Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 03/N 1/2003 ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Дислипопротеинемии у больных сахарным диабетом типа 2


Л.А.Чугунова, М.Ш.Шамхалова, М.В.Шестакова

ГУ Эндокринологический научный центр (дир. – акад. РАМН, проф. И.И.Дедов) РАМН, Москва

Сахарный диабет (СД) типа 2 (СД 2) относится к числу наиболее распространенных заболеваний и характеризуется неуклонным ростом числа больных. Прогнозируемое количество больных к 2010 г. будет составлять около 215 млн человек.
   Высокий риск сосудистых осложнений дал основание Американской кардиологической ассоциации причислить СД 2 к сердечно-сосудистым заболеваниям. При этом каждые 6–7 пациентов из 10 погибают от сердечно-сосудистой патологии, что в 2–4 раза выше, чем в общей популяции.
   По данным масштабного многоцентрового рандомизированного исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, 1998), жесткий контроль гликемии ведет к достоверному снижению частоты микрососудистых осложнений. В отношении макрососудистых осложнений столь обнадеживающих данных не получено, что свидетельствует о многофакторности риска развития и прогрессирования атеросклеротического процесса при СД. Среди ведущих факторов риска атеросклероза при СД, характерных для общей популяции, рассматриваются артериальная гипертония, дислипидемия и курение. Воздействие этих классических факторов риска усугубляется сочетанием со специфическими, характерными только для СД 2 факторами риска, к которым относятся инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и гипергликемия. Эти специфические факторы реализуются преимущественно через влияние на липидный статус, что определяет особо важное место дислипопротеинемии в ряду факторов сердечно-сосудистого риска при СД 2.   

Особенности дислипопротеинемии при СД 2
   Дислипопротеинемия является одним из наиболее важных факторов сердечно-сосудистого риска у больных СД 2. Нарушения липидного спектра развиваются уже на этапе, предшествующем СД 2, и ассоциированы с абдоминальным ожирением, инсулинорезистентностью, артериальной гипертонией, повышенным тромбогенным потенциалом сыворотки крови. Такая совокупность важнейших факторов риска существует многие годы и приводит к формированию атеросклероза еще на этапе нарушенной толерантности к углеводам. В этот период липидные нарушения характеризуются типичной триадой: повышение уровня липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), богатых триглицеридами (ТГ); снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и преобладание в крови мелких плотных частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), наиболее атерогенных, при нормальных количественных значениях ЛПНП.
   Считается, что такие изменения наиболее характерны для липидного спектра больных СД 2. Однако у 54–77% больных СД выявляется повышенный уровень общего холестерина (ХС) за счет повышения ЛПНП. Аналогичные изменения характеризуют и популяцию в
целом без СД. Следовательно, можно охарактеризовать липидный спектр больных СД 2 как совокупность, в количественном плане, самых атерогенных нарушений.

Характеристика дислипопротеинемий при СД 2

ЛПОНП (ТГ)

ХС ЛПНП

ХС ЛПВП

 

  С возрастом эти нарушения лишь усугубляются, как и в общей популяции, нося накопительный характер. Значительный вклад в эту тенденцию вносят такие возрастные изменения, как гиподинамия, несбалансированное питание с избыточным содержанием животных и растительных жиров.
   Наряду с
характерными количественными изменениями СД 2 присущи важные качественные изменения в липидном спектре, дополнительно усиливающие его атерогенный потенциал. В результате неферментативного гликозилирования апобелков происходит нарушение клиренса ЛПНП и накопление мелких плотных частиц этого класса. Эти изменения структуры липопротеинов рассматриваются как одна из важнейших причин ускоренного развития атеросклероза при СД 2.
   Количественные и качественные изменения в липидном спектре больных СД 2 позволяют
говорить о высоком атерогенном потенциале сыворотки крови как характерной специфической черте СД 2. Неудовлетворительный гликемический контроль в значительной мере усугубляет эти нарушения, в наибольшей степени влияя на уровень триглицеридов и в меньшей степени – на уровни ЛПНП и ЛПВН.   

Таблица 1. Степень выраженности липидных нарушений и сердечно-сосудистый риск (European Diabetes Policy Group, 1998–1999 гг.)

Параметр

Низкий

Умеренный

Высокий

Общий ХС, ммоль/л

<4,8

4,8—6,0

>6,0

ХС ЛПНП, ммоль/л

<3,0

3,0—4,0

>4,0

ТГ, ммоль/л

<1,7

1,7—2,2

>2,2

ХС ЛПВП, ммоль/л

>1,2

1,2—1,0

<1,0

Таблица 2. Уровень гликемии и микро-, макрососудистый риск

Показатель

Низкий риск ангиопатии

Риск макро ангиопа тии

Риск микро ангиопа тии

НbA1c%

Ќ6,5

>6,5

>7,5

Гликемия натощак, ммоль/л в плазме венозной крови в

Ќ6,0

>6,0

>7,0

капиллярной крови


Ќ5,5


>5,5


>6,0

Постпрандиальная гликемия (через 2 ч после еды), ммоль/л в плазме венозной крови

<7,5

>7,5

>9,0

в капиллярной крови

<7,5

>7,5

>9,0

Таблица 3. Сравнительная характиристика гиполипидемического действия статинов

Препарат

Доза (мг/день)

Падение уровней (%)

ХС

ЛПНП

ТГ

Ловастатин

10—80

20—32

25—39

10—15

Флувастатин

20—80

12—21

16—34

3—13

Правастатин

10—40

19—20

26—34

12—14

Симвастатинi

10—80

20—40

35—49

10—20

Аторвастатин

10—80

30—46

41—61

14—33

Таблица 4. Дозы фибратов

Название фибрата

Дозы и режим приема

Гемфиброзил

600 мг 2 раза в день

Безафибрат

200 мг 3 раз в день или 400 мг 1 раз в день

Фенофибрат

200 мг 1 раз в день вечером

Основные компоненты гиполипидемической диеты, рекомендованные Американской диабетической ассоциацией

Насыщенные жиры

<7% от суточной калорийности

Полиненасыщенные жиры

10%

Мононенасыщенные жиры

>20%

Все жиры

25–35%

Углеводы

50–60%

Белки

15%

Клетчатка

20–30 г/день

Холестерин

<200 мг/день

 

Основные этапы в лечении дислипопротеинемий при СД

 

1. Терапия, снижающая ЛПНП
Первый ряд выбора – статины
Второй ряд выбора – секвестранты желчных кислот или фенофибрат

 

2. Терапия, повышающая ЛПВП
Изменение образа жизни, в том числе повышение физической активности, уменьшение курения или отказ от него, снижение массы тела. Применение никотиновой кислоты затруднительно. Фибраты


3. Терапия, снижающая ТГ
Приоритет – строгий гликемический контроль
Гемфиброзил, фенофибрат
Высокие дозы статинов у пациентов с высоким уровнем ЛПНП

 

 

4. Комбинированная гиперлипидемия
Первый этап: улучшение гликемического контроля в сочетании с высокими дозами статинов
Второй этап: улучшение гликемического контроля + статины + фибраты (гемфиброзил, фенофибрат)
Третий этап: улучшение гликемического контроля + секвестранты желчных кислот + фибраты; улучшение гликемического
контроля + статины + никотиновая кислота (гликемический контроль следует осуществлять особенно тщательно)

Показания к гиполипидемической терапии и ее последовательность:

1. Статины

ЛПНП>3,0 ммоль/л

При низком риске >4,0 ммоль/л

2. Фибраты

ТГ>2,2 ммоль/л при ЛПНП<3,0 ммоль/л
При ТГ>6,8 ммоль/л всегда с фибратов

Цели лечения: ЛПНП<2,6 ммоль/л, ТГ<1,7 ммоль/л,
ЛПВП<1,2 ммоль/л

Взаимосвязь степени липидных нарушений и риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при СД 2

   Одним из наиболее значительных исследований, убедительно показавших, что чем выше уровень ХС у больных СД 2, тем выше риск сердечно-сосудистой смерти, является Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT).
   В этом же исследовании было установлено, что при одинаковом уровне ХС смертность больных СД 2 в связи с ишемической болезнью сердца (ИБС) была в 3–4 раза выше, чем у пациентов без СД. Гипертриглицеридемия – более строгий маркер ИБС у больных СД 2, чем у лиц без этого заболевания. По данным 11-летнего проспективного наблюдения за больными СД (Paris Prospective Study), уровень ТГ крови был связан с риском смерти от ИБС. Показано, что у больных СД 2 гипертриглицеридемия выше 2,3 ммоль/л ассоциирована с двукратным, а снижение уровня ХС ЛПВП ниже 0,9 ммоль/л – четырехкратным увеличением риска заболеваемости и смертности в связи с ИБС.
   Взаимосвязь степени выраженности липидных нарушений и сердечно-сосудистого риска представлена в табл. 1   

Особенности лечебной тактики при дислипопротеинемии у больных СД 2
   Лечебная тактика по коррекции дислипидемии включает мероприятия по изменению образа жизни, диеты и использованию медикаментозных гиполипидемических средств.
   Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации изменения в образе жизни включают отказ от курения, расширение физической активности у больных СД 2. Снижение массы тела, осуществляемое за счет расширения физической активности и субкалорийной диеты, ведет к снижению концентрации триглицеридов и повышению концентрации холестерина ЛПВП, а также к умеренному снижению концентрации холестерина ЛПНП но не более чем на 10–15%. Преобразования в диете в значительной степени касаются насыщенных жиров, количество которых ограничивается. Одновременно с этим увеличивается количество сложных углеводов и мононенасыщенных жиров, которые к тому же обладают позитивным влиянием на липидный спектр. Эффективное диетическое вмешательство у больных СД 2 и ИБС ведет к снижению концентрацию холестерина ЛПНП на 0,40–0,65 ммоль/л. В то же время у лиц с СД 2 и высоким риском ИБС в случае, когда уровень ЛПНП выше целевого на 0,65 ммоль/л, врач может одновременно к диетическим и режимным мероприятиям присоединить медикаментозное воздействие. При низком риске ИБС диетические рекомендации и рекомендации по изменению образа жизни проводят не более 3–6 мес (с контролем липидов каждые 6 нед) до принятия окончательного решения о применении медикаментозной терапии.
   Холестерин содержится только в продуктах животного происхождения, а ограничение этих продуктов может привести к существенному улучшению показателей липидов. К таким продуктам относятся печень, почки, яйца, сырокопченая колбаса, сливочное масло, говядина, свинина, майонез, сыры.
   Сахароснижающая терапия, улучшая гликемический контроль, является неотъемлемой частью гиполипидемического воздействия. Особые перспективы связаны с применением двух групп сахароснижающих препаратов – бигуанидов и тиаглитазонов. Под воздействием этих препаратов не только улучшаются показатели углеводного обмена, но и уменьшаются инсулинорезистентность и продукция глюкозы печенью, что в свою очередь приводит к коррекции липидных нарушений.
   Взаимосвязь уровня гликемии и микро-, макрососудистого риска представлены в табл. 2.
   Рекомендации о необходимости медикаментозного лечения липидных нарушений у больных СД 2 основываются на анализе результатов многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых изучалось влияние коррекции дислипопротеинемий на течение коронарного атеросклероза у этой когорты больных. Выделяют четыре основные группы гиполипидемических препаратов: ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А редуктазы, или статины, производные фибровой кислоты, или фибраты, секвестранты желчных кислот и никотиновая кислота и ее производные.
   Одним из основополагающих исследований, определившим на долгие годы подходы к лечению дислипопротеинемий у больных СД 2, было исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), в которое были включены 4444 пациента со стенокардией или перенесенным инфарктом миокарда, имевшие уровень холестерина 5,5–8,0 ммоль/л и ТГ 2,5 ммоль/л и ниже. В подгруппе из 202 больных СД применение симвастатина
i в течение 5,4 года снизило риск коронарной смерти на 55%, острые нарушения мозгового кровообращения на 62%, общую смертность на 43%. В исследовании 4S впервые было продемонстрировано, что снижение ХС ЛПНП способно улучшить прогноз больных СД 2 и ИБС, а абсолютная польза снижения ЛПНП у больных СД с ИБС превышала таковую у лиц без СД. В дальнейших широкомасштабных исследованиях CARE, LIPID, в которых для лечения использовался другой статин – правастатин, также были включены больные СД 2, и полученные результаты подтвердили выводы исследования 4S. Результаты исследований с использованием статинов, в которых снижение ХС ЛПНП сопровождалось снижением риска коронарных событий у больных СД 2, позволили сделать очень важное заключение: даже исходно невысокий уровень ХС ЛПНП у больных СД 2 приводит к развитию клинических осложнений атеросклероза, а снижение ХС ЛПНП при лечении статинами достоверно снижает коронарный риск.
   Сравнительная характеристика выраженности влияния статинов на основные классы липидов представлена в табл. 3.
   Лечение статинами ведет к значительному стабильному снижению ЛПНП на 25–61% в зависимости от препарата и суточной дозы, причем каждое удвоение дозы снижает уровень ЛПНП на 6–7%. Такие статины, как симвастатин
i и аторвастатин, наряду с максимально выраженным действием на основной атерогенный класс липидов – ЛПНП оказывают выраженное действие и на ТГ, а также на ЛПВП. При фиксированной дозе статинов максимальный эффект на основные классы липидов наступает через 4–8 нед.
   Статины не влияют на углеводный обмен, а, по некоторым данным, уменьшают инсулинорезистентность.
   Противопоказания к назначению статинов немногочисленны: активный патологический процесс в печени, исходно повышенный уровень печеночных ферментов более чем на 50% выше верхней границы нормы, систематическое злоупотребление алкоголем. Обеспечить безопасность лечения позволяет биохимический контроль АСТ, АЛТ в период подбора дозы ежемесячно, а в последующем – 1 раз в 3 мес.
   Положительные эффекты статинов определяются не только непосредственным влиянием на синтез холестерина, но и такими важными свойствами, как улучшение функции эндотелия; уменьшение процессов окисления ЛПНП; стабилизация фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки; стабилизация липидного ядра; противовоспалительное действие; подавление тромбообразования.
   Подтверждением важнейшей роли, особого места статинов в профилактике развития и прогрессирования ИБС стали результаты исследования HPS (Heart Protection Study), доложенные в 2001 г. на сессии Американской ассоциации сердца и опубликованные 2002 г. HPS – крупнейшее к настоящему моменту проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по первичной и вторичной профилактике ИБС, в том числе у самой представительной, за всю историю проведения подобных исследований, группы больных СД. Исследование проводилось в Великобритании в 1994 – 2001 гг., в нем участвовало 20 536 пациентов в возрасте от 40 до 80 лет.
    В исследование были включены лица с документированной
ИБС, в том числе 1981 пациент с СД и лица без ИБС, но с ее высоким риском, среди которых было 3 982 пациента с СД. Все участники исследования были в равных пропорциях рандомизированы на лечение симвастатиномi 40 мг/сут или плацебо. Особый интерес представляет тот факт, что в исследование включались лица с относительно невысоким или даже низким уровнем ХС-ЛПНП. У 42,2% лиц уровень холестерина был і 3,5 ммоль/л, у 24,8% находился в пределах і 3,0 и <3,5 ммоль/л и у 33% уровень ХС-ЛПНП был меньше 3,0 ммоль/л, т. е. соответствовал целевому уровню согласно Европейским рекомендациям 1988-1999 гг.
    В исследовании было показано, что 5-летний прием симвастатина
i в дозе 40 мг в сутки приводит к уменьшению основных сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт, процедуры реваскуляризации сердца) в целом на 24%, риска инсультов – на 27%, коронарной смертности – на 18%, общей смертности – на 12%. В группах больных с СД отмечены аналогичные тенденции: в группе больных СД с ИБС, получавших симвастатин, число сосудистых событий было достоверно ниже, чем в группе плацебо (33,4 и 37,8% соответственно). Результат у больных СД без признаков ИБС был особенно впечатляющим: у получавших симвастатин количество сосудистых событий было 13,8%, а в группе плацебо –18,6%. То есть, прием симвастатина 40 мг/сут в течение 5 лет предотвратил:

   Знаменательно, что уменьшение числа сосудистых событий произошло во всех выделенных по уровню ХС-ЛПНП группах, даже в подгруппе с исходным ХС-ЛПНП<2,6 ммоль/л, который рассматривается как целевой уровень при лечении ИБС и заболеваний с эквивалентным ИБС риском (Третий доклад по лечению взрослых Национальной образовательной программы по холестерину США, 2001 г.).
   Таким образом, HPS впервые показало, что симвастатин
i эффективен как для первичной так и для вторичной профилактики ИБС у пациентов с СД старше 40 лет даже с исходно умеренно повышенным или даже низким уровнем ХС-ЛПНП.
   Показания к применению симвастатина
i могут быть расширены на все состояния с высоким риском ИБС, в том числе на пожилых больных, больных СД, пациентов с поражением периферических артерий, больных, перенесших инсульт, причем независимо от уровня ХС-ЛПНП, что пока еще сложно для восприятия и использования в широкой практике и что нуждается во всестороннем обсуждении медицинской общественностью.
   В HPS вновь подтверждена, как и в ранее проводимых исследованиях, безопасность длительного приема симвастатина. Прием симвастатина вызвал клинически значимое повышение активности ферментов печени в 0,42% случаев против 0,31% случаев в группе плацебо, и в 0,11% случаев среди получавших симвастатин отмечено повышение активности креатинфосфокиназы против 0,06% в группе плацебо (различия клинически незначимые).
   Другая группа гиполипидемических препаратов, применяемых для коррекции липидных нарушений у больных СД 2, – фибраты (табл. 4).
   В исследовании HHS (Helsinki Heart Study), в котором принял участие 4081 мужчина с гиперхолестеринемией, установлено, что терапия гемфиброзилом привела к снижению смертности в связи с ИБС и случаев возникновения инфаркта миокарда на 34%. Аналогичный позитивный
эффект наблюдался у подгруппы больных с СД 2, однако из-за ее малочисленности достоверных результатов получено не было. Одним из крупных исследований, посвященных коррекции дислипопротеинемии при СД 2 микронизированным фенофибратом (200 мг/сут), является исследование DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study). В этом исследовании, использующем количественную ангиографию, получены предварительные результаты позитивного влияния терапии фенофибратом на течение атеросклеротического процесса в коронарных сосудах.
   Фибраты, стимулируя липопротеинлипазу, особенно эффективны в отношении ТГ, они также увеличивают содержание ЛПВП, и в значительно меньшей степени снижают ЛПНП. Фибраты становятся препаратами выбора при изолированных гипертриглицеридемиях и при уровне ТГ, угрожающем развитием острого панкреатита. Влияние фибратов на уровень ЛПНП значительно уступает статинам. Кроме того, фибраты хуже переносятся, могут взаимодействовать с антикоагулянтами, противопоказаны при печеночной и почечной недостаточности, желчнокаменной болезни.
   Сходным с фибратами действием обладает никотиновая кислота. В тех больших дозах, которые обладают хорошим гиполипидемическим действием, никотиновая кислота плохо переносится и оказывает негативное влияние на инсулинорезистентность и углеводный обмен, что существенно ограничивает ее применение у больных СД 2. Производные никотиновой кислоты, такие как аципимокс и ниацин, хорошо переносятся и не ухудшают гликемический контроль. Так, исследование, проведенное в Италии, показало достоверное снижение при лечении аципимоксом ХС и ТГ.
   В качестве препаратов первого выбора и монотерапии не используются секвестранты желчных кислот из-за изолированного влияния на ЛПНП и негативного влияния на ТГ.
   Следует подчеркнуть, что комбинация
гиполипидемических препаратов назначается только при неэффективности высоких доз статинов, требует обоснованности и тщательного наблюдения с целью выявления побочных эффектов в виде миопатии и нарушений функции печени и почек. Даже изложенные выше комбинации потенциально более опасны, чем монотерапия. Во избежание таких тяжелых осложнений, как рабдомиолиз и острая почечная недостаточность, необходим постоянный контроль креатининфосфокиназы (КФК), АСТ и АЛТ. В то же время анализ всех случаев миопатий при одновременном назначении статинов и фибратов у более 500 пациентов, вошедших в 20 различных исследований, показал, что мышечные боли, сопровождающиеся повышением КФК, отмечались у очень небольшого числа пациентов: менее 1%. В силу наиболее высокого риска развития миопатий у больных с хронической почечной недостаточностью назначение комбинированная терапии таким больным требует наибольшей осторожности.
   Тактика гиполипидемической терапии, опирающаяся на количественную оценку важнейших классов липидов крови, представлена на основании рекомендаций European Diabetes Policy Group (1998–1999).
   Целевые уровни ЛПНП, ТПВП и ТГ у больных СД 2 аналогичны тем, что выработаны для больных с ИБС, и подчеркивают высокий сердечно-сосудистый риск у больных СД 2.
   Таким образом, высокий сердечно-сосудистый риск, характерный для больных СД 2, сочетание СД 2 с ИБС у каждого второго пациента определяют необходимость эффективного и безопасного влияния на такой важнейший фактор риска, как дислипопротеинемия. Коррекция липидных нарушений дает реальную возможность уменьшить заболеваемость и смертность больных СД 2 от сердечно-сосудистой патологии.



В начало
/media/refer/03_01/19.shtml :: Sunday, 15-Jun-2003 15:36:16 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster