Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 03/N 6/2003 ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Тактика нефропротекции при диабетическом поражении почек


И.М.Кутырина, М.В.Шестакова

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова, ГУ Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Галопирующий рост заболеваемости сахарным диабетом типов 1 и 2 в конце XX – начале XXI веков, превративший эту патологию в пандемию, чреват одновременным ростом осложнений этого заболевания. Среди макрососудистых осложнений ведущее место по частоте возникновения занимают сердечно-сосудистые заболевания, среди микрососудистых – диабетическая нефропатия (ДН). Учитывая высокозатратность методов заместительной почечной терапии и их неудовлетворительные результаты, по-прежнему актуальной представляется консервативная терапия почечной недостаточности, направленная на максимальное продление “додиализного срока жизни” этих больных. Для достижения этой цели необходимо целенаправленное воздействие на патогенетические механизмы, лежащие в основе развития осложнений диабета.
   На современном этапе в развитии ДН ведущую роль отводят локально-почечному эффекторному гормону ренин-ангиотензиновой системы (РАС) – ангиотензину II (АТ II). Следует отметить, что локально-почечный АТ II играет важную роль на всех этапах функционирования почки, начиная с нефрогенеза (процесса формирования органа), затем в процессе инициации почечной патологии и, наконец, в развитии и прогрессировании почечной недостаточности, т.е. на конечном этапе функционирования почки. Активность локально-почечного АТ II в значительной степени определяет состояние внутриклубочковой гемодинамики, процесс фильтрации, работу почечных канальцев.
   В условиях патологии активация внутрипочечного АТ II приводит к развитию гломерулосклероза, тубулоинтерстициального фиброза и почечной недостаточности. В связи с этим становится очевидным, что блокада локально-почечного АТ II является реальным средством для “защиты почки” и торможения процессов прогрессирования почечной недостаточности.

Блокада РАС
   На современном этапе в клинической практике пользуются двумя средствами блокады РАС и локально-почечного АТ II:
   1) ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), способными частично блокировать образование АТ II;
   2) селективными блокаторами АТ1-рецепторов, через которые АТ II осуществляет свои воздействия.   

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
   
Эффективность ИАПФ, используемых в клинической практике около 30 лет в качестве основных препаратов, тормозящих прогрессирование почечной недостаточности у больных с ДН и недиабетическими хроническими заболеваниями почек, изучена достаточно детально. Собственные многолетние исследования и многочисленные данные клинических наблюдений различных нефрологических центров свидетельствуют о высокой нефропротективной активности ИАПФ.
   Два крупнейших многоцентровых контролируемых исследований с АПФ (AIPRI – ACE Inhibition in the Progression of Renal Impairment и REIN – Ramipril Efficacy in Nephropathy) позволяют сделать следующие выводы:
   • Лекарствами первой линии выбора для нефропротекции являются препараты, обладающие свойством блокировать эффекты внутрипочечного АТ II.
   • Эффективность нефропротекции определяется длительностью блокады почечного АТ II, в связи с чем рекомендуется максимально раннее назначение указанных препаратов, т.е. в фазу еще сохранной почечной функции.
   • Развитие ПН не является противопоказанием для назначения ИАПФ. Подчеркивается, что при лечении ИАПФ в фазу хронической ПН необходим тщательный и постоянный контроль за уровнем креатинина крови, особенно в группах риска снижения почечных функций.   

Важнейшие преимущества АРА в сравнении с ИАПФ

• Более полная блокада почечного АТ II препаратами группы АРА. Это связано с тем, что АТ II образуется не только под воздействием АПФ, но и с помощью большого числа других ферментов, таких как химаза, катепсин G, CAGE (chymostatin-sensitive angiotensin-generating enzyme) и др., в связи с чем блокада только АПФ не может полностью предотвратить образование АТ II. В то же время при использовании АРА, когда препарат связывается непосредственно с рецептором АТ II, блокада действия гормона представляется более полной.
• Одновременная стимуляция АТ2-рецепторов на фоне ингибиции АТ1-рецепторов вносит дополнительный вклад в защиту почек.
• Отсутствие стимуляции брадикинина под влиянием АРА следует рассматривать с двух точек зрения. С одной стороны, АРА имеют преимущества в сравнении с ИАПФ, так как при их использовании не развиваются побочные реакции, свойственные ИАПФ, такие как кашель, крапивница, аллергические отеки, которые часто являются причиной отмены этих препаратов. Но, с другой стороны, при применении ИАПФ замедлен распад брадикинина – сильного внутрипочечного вазодилататора, который способствует более эффективному расширению почечных сосудов, что привносит свой вклад в развитие более стойкого гипотензивного эффекта ИАПФ и в изменения внутриклубочковой гемодинамики.

 

Селективные блокаторы рецепторов АТ II типа 1 (АТ1-рецепторы), разрешенные к клиническому применению

Препарат

Суточная доза

Кратность приема

Ирбесартанi

75–300 мг

1

Вальсартан

80–160 мг

1

Лозартан

25–100 мг

1

Кандесартан

4–16 мг

1

Эпросартан

300–800 мг

1

Телмисартан

20–80 мг

1

 

Специфические блокаторы АТ1-рецепторов представляют собой новый класс лекарственных препаратов, способных блокировать образование АТ II – одного из ведущих гормонов, который включен во многие патогенетические механизмы прогрессирования почечной патологии разного генеза.
В клинических исследованиях доказана и подтверждена данными “доказательной медицины” способность блокаторов АТ1-рецепторов воздействовать на ведущие факторы прогрессирования ПН при сахарном диабете и хронических диффузных заболеваниях почек, а именно снижать системное артериальное давление, улучшать кровоснабжение почек, корригировать внутрипочечную гемодинамику, уменьшать выраженность протеинурии и замедлять развитие гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза, что реализовалось в существенное замедление темпов развития терминальной ПН и удлинение “додиализного” периода жизни больных.
Высокая эффективность АРА II на фоне небольшого спектра противопоказаний для назначения препаратов делают эту группу лекарств весьма перспективной для лечения больных различного профиля, среди которых существенную часть составляют больные с патологией почек – это больные с ДН и хроническими диффузными заболеваниями почек, больные в стадии ПН, леченные хроническим гемодиализом, и с почечным трансплантатом.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II
   
Менее изученным на современном этапе оказался другой класс блокаторов АТ II – класс антагонистов рецепторов AT II (АРА). Физиологические эффекты АТ II осуществляются через специфические рецепторы, главными из которых являются рецепторы АТ1 и АТ2. Локализация рецепторов АТ II типов 1 и 2 и их функции представлены на рисунке.
   Функции АТ–рецепторов прямо противоположны. Если стимуляция АТ1 приводит к активации процессов, стимулирующих прогрессирование почечной патологии, то стимуляция АТ2-рецепторов, напротив, направлена на торможение прогрессирования. При этом было обнаружено, что блокада АТ1-рецепторов способствует активации АТ2-рецепторов. Этот факт и определил целесообразность использования в клинической практике ингибиторов АТ1-рецепторов.
   В повседневную клиническую практику АРА стали входить лишь в середине 1980-х – начале 1990-х годов. Относительно короткий срок существования их в практической медицине, как в терапии ДН, так и в терапии хронических диффузных заболеваний почек, определил необходимость обобщения данных литературы и собственного опыта в отношении эффективности нефропротекции при применении антагонистов АТ1-рецепторов. Наш собственный опыт основывается на применении ирбесартанаi и лозартана у больных сахарным диабетом типа 2 в рамках проводимых многоцентровых контролируемых исследований IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) и RENAAL (Reduction of Endpoints in Non-Insulin dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan) и последующего наблюдения за указанными больными. В статье представлены данные о влиянии блокаторов АТ1-рецепторов на основные механизмы прогрессирования поражения почек при ДН и хронических диффузных почечных заболеваниях, а именно на почечную и внутрипочечную гемодинамику, протеинурию, развитие гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза.   

Гемодинамические эффекты антагонистов АТ1-рецепторов
   
Нарушение почечной гемодинамики (ишемия почек) и внутриклубочковой гемодинамики (развитие внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации) – один из основных механизмов прогрессирования ДН и недиабетических почечных заболеваний. В настоящее время воздействие АРА на почечную и внутрипочечную гемодинамику находится лишь в начальной стадии изучения. Полученные первые экспериментальные и клинические данные свидетельствуют, что блокада АТ1-рецепторов, сопровождающаяся одновременной стимуляцией АТ2-рецепторов, приводит к расширению афферентной и эфферентной артериол, увеличивает почечную перфузию и одновременно снижает внутриклубочковое давление и гиперфильтрацию, что препятствует повреждающим эффектам АТ II.
   Проведенный сравнительный метанализ серий исследований на здоровых добровольцах по воздействию на величину почечного кровотока трех ИАПФ (каптоприла, лизиноприла и рамиприла) и трех антагонистов АТ1-рецепторов (эпросартана, ирбесартанаi и кандесартана) выявил значимое преимущество последних в сравнении с ИАПФ.
   Увеличение почечного кровотока при неизменных значениях величины скорости клубочковой фильтрации (СКФ) при применении блокатора рецептора АТ1 представляется следующим образом. При блокаде АТ1-рецепторов и соответствующей стимуляции АТ2-рецепторов высвобождается внутрипочечный брадикинин, который, стимулируя q2-брадикининовые рецепторы на мембранах эндотелиальных клеток, в свою очередь высвобождает оксид азота, обладающий мощными вазодилатирующими свойствами. У больных хроническими заболеваниями почек лечение вальсартаном и лозартаном приводило к коррекции внутрипочечной гемодинамики – устранению внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации.
   Обнаруженные свойства АРА влиять подобным образом на почечную и внутрипочечную гемодинамику дают возможность, с одной стороны, использовать эти препараты как средства нефропротекции при ДН и хронических заболеваниях почек, а с другой – пытаться предотвратить развитие острой почечной недостаточности или быстро устранить ее неблагоприятные последствия, что важно как в консервативной нефрологии, так и в почечной трансплантологии.   

Влияние блокаторов АТ1-рецепторов на протеинурию
   
С современных позиций протеинурию рассматривают в качестве ведущего фактора прогрессирования почечной патологии. В настоящее время показано, что протеинурия не только и не столько маркер поражения почечных клубочков, сколько фактор токсического воздействия на почечные канальцы и интерстиций, быстро приводящий к развитию тубулоинтерстициального фиброза и ПН. В этой связи снижение уровня протеинурии или ее предотвращение представляется одним из основных этапов нефропротекции.
   В диабетологии для снижения уровня протеинурии более 20 лет используют ИАПФ. Подавляющее большинство клинических испытаний с ИАПФ проведено с участием больных сахарным диабетом типа 1; АРА стали использовать лишь в последнее время.
   Механизм снижения протеинурии при использовании ИАПФ или АРА включает по крайней мере два аспекта: 1) непосредственное уменьшение проницаемости клубочкового фильтра вследствие устранения воздействия внутрипочечного АТ II и 2) уменьшение внутриклубочкового давления, под действием которого усиливается проникновение белка через базальную мембрану капилляров клубочка. Показано, что антипротеинурический эффект АРА, равно как и ИАПФ, развивается примерно к 3-й неделе и продолжает нарастать по мере продолжительности их применения. Через 3 мес уровень протеинурии еще более снижается и становится достоверно ниже исходных показателей.
   В последние годы в рамках доказательной медицины было проведено несколько больших рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических исследований для подтверждения способности АРА (вальсартана, ирбесартанаi, лозартана) уменьшать микроальбуминурию или снижать уровень клинически выраженной протеинурии и тормозить прогрессирование почечной недостаточности у больных сахарным диабетом типа 2 (MARVAL и IRMA).
    Данные доказательной медицины подтверждают способность АРА снижать выраженность протеинурии и в условиях клинически выраженной ДН. Проведенное контролируемое рандомизированное исследование IDNT, в которое были включены 1715 больных сахарным диабетом типа 2 с выраженной протеинурией и в котором эффекты АТ1-блокатора ирбесартанаi также сопоставляли с блокатором кальциевых каналов амлодипином, подтвердило антипротеинурическую и нефропротективную активность ирбесартана.
   Аналогичные результаты были получены и в другом многоцентровом исследовании, выполненном при участии больных сахарным диабетом типа 2 с нефропатией и ПН – в исследовании RENAAL (при применении АРА лозартана).
   Помимо воздействия на величину протеинурии АРА вызывают и качественное изменение в спектре белков, прошедших клубочковый фильтр. Изменения селективности протеинурии не были прямо связаны с изменениями системного артериального давления и внутригломерулярной гемодинамики, что свидетельствует о влиянии АРА непосредственно на проницаемость гломерулярного фильтра.   

Влияние блокаторов АТ1-рецепторов на пролиферативные процессы
   
Прогрессирование почечной патологии тесно связано с развитием гломерулосклероза и интерстициального фиброза. Активная внутрипочечная продукция АТ II стимулирует эти процессы через инфильтрацию почечного интерстиция моноцитами/макрофагами, синтез профибринных цитокинов, пролиферацию интерстициальных клеток, которые превращаются в фибробласты, и т.д. Выполненные в эксперименте исследования подтверждают замедление развития процессов склероза и фиброза при блокаде РАС как в условиях применения ИАПФ, так и АРА.    

Противопоказания к применению АРА
   
Противопоказания и группы риска снижений почечных функций при лечении АРА мало отличаются от таковых при применении ИАПФ.
   Так, группы риска снижения функций почек представлены больными старческого возраста, имеющими заболевания периферических сосудов, больными с сердечной недостаточностью, а также пациентами, получающими сопутствующее лечение нестероидными противовоспалительными препаратами, вызывающими блокаду синтеза простагландинов, или высокими дозами диуретиков, приводящими к развитию гиповолемии.
   Все жесткие положения противопоказаний для назначения блокаторов РАС сохраняются и в отношении больных с ДН и больных с хроническими диффузными заболеваниями почек.
   АРА противопоказаны при:
   • двустороннем стенозе почечных артерий,
   • стенозе почечной артерии единственной почки,
   • беременности.   

Важнейшие преимущества АРА в сравнении с ИАПФ
   • Более полная блокада почечного АТ II препаратами группы АРА. Это связано с тем, что АТ II образуется не только под воздействием АПФ, но и с помощью большого числа других ферментов, таких как химаза, катепсин G, CAGE (chymostatin-sensitive angiotensin-generating enzyme) и др., в связи с чем блокада только АПФ не может полностью предотвратить образование АТ II. В то же время при использовании АРА, когда препарат связывается непосредственно с рецептором АТ II, блокада действия гормона представляется более полной.
   • Одновременная стимуляция АТ2-рецепторов на фоне ингибиции АТ1-рецепторов вносит дополнительный вклад в защиту почек.
   • Отсутствие стимуляции брадикинина под влиянием АРА следует рассматривать с двух точек зрения. С одной стороны, АРА имеют преимущества в сравнении с ИАПФ, так как при их использовании не развиваются побочные реакции, свойственные ИАПФ, такие как кашель, крапивница, аллергические отеки, которые часто являются причиной отмены этих препаратов. Но, с другой стороны, при применении ИАПФ замедлен распад брадикинина – сильного внутрипочечного вазодилататора, который способствует более эффективному расширению почечных сосудов, что привносит свой вклад в развитие более стойкого гипотензивного эффекта ИАПФ и в изменения внутриклубочковой гемодинамики.



В начало
/media/refer/03_06/22.shtml :: Thursday, 26-Feb-2004 00:23:57 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster