Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 09/N 1/2007 БРОНХООБСТРУКТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Роль бронхолитиков в лечении хронической обструктивной болезни легких


А.В.Емельянов

Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

Введение
   
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) развивается у 4–6% мужчин и 1–3% женщин старше 40 лет. В европейских странах она является причиной смерти 200–300 тыс. человек ежегодно [29, 33]. Заболеваемость и смертность пациентов от ХОБЛ продолжают увеличиваться во всем мире, что в первую очередь обусловлено широкой распространенностью курения. Высокое медико-социальное значение этого заболевания явилось причиной для издания нескольких международных и национальных согласительных документов, посвященных его диагностике, лечению и профилактике [1, 20, 29].
   По современным представлениям, ХОБЛ – заболевание, характеризующееся прогрессирующей, частично обратимой бронхиальной обструкцией, которая связана с воспалением дыхательных путей, возникающим под влиянием неблагоприятных факторов внешней среды (курения, профессиональных вредностей, поллютантов и др.). Морфологические изменения при ХОБЛ наблюдаются в центральных и периферических бронхах, легочной паренхиме и сосудах [29]. Ее клиническими симптомами являются кашель с выделением мокроты и одышка. В международных рекомендациях подчеркивается, что развитие этого заболевания можно предупредить и при его лечении возможно добиться успехов [20].
   Основными направлениями терапии ХОБЛ являются уменьшение воздействия на больного неблагоприятных факторов внешней среды (в том числе отказ от курения), использование лекарственных средств и немедикаментозная терапия (оксигенотерапия, реабилитация и др.).
   Бронхолитики занимают центральное место в лечении ХОБЛ. Они уменьшают выраженность обратимого компонента обструкции бронхов. Эти средства используются в режиме «по требованию» или регулярно. Они применяются для купирования или уменьшения выраженности клинических симптомов заболевания, хотя и не влияют на темп снижения бронхиальной проходимости. Предпочтительным путем введения бронхолитиков является ингаляционный [29].
   К числу бронхорасширяющих средств относятся холинолитики, b2-адреномиметики и теофиллины. По длительности эффекта различают препараты короткого (4–6 ч) и длительного (12–24 ч) действия.
   Бронхолитики используются при лечении ХОБЛ в фазу обострения и ремиссии. Настоящая статья посвящена поддерживающей бронхорасширяющей терапии ХОБЛ стабильного течения. Перечень основных препаратов для ингаляционного введения и формы их выпуска приведены в табл. 1.   

Механизм действия бронхолитиков
   
Бронхолические средства улучшают бронхиальную проходимость за счет непосредственного действия на тонус гладких мышц бронхов. b2-Агонисты стимулируют b2-адренорецепторы дыхательных путей и расслабляют гладкие мышцы на всем протяжении бронхиального дерева. По сравнению с короткодействующими b2-адреномиметиками липофильность формотерола и сальметерола выше, чем объясняется большая продолжительность (до 12 ч) их действия. Начало бронхолитического эффекта сальметерола (15–30 мин) более медленное, чем формотерола (2–3 мин).
   Холинолитики блокируют различные типы мускариновых (М) холинорецепторов, ингибируют холинергическую рефлекторную бронхоконстрикцию и уменьшают тонус блуждающего нерва. Известно, что в дыхательных путях представлены три вида М-холинорецепторов. М1- рецепторы располагаются в парасимпатических ганглиях. За счет их стимуляции осуществляется проведение нервного импульса. М2-рецепторы располагаются на пресинаптической мембране, и их активация тормозит выделение ацетилхолина – основного медиатора парасимпатической нервной системы. М3-рецепторы локализуются на постсинаптических окончаниях. Их стимуляция вызывает сокращение гладких мышц бронхов, секрецию трахеобронхиальных желез и вазодилатацию.
   Различия в продолжительности действия холинолитиков обусловлены их способностью блокировать различные М-холинорецепторы. Ипратропия бромид является антагонистом всех трех типов холинорецепторов. Продолжительность его действия составляет 6–8 ч. В отличие от него тиоропия бромид (ТБ) блокирует преимущественно М3- и М1-рецепторы. Время связывания его с М2-рецепторами (t1/2=3,6 ч) существенно меньше, чем с М3 (t1/2=34,7 ч) и М1 (t1/2=14,6 ч). За счет этого препарат вызывает длительную (24 ч) бронходилатацию и может использоваться 1 раз в сутки [30].
   Препараты теофиллина обладают относительно слабым бронхолитическим эффектом, который, вероятно, обусловлен неселективной ингибицией фосфодиэстераз и накоплением в гладкомышечных клетках циклического аденозин- и гуанозинмонофосфата [6]. Особенностями теофиллинов являются небольшая разница между их терапевтической (10–20 мг/л) и токсической (>20 мг/л) концентрациями в плазме крови, а также взаимодействие с другими лекарственными средствами. Это увеличивает вероятность появления у больных побочных эффектов (тошнота, рвота, изжога, нарушения сердечного ритма, гипотония и др.). Трудности дозирования и невозможность определения в большинстве лечебных учреждений концентрации теофиллина в крови ограничивают его использование в клинической практике. В качестве препаратов первого ряда предпочтение отдается ингаляционным холинолитикам и b2-адреномиметикам. При их недостаточной эффективности у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения возможно добавление теофиллинов длительного действия (но не эуфиллина!) [29].
   Следует отметить, что относительно небольшой прирост объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) после приема бронхолитиков может сочетаться со значительными изменениями легочных объемов и снижением динамической гиперинфляции легких [23]. Это способствует уменьшению выраженности у больных одышки и повышению их толерантности к физической нагрузке. Отражением фармакологической редукции динамического вздутия легких является увеличение емкости вдоха ("inspiratory capacity"), которая является более чувствительным показателем действия бронхолитиков, чем изменение ОФВ1.   

Бронхолитики короткого действия
   
Препараты короткого действия (ипратропия бромид, сальбутамол, фенотерол) назначают для лечения обострений и поддерживающей терапии ХОБЛ различной тяжести течения в режиме «по требованию» для уменьшения выраженности одышки и повышения толерантности к физической нагрузке. В отличие от короткодействующих b2-адреномиметиков ипратропия бромид улучшает качество жизни больных и снижает частоту обострений ХОБЛ (табл. 2). Комбинированные препараты, содержащие ипратропиум бромид и фенотерол (беродуал) или сальбутамол, обладают более выраженной бронхолитической активностью, чем каждый из компонентов в отдельности. Они начинают действовать быстрее, чем ипратропия бромид [5].
   Поддерживающая монотерапия бронхолитиками короткого действия показана при ХОБЛ легкого течения. Согласно международным и национальным рекомендациям при средней тяжести, тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ для этой цели назначаются длительно действующие бронходилататоры [1, 20, 22, 29].   

Бронхолитики длительного действия
   
a2-Адреномиметики длительного действия
   b2-Адреномиметики длительного действия (сальметерол, формотерол) по сравнению с плацебо улучшают бронхиальную проходимость, переносимость физической нагрузки, уменьшают гиперинфляцию легких, выраженность одышки, потребность в короткодействующих бронхолитиках, частоту обострений и повышают качество жизни пациентов с ХОБЛ (см. табл. 2). При назначении сальметерола в течение 6 мес показана возможность развития толерантности к его бронхолитическому эффекту [28]. В нескольких исследованиях не было доказано преимущества b2-адреномиметиков длительного действия перед ипратропия бромидом [31, 34, 38]. Комбинация этих средств оказалась более эффективной, чем монотерапия каждым препаратом [45].   

b2-Адреномиметики длительного действия и ингаляционные глюкокортикоиды (ИГКС)
   
В последние годы выполнены четыре больших многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых клинические испытания, предусматривающих использование высоких доз будесонида (800–1200 мкг/cут; European Respiratory Society study in chronic obstructive pulmonary disease – EUROSCOP и Copenhagen study), флутиказона пропионата (1000 мкг/cут; Inhaled steroids in obstructive lung disease in Europe study-ISOLDE study) и средних доз триамцинолона ацетонида (1200 мкг/сут; Lung Health Study) в течение 3 лет у пациентов с ХОБЛ различной тяжести. Они не выявили достоверного влияния изучаемых препаратов на величину ежегодного снижения OФВ1 [12, 13, 37, 41]. В группе больных c тяжелым течением заболевания, получавших флутиказон пропионат, отмечено достоверное улучшение качества жизни и снижение частоты обострений (на 25%) заболевания [12, 13]. Эти данные подтверждены при метаанализе рандомизированных исследований продолжительностью не менее 6 мес [3]. Среди побочных эффектов у пациентов отмечено достоверное снижение концентрации эндогенного кортизола (флутиказон пропионат), появление кровоточивости кожи (флутиказон пропионат, будесонид) и снижение плотности костной ткани позвоночника и бедра (триамцинолон ацетонид). У больных ХОБЛ, получавших ИГКС, отмечено увеличение частоты развития пневмонии, в том числе требующей госпитализации [16, 28].
   Таким образом, результаты цитируемых выше исследований свидетельствуют об отсутствии влияния ИГКС на прогрессирующее снижение бронхиальной проходимости у больных ХОБЛ (см. табл. 2). Для достижения других терапевтических эффектов требуется применение высоких доз этих препаратов, что увеличивает вероятность появления их побочного действия и значительно увеличивает стоимость лечения.

Таблица 1. Основные ингаляционные бронхолитики для лечения ХОБЛ стабильного течения

Химическое название

Торговое название

Форма выпуска

Дозы и кратность назначения

b2-Агонисты короткого действия

Вентолин, саламол эко, саламол

Дозированный ингалятор

100–200 мкг

Сальбутамол

эко легкое дыхание и др.

(100 мкг/доза)

3–4 раза в день

Фенотерол

Сальбен
Беротек Н

Циклохалер (порошок, 200 мкг/доза)
Дозированный ингалятор (100 мкг/доза)

200–400 мкг
3–4 раза в день
100–200 мкг
3–4 раза в день

b2-Агонисты длительного действия

Серевент, сальметр

Дозированный ингалятор, порошок

50 мкг 2 раза в день

Сальметерол

Оксис

(25 мкг/доза)

9–18 мкг 2 раза в день

Формотерол

Форадил
Атимос

Турбухалер (порошок, 9 мкг/доза)
Аэролайзер (порошок, 12 мкг/доза)
Дозированный ингалятор
(12 мкг/доза)

12–24 мкг 2 раза в день 12–24 мкг 2 раза в день

Холинолики короткого действия и комбинированные средства

Атровент Н
Беродуал Н

Дозированный ингалятор
(20 мкг/доза)

2–3 ингаляции
3–4 раза в день

Ипратропия бромид

Комбивент*

Дозированный ингалятор

1–2 ингаляции

Ипратропия бромид/фенотерол

 

(20/50 мкг/доза)

3–4 раза в день

Ипратропия бромид/сальбутамол

 

Дозированный ингалятор (20/120 мкг/доза)

1–2 ингаляции 3–4 раза в день

Холинолитик длительного действия
Тиотропия бромид

Спирива

ХандиХалер (порошок) 18 мкг/доза

1 ингаляция 1 раз в день

Примечание. * Препарат не используется в России.

Таблица 2. Влияние лекарственных средств на течение ХОБЛ [20]

Препараты

ОФВ1

Легочные объемы

Одышка

КЖ

Обострение ХОБЛ

Переносимость ФН

Темп снижения ОФВ1

Смертность

ПЭ

b2-Агонисты

+ (А)

+ (В)

+ (А)

н/д

н/д

+(В)

н/д

н/д

Возможны

короткого

                 

действия

                 

Ипратропия бромид

+(А)

+ (В)

+(А)

+(В)

+(В)

+(В)

н/д

Возможны

b2-Агонисты

+ (А)

+(А)

+ (А)

+(А)

+(А)

+(В)

н/д

Минимальны

длительного

                 

действия

                 

Тиотропия бромид

+(А)

+(А)

+(А)

+(А)

+(А)

+(В)

н/д

н/д

Минимальны

ИГКС

+ (А)

н/д

+(В)

+(А)

+(А)

н/д

н/д

Возможны

Теофиллин

+(А)

+(В)

+(А)

+(В)

н/д

+(В)

н/д

н/д

Возможны тяжелые ПЭ

Примечание. КЖ – качество жизни; ФН – физическая нагрузка; ПЭ – побочные эффекты; ИГКС – ингаляционные глюкокортикоиды, + положительное влияние; «–» отсутствие влияния; н/д – нет данных; в скобках приводятся уровни доказательности: А – рандомизированные контролируемые исследования, большой объем данных; В – рандомизированные контролируемые исследования, ограниченный объем данных;
C – нерандомизированные исследования, клинические наблюдения; Д – мнение экспертов [29].

Статическая и динамическая гиперинфляция легких у больных ХОБЛ: влияние ТБ.


   Причины относительной стероидной резистентности воспаления дыхательных путей при ХОБЛ являются предметом интенсивных исследований. Не исключено, что она обусловлена тем, что кортикостероиды увеличивают продолжительность жизни нейтрофилов за счет торможения их апоптоза. Молекулярные механизмы, лежащие в основе устойчивости к действию глюкокортикоидов, изучены недостаточно. В последние годы появились данные о снижении под влиянием курения и свободных радикалов активности деацетилазы гистонов, являющейся мишенью для действия стероидов [7, 32]. Это может уменьшать тормозящее влияние глюкокортикоидов на транскрипцию «воспалительных» генов.
   Использование ИГКС с длительно действующими b2-адреномиметиками позволило повысить эффективность проводимого лечения. Установлено, что комбинированные препараты (серетид 50/500 мкг, 1 ингаляция 2 раза в день, и симбикорт 160/4,5 мкг, 2 ингаляции 2 раза в день) при длительном (6–36 мес) назначении улучшают ОФВ1, снижают выраженность одышки, потребность в бронхолитиках, частоту обострений, а также улучшают качество жизни пациентов по сравнению с монотерапией ИГКС, b2-адреномиметиками длительного действия и плацебо при ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения [14, 15, 16, 35, 40]. Отмена ИГКС у таких больных может приводить к ухудшению течения ХОБЛ [48]. Не удалось выявить достоверного влияния комбинированной терапии на общую летальность пациентов с ХОБЛ при наблюдении за ними в течение 3 лет [16].
   Согласно международным и национальным согласительным документам использование ИГКС в сочетании с b2-адреномиметиками длительного действия показано у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения (при ОФВ1<50% должного) при наличии частых обострений заболевания [1, 21, 29].   

Тиотропия бромид
   
ТБ (Спирива) является новым длительно действующим холинолитиком. Его бронхолитическое действие развивается через 30 мин после ингаляции и продолжается 24 ч. Препарат выпускается в виде порошка по 18 мкг в одной дозе. Для его доставки в дыхательные пути больных используется специальный ингалятор XaндиХалер.
   В нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что ТБ, назначаемый в течение 3–12 мес, вызывает достоверное улучшение показателей бронхиальной проходимости, уменьшает выраженность одышки, потребность в сальбутамоле, улучшает толерантность к физической нагрузке, качество жизни, снижает частоту обострений (на 20–35%) и госпитализаций (в среднем на 47%) у больных ХОБЛ средней тяжести, тяжелого и крайне тяжелого течения (см. табл. 2). Следует отметить, что к бронхолитическому действию препарата при продолжительном приеме не развивалось толерантности [4, 8, 11, 17, 24, 27, 47]. Установлено, что ТБ достоверно улучшает емкость вдоха, снижает гиперинфляцию легких в покое и при физической нагрузке (см. рисунок), которые лучше других спирографических показателей коррелируют с уменьшением выраженности одышки у пациентов с ХОБЛ [21, 36]. Максимальный бронхолитический эффект при ХОБЛ наблюдали уже на 2-й день его приема. Вместе с тем снижение легочной гиперинфляции происходило более медленно и отмечено на 8-й день использования ТБ [46]. Полученные данные свидетельствует о необходимости длительного приема его больными.
   При наблюдении за больными ХОБЛ в течение 1 года установлено, что регулярное лечение ТБ по сравнению с плацебо может замедлять у них скорость снижения ОФВ1 [4] В настоящее время завершается двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование (Uplift Trial), которое позволит установить, сохраняется ли этот эффект при использовании препарата в течение 4 лет.
   Показано, что ТБ по сравнению с плацебо повышает эффективность реабилитации, улучшает качество жизни больных ХОБЛ и их толерантность к физической нагрузке, а также уменьшает выраженность одышки. Эти эффекты сохранялись в течение 3 мес после завершения реабилитационной программы [18].
   Интересно, что положительный эффект ТБ (прирост ОФВ1, снижение частоты обострений) наблюдали у пациентов с ХОБЛ различной тяжести, в том числе и легкого течения [9]. Эти результаты открывают перспективы его применения на начальных этапах развития заболевания.
   В двух многоцентровых двойных слепых исследованиях, продолжавшихся 3 и 12 мес, установлено, что ТБ превосходит ипратропия бромид по влиянию на показатели бронхиальной проходимости, выраженность одышки, качество жизни, частоту, длительность обострений и сроки госпитализации у пациентов с ХОБЛ средней тяжести, тяжелого и крайне тяжелого течения [44, 47].
   В нескольких работах проведена сравнительная оценка эффективности ТБ и b2-адреномиметиков длительного действия. В трех двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях показано, что ТБ, назначаемый пациентам с ХОБЛ в течение 3–6 мес в дозе 18 мкг 1 раз в сутки, оказывает более выраженное бронхолитическое действие, уменьшает выраженность одышки и улучшает качество жизни у большего числа больных по сравнению с сальметеролом (50 мкг 2 раза в день) и плацебо [10, 11, 25]. Установлено, что ТБ (18 мкг/сут), используемый пациентами ХОБЛ средней тяжести, тяжелого и крайне тяжелого течения 6 нед, обладает более выраженным бронхолитическим эффектом в дневное время, чем формотерол (12 мкг 2 раза в сутки). Комбинированная терапия ТБ (18 мкг/сут) и формотеролом (12 мкг/сут), назначаемая 1 раз в день, была более эффективна, чем лечение каждым из этих препаратов в отдельности [42, 43].
   В опубликованном недавно многоцентровом исследовании показано, что применение ИГКС, длительно действующих b2-агонистов с ТБ улучшает бронхиальную проходимость, качество жизни, снижает госпитализации у пациентов с ХОБЛ в большей степени, чем монотерапия ТБ [2]. Полученные результаты подтверждают возможность использования комбинации этих средств при ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения
   Единственным побочным действием ТБ, наблюдаемым у 10–16% пациентов, была небольшая сухость во рту [17, 26, 30]. Эти данные позволяют рассматривать его в качестве препарата первого ряда для лечения ХОБЛ у больных, имеющих сопутствующие заболевания (ИБС, артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма и др.). Показано, что у пациентов с ХОБЛ, у которых наблюдаются аритмии и гипоксемия, назначение b2-адреномиметиков длительного действия может вызывать тахикардию и появление экстрасистол [19].
   Таким образом, результаты выполненных в последние годы исследований свидетельствуют о высокой эффективности бронхолитиков и подтверждают их центральное место в терапии ХОБЛ. Полученные данные открывают перспективу использования комбинации препаратов, имеющих различные механизмы действия (например, ТБ и b2-агонисты длительного действия или ТБ, длительно действующие b2-адреномиметики и ингаляционные стероиды) для лечения больных ХОБЛ.   

Литература
1. Хроническая обструктивная болезнь легких. Федеральная программа (издание второе, переработанное и дополненное). Под ред. акад. РАМН, профессора А.Г.Чучалина. М., 2004.
2. Aaron SD, Vandemheen K, Fergusson D et al. Tiotropium, in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease. A randomized trial. Annals Int Med 2007; 146 (8): 545–55.
3. Alsaeedi A, Sin DD, McAlister FA. The effect of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. Am J Med 2002; 113 (1): 56–65.
4. Anzueto A, Tashkin D, Menjoge S, Kesten S. One year analysis of longitudinal changes in spirometry in patents with COPD receiving tiotropium. Pulm Pharm Therapeutics 2005; 18: 75–81.
5. Barnes P. Management of chronic obstructive pulmonary disease. Science Press Ltd, 1999; p. 35–40.
6. Barnes P. Theophylline. New perspective for an old drug. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167 (6): 813–8.
7. Barnes PJ, Adcock IM, Ito K. Histone diacetylation and deacetylation importance in inflammatory lung diseases. Eur Respir J 2005; 25 (3): 552–63.
8. Barr RG, Bourbeau J, Camargo CA, Ram FSF. Tiotropim for stable chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Thorax 2006; 61: 854–62.
9. Beeh K, Beier J, Buhl R et al. Wirksamkeit von Tiotropiumbromide (Spiriva) bei verschienden Schwergraden der chronisch-obstructiven Lungenerkrankung (COPD). Pneumologie 2006; 60: 341–6.
10. Briggs DD, Covelli H, Lapidius R et al. Improvement daytime spirometric efficacy of tiotropium compared with salmeterol in patients with COPD. Pulm Pharm Ther 2005; 18 (6): 397–404.
11. Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M et al. Health outcomes following treatment for six months with one daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD. Thorax 2003; 58: 399–404.
12. Burge PS. EUROSCOP, ISOLDE and the Copenhagen City Lung Study. Thorax 1999; 54 (4): 287–8.
13. Burge PS, Calverley PMA, Jones PW et al. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000; 320 (7245): 1297–303.
14. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J et al. Combined salmeterol and fluticason in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Lancet 2003; 361 (9356): 449–56.
15. Calverley P, Boonswat W, Cseke Z et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 22 (6): 912–9.
16. Calverley PMA, Anderson JA, Celli B et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356: 775–89.
17. Casaburi R, Mahler DA, Johnes PW et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002; 19 (2): 217–24.
18. Casaburi R, Kukafka D, Cooper CB et al. Improvement in exercise tolerance with the combination of Thiotropium and pulmonary rehabilitation in patients with COPD. Chest 2005; 127 (3): 809–17.
19. Cazzola M, Imperatore F, Salzillo A et al. Cardiac effect of formoterol and salmeterol in patients suffering from COPD with preexisting cardiac arrhythmias and hypoxemia. Chest 1998; 114 (2): 411–5.
20. Cеlli BR, MacNee W and committee members. Standards for diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23 (6): 932–46.
21. Celli B, ZuWallack R, Wang S, Kesten S. Improvement in resting inspiratory capacity and hyperinflation with tiotropium in COPD patients with increased static lung volumes. Chest 2003; 124: 1743–8.

22. Chronic obstructive pulmonary disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. Thorax 2004; 59 (suppl. 1): 1–232.
23. Cooper CB. The connection between chronic obstructive pulmonary disease symptoms and hyperinflation and its impact on exercise and function. Am J Med 2006; 119 (10A): 21–31.
24. Donohue JF, Menjorge E, Kesten S. Tolerance to bronchodilating effect of salmeterol on COPD. Respir Med 2003; 97: 1014–20.
25. Donohue JF, van Nord JA, Bateman ED et al. A 6-months, placebo-controlled study comparing lung function and health status changes in COPD patients treated with tiotropium or salmeterol. Chest 2002; 122: 47–55.
26. Donоhue JF, van Noord JA, Bateman ED et al. A 6-month, placebo-controlled study comparing lung function and health status changes in COPD patients treated with tiotropium or salmeterol. Chest 2002; 122 (1): 47–55.
27. Dusser D, Bravo M-L, Iacono P. The effect of tiotropium on exacerbations and airflow in patients with COPD. Eur Respir J 2006; 27 (3): 547–55.
28. Ernst P, Gonzalez AV, Brassard P, Suissa S. Inhaled corticosteroid use in chronic obstructive pulmonary disease and the risk of hospitalization for pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 162–6.
29. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report. National Heart, Lung, and Blood Institute, update 2006//www.goldcopd.com
30. Gross NJ. Tiotropium bromide. Chest 2004; 126 (6): 1946–53.
31. Husereau D, Shukla V, Boucher M et al. Long acting
b2-agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease with poor reversibility: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Pulmon Med 2004; 4: 7–18.
32. Ito K, Lim S, Caramori G et al. Cigarette smoking reduces histone deacetylase 2 expression, enhances cytokine expression and inhibits glucocorticoid actions in alveolar macrophages. FASEB J 2001; 15 (6): 1100–2.
33. Loddenkemper R, Gibson GJ, Sibille et al. European Lung White Book. The first comprehensive survey on respiratory health in Europe. 2003; p. 34–43.
34. Mahler DA, Donohue JF, Barbee RA et al. Efficacy of salmeterol xinafoate in the treatment of COPD. Chest 1999; 115 (4): 957–65.
35. Mahler DA, Wire P, Horstman D et al. Effectiveness of fluticasone propionate and salmeterol combination delivered via the Discus device in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 1084–91.
36. O'Donnel DE, Fluge T, Gerken F et al. Effect of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnoea and exercise tolerance in COPD. Eur Respir J 2004; 23 (6): 832–40.
37. Pauwels RA, Lofdahl C-G, Laitinen LA et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. N Engl J Med 1999; 340 (25): 1948–53.
38. Rennard SI, Anderson W, Zuwallack R et al. Use of long acting inhaled
b2-adrenerergic agonist, salmeterol xinafoate, in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163 (5): 1087–92.
39. Sutherland ER, Cherniak RM. Management of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004; 350 (26): 2689–97.
40. Szafranski W, Cukier A, Ramiez A et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21 (1): 74–81.
41. The Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Eng J Med 2000; 343 (26): 1902–9.
42. van Noord JA, Aumann J-L, Janssens E et al. Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD. Eur Respir J 2005; 26 (2): 214–22.
43. van Noord JA, Aumann JL, Janssens E et al. Effect of thiotropium with and without formoterol on airlow obstruction and resting hyperinflation in patients with COPD. Chest 2006; 129 (3): 509–17.
44. van Noord JA, Bantie ThA, Eland ME et al. A randomized controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of COPD. Thorax 2000; 55 (4): 289–94.
45. van Noord JA, de Munck DR, Banje TA et al. Long term treatment of chronic obstructive pulmonary disease with salmeterol and additive effect of iptaropium. Eur Respir J 2000; 15 (5): 878–85.
46. van Noord JA, Smeets JJ, Custers FLJ et al. Pharmacodynamic steady state of tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002; 19 (4): 639–44.
47. Vincken W, van Noord APM, Greefrost ThA et al. Improvement health outcomes in patients with COPD during 1 yr's treatment with tiotropium. Eur Respir J 2002; 19 (2): 209–16.
48. Wouter EFM, Postma D, Fokkens B et al. Withdrawal of fluticasone propionate from combined salmeterol/fluticasone treatment in patients with COPD causes immediate and sustained disease deterioration: a randomized controlled trial. Thorax 2005; 60: 480–7.



В начало
/media/pulmo/07_01/46.shtml :: Sunday, 07-Oct-2007 20:26:45 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster