidemic. Environ Heaith Perspect 2002; 110 (Suppl. 4): 553–6.
2. World Health Organization. Fact sheet 206. Bronchial asthma. 200. http://www.whoint/medicentre/factsheets/fa206/en/print/html (Accessed October 24, 2005).
3. Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R. Global burden of asthma. 2004.http://www.ginasthma.com/
4. Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dicssemination Comittee report. Allergy 2004; 59: 469–78.
5. American Lung Association. Trends in asthma morbidity and mortality? January 2003. Table 13: economic cost of asthma, direct medical and indirect expenditures, US 2002. http://www.lundusa.org/site/pp.asp?c=
6. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. Бронхиальная астма. СПБ.: Нордмедиздат, 2006, с. 13.
7. GINA 2006.
8. Blanc FX, Postel-Vinay N, Boucot I, De Blic J, Scheinmmann P. [the AIRE Study: data analysis of 753 European children with asthma] (in French). Rev Mail Respir 2002; 19: 585–92.
9. Stempel DA, McLaughin TP, Stanford RH, Fuhlbrigge AL. Patterns of asthma control: a 3-year analysis of patient chaims. J Allergy Clin Immunol 2005; 115; 935–9.
10. Ильина Н.И. Трудная астма. Росс. алерголог. журн.
11. Kelly HW, Nelsom HS. Potential adverse effects of the inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 205; 112: 469–78.
12. Hanania NA, Chapman KR, Kesten S. Adverse effects of inhaled corticosteroids. Am J Med 1995; 98: 196–208.
13. Roland MJ, Bhalla RK, Earis J. The local side effects of inhaled corticosteroids: current understanding and review of the literature. chest 2004; 126: 213–9.
14. Pedersen S, Byrne PO. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroid in asthma. J Allergy 1997; 52 (Suppl. 39): 1–34.
15. Ильина Н.И. Ингаляционные глюкокортикостероиды. Астмы.ru 2001 вып. №0Ж с. 10–14.
16. Вылегжанина Т.Г., Ильина Н.И. Беклазон Эко Легкое Дыхание – «золотой стандарт» базисной терапии бронхиальной астмы. Пульмонология, приложение, 2006.



В начало
/media/pulmo/07_01/26.shtml :: Sunday, 07-Oct-2007 20:25:44 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster