Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 1/2004 КАРДИОЛОГИЯ

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов: диапазон органопротективных эффектов


Д. В. Преображенский, М. К.Пересыпко, Н. С. Носенко, Т. М. Стеценко, Б. А. Сидоренко

Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

Одним из главных, потенциально устранимых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний является артериальная гипертензия. Учитывая эти данные, антигипертензивные средства рассматриваются в настоящее время в качестве эффективных и безопасных методов как первичной, так и вторичной профилактики ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза наряду с антитромбоцитарными препаратами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель) и гиполипидемические препараты (статины в первую очередь).
   В настоящее время девять классов антигипертензивных препаратов используется для длительного лечения гипертонической болезни (ГБ) и некоторых других форм артериальной гипертензии, например реноваскулярной гипертензии и диабетической нефропатии (табл. 1).
   Все эти классы антигипертензивных препаратов обладают примерно одинаковой антигипертензивной эффективностью и в одинаковой мере вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ. Однако, как свидетельствуют опубликованные в
последние годы результаты крупных рандомизированных исследований, не все классы антигипертензивных препаратов способны предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений в общей популяции больных с артериальной гипертензией.
   Эксперты Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по гипертензии (1999), эксперты Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов (2003), а также эксперты США (2003) считают, что в настоящее время лишь пять классов антигипертензивных препаратов подходят для длительной терапии в общей популяции больных с артериальной гипертензией, а именно: 1) тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики; 2)
b-адреноблокаторы; 3) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ); 4) антагонисты кальция (длительного действия); 5) блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов.
   Не менее важное значение, чем класс антигипертензивного средства, имеют достижение и поддержание целевого уровня АД, которое в большинстве случаев должно быть меньше 140/90 мм рт. ст. При хорошей переносимости полезно снижение АД до более низких значений. У больных с сахарным диабетом или другими заболеваниями почек рекомендуется снижение АД до уровня ниже 130/80 мм рт. ст.
   Следует иметь в виду, что снижение повышенного АД полезно даже в тех случаях, когда не удается достигнуть целевых значений АД. Так, по данным метаанализа 10 рандомизированных исследований, в которых принили участие несколько тысяч больных ГБ, снижение АД в среднем на 14—15/6—7 мм рт. ст. на протяжении нескольких лет позволяет значительно уменьшить вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений. Например, вероятность инсульта снижается почти на 40%, инфаркта миокарда – на 20%, смертность от сердечно-сосудистых причин – в среднем на 25%, а общая смертность – на 1
3% (J. He, P. Whelton, 1999). Следовательно, у больных ГБ можно достигнуть значительного снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и улучшить отдаленный прогноз жизни благодаря сравнительно небольшому снижению АД (на 14—15/6—7 мм рт. ст.) на протяжении нескольких лет.
   Первым блокатором АТ
1-ангиотензиновых рецепторов, эффективным при приеме внутрь, является лозартан, который был синтезирован в 1988 г. В 90-е годы прошлого века были разработаны другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которые отличаются от лозартана как химической структурой, так особенностями фармакокинетики. В настоящее время в России зарегистрированны шесть препаратов (табл. 2).
   Блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов совсем не случайно отнесены к категории основных антигипертензивных средств. Многочисленные контролируемые исследования показали, что все доступные АТ1-блокаторы являются эффективными и безопасными антигипертензивными препаратами. По эффективности они не уступают ни тиазидным диуретикам, ни b-адреноблокаторам, ни антагонистам кальция, ни ингибиторам АПФ. Более того, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов выделяются среди других антигипертензивных средств превосходной переносимостью.
   Превосходная переносимость – несомненное достоинство АТ
1-блокаторов при длительной антигипертензивной терапии. Применение блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов позвляет улучшить приверженность больных к длительной терапии, поскольку АТ1-блокаторы значительно реже, чем другие антигипертензивные препараты, приходится отменять из-за развития побочных эффектов.   

Механизмы действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов
   
В механизмах фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов АПФ много общего. Оба класса сердечно-сосудистых средств ослабляют чрезмерную активацию ренин-ангиотензиновой системы (РАС), которая считается одним из главных патогенетических механизмов гипертонической болезни, реноваскулярной гипертензии, диабетической нефропатии и хронической сердечной недостаточности (ХСН). В то же время между ними имеются существенные различия.
   Во-первых, блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов более эффективно, чем ингибиторы АПФ, подавляют сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС. Ведь в отличие от ингибиторов АПФ, которые воздействуют лишь на один из путей образования основного эффекторного пептида РАС – ангиотензина II, они действуют как антагонисты ангиотензина II вне зависимости от того, каким образом ангиотензин II образовался. Следовательно, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обеспечивают более полную и более селективную блокаду РАС, чем ингибиторы АПФ.
   Во-вторых, действие блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов более специфично, чем действие ингибиторов АПФ. Ведь в отличие от ингибиторов АПФ блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов не влияют на активность других нейро-гуморальных систем, с которыми связывают такие характерные для ингибиторов АПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек. Большей селективностью и специфичностью блокады РАС объясняют лучшую переносимость блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов по сравнению с ингибиторами АПФ. Частота побочных эффектов при лечении АТ1-блокаторами такая же, как при назначении плацебо.
   В-третьих, при блокаде АТ
1-ангиотензиновых рецепторов развивается реактивная гиперренинемия, которая в конечном счете ведет к повышенному образованию ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вызывают дополнительную стимуляцию АТ2-ангиотензиновых рецепторов, которые опосредуют, в частности, такие эффекты, как вазодилатация системных артерий, дилатация эффективных (выносящих) артериол почечных клубочков, натрийурез, апоптоз, антипролиферативное действие и т. д. (табл. 3).
   Таким образом, у блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов по меньшей мере два основных механизма действия – прямой и косвенный (опосредованный).
   Прямой механизм фармакологических эффектов АТ
1-блокаторов обусловлен ослаблением неблагоприятных эффектов ангиотензина II, которые опосредуются АТ1-ангиотензиновыми рецепторами. Косвенный механизм фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связан с реактивной гиперренинемий и компенсаторным повышением образования ангиотензина II, которые вызывают дополнительную стимуляцию АТ2-ангиотензиновых рецепторов, которые опосредуют многие полезные эффекты активацией РАС.
   Разнообразные фармакологические эффекты и превосходная переносимость блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов делают перспективным их применение для лечения большого числа сердечно-сосудистых и почечных заболеваний.
   
Общепризнанными показаниями к назначению блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов являются: 1) лечение ГБ, а также реноваскулярной гипертезии и гипертензии, развивающей после трансплантации почки; 2) лечение ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка (правда, пока лишь в тех случаях, когда ингибиторы АПФ противопоказаны или плохо переносятся); 3) лечение и вторичная профилактика диабетической нефропатии.
  
 Потенциальные показания к назначению АТ1-блокаторов: 1) лечение артериальной гипертензии, развивающейся на рабочем месте; 2) лечение ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка, вместо или вместе с ингибиторами АПФ; 3) профилактика постинфарктной дисфункции левого желудочка; 4) лечение недиабетических заболеваний почек; 5) профилактика рестенозов после коронарной ангиопластики; 6) первичная профилактика ГБ у лиц с высоким нормальным АД; 7) первичная и вторичная профилактика инсульта, в том числе у больных с мерцанием предсердий; 8) профилактика сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза у лиц с высоким риском; 9) профилактика сахарного диабета 2 типа у лиц с высоким риском.

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов как антигипертензивные средства
   Основной областью клинического применения блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов является лечение гипертонической болезни и других артериальных гипертензий.
   В крупных плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях показано, что у больных с мягкой и умеренной формами ГБ блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов при назначении в качестве монотерапии в средних терапевтических дозах достоверно снижают систолическое и диастолическое АД – в среднем на 10—15/5—10 мм рт.ст. по сравнению с исходным уровнем и приводят к нормализации АД более чем у половины больных (по сравнению с 20–25% при назначении плацебо).
   Антигипертензивное действие валсартанаi, ирбесартанаi, кандесартана и телмисартана в большей степени, чем действие лозартана и эпросартана, зависит от дозы препарата (табл. 4).
 
  Важным достоинством всех доступных блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов является их способность при приеме один раз в день эффективно и равномерно снижать АД на протяжении более 24 ч и предотвращать подъем АД в ранние утренние часы.
   Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного действия лекарственных препаратов в последние годы используют отношение остаточного (конечного) эффекта к наибольшему (пиковому) эффекту. Считается, что величина отношения остаточного эффекта к наибольшему (ОЭ/НЭ) для новых антигипертензивных препаратов должно быть не менее 50% (или 0,50). По мнению P. Meredith (1998 г.), в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60%. Чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100% (или 1,00), тем равномернее антигипертензивное действие препарата в течение суток, а значит, меньше вариабельность АД, которая, как известно, является одним из факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
   По сводным данным контролируемых исследований, среднее значение отношения ОЭ/НЭ для диастолического АД у валсартана составляет 65–70% (см. табл. 4).
   Максимальный антигипертензивный эффект блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов достигается не ранее 4–8 нед после начала терапии. Гипотония после приема первой дозы нехарактерна для этих препаратов. Внезапная отмена блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.
   Антигипертензивная эффективность различных блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов при назначении в средних дозах в качестве монотерапии примерно одинаковая, хотя действие кандесартана и телмисартана, по-видимому, более длительное. Поэтому кандесартан и телмисартан особенно показаны больным, которые нерегулярно принимают антигипертензивные препараты (а это до 1/3 всех больных ГБ).
   В отличие от тиазидных диуретиков,
b-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ антигипертензивная эффективность блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов не зависит от возраста, пола или расы больных. Более того, обращает внимание несколько более высокая антигипертензивная их эффективность у женщин по сравнению с мужчинами. Этим они отличаются от ингибиторов АПФ, которые несколько эффективнее у мужчин. Кроме того, известно, что характерный для ингибиторов АПФ сухой кашель у женщин встречается примерно вдвое чаще, чем у мужчин. Учитывая превосходную переносимость АТ1-блокаторов и несколько большую их эффективность у женщин, именно у женщин, страдающих артериальной гипертензией, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов в первую очередь могут служить альтернативой ингибиторам АПФ.
   Антигипертензивный эффект блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов значительно усиливается при их комбинировании с диуретиками. Так, например, в крупных исследованиях АТ1-блокаторы в качестве монотерапии вызывали достаточный антигипертензивный эффект (снижение диастолического АД ниже 90 мм рт. ст. или не менее чем на 10 мм рт. ст.) у 40–80% больных с мягкой и умеренной формами ГБ. Добавление гидрохлортиазида позволяет получить желаемый эффект еще у 15–20% больных. Тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие АТ1-блокаторов.
   Аддитивность антигипертензивных эффектов АТ
1-блокаторов и тиазидных диуретиков послужила основанием для создания комбинированных антигипертензивных препаратов, содержащих блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов и небольшие дозы гидрохлортиазида. Среди таких фиксированных комбинаций в России наиболее популярны комбинация лозартана и гидрохлортиазида и комбинация валсартана и гидрохлортиазида. Недавно на российском рынке появилась комбинация кандесартана и гидрохлортиазида.
   Антагонисты кальция также потенцируют антигипертензивный эффект блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов.
   В контролируемых исследованиях показано, что наряду с антигипертензивным действием блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов вызывают значительную регрессию гипертрофии левого желудочка у больных ГБ. По способности вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов сравнимы с ингибиторами АПФ и антагонистами кальция длительного действия и превосходят b-адреноблокаторы (в частности, атенолол).
   Наиболее убедительные доказательства способности АТ
1-блокаторов вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ были получены в крупном рандомизированном исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study, 1997–2002). Анализ результатов исследования показал, что общее число случаев смерти от сердечно-сосудистых причин или развития нефатального острого инфаркта миокарда или инсульта у больных ГБ, леченных лозартаном, было достоверно (в среднем на 13%) меньше, чем при лечении атенололом. Под влиянием лозартана достоверно снизился риск развития инсульта (в среднем на 25%), недостоверно – смертность от сердечно-сосудистых причин (на 11%) и смертность от любой причины (на 10%). Особенно значительным было действие лозартана в подгруппе больных с изолированной систолической гипертензией, у которых он уменьшил общее число изучавшихся исходов в среднем на 29%, смертность от сердечно-сосудистых причин – на 49%, а риск инсульта – на 44%. Среди больных с мерцанием предсердий, получавших лозартан, вероятность развития инсульта уменьшилась в среднем на 49%.
   Сахарный диабет типа 2 – другая категория больных ГБ, у которых особенно полезно использование блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов, что убедительно продемонстрировано в исследование LIFE. Среди больных ГБ в сочетании с сахарным диабетом лозартан особенно значительно превосходит атенолол по профилактической эффективности. Под влиянием лозартана достоверно уменьшились не только первичные комбинированные исходы (общее число случаев смерти от сердечно-сосудистых причин или развития нефатального острого инфаркта миокарда или инсульта) (в среднем на 24%), но и достоверно снизились смертность от сердечно-сосудистых причин (на 37%) и смертность от любой причины (на 39%).
   Обращает на себя особое внимание достоверно более низкая частота развития новых случаев сахарного диабета в группе больных, леченных лозартаном, по сравнению с больными, получавшими атенолол (в среднем на 25%, а в подгруппе больных с изолированной систолической гипертензией – на 37%).
   Таким образом, в исследовании LIFE впервые было продемонстрировано, что АТ
1-блокатор лозартан оказывает более благоприятное влияние на риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ, чем кардиоселективный b-адреноблокатор атенолол, профилактическая эффективность которого установлена ранее в плацебо-контролируемых исследованиях.    

Церебропротективное действие блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов
   Обращает на себя внимание тот факт, что при одинаковом снижении АД лозартан вызывал значительно большее снижение риска развития инсульта, чем атенолол, особенно в подгруппе больных с изолированной систолической гипертензией. Это указывает, что лозартан и, по-видимому, другие блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов обладают более выраженным церебропротективным эффектом, чем атенолол, причем это действие, по-видимому, не зависит от их антигипертензивного действия. В этом принципиальное отличие АТ1-блокаторов от ингибиторов АПФ, церебропротективное действие которых в основном зависит от их антигипертензивных эффектов.
   Наличие у АТ
1-блокаторов церебропротективного эффекта, в значительной мере независимого от их антигипертензивного действия, было продемонстрировано также в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании SCOPE (Study of COgnition and Prognosis in Elderly, 2003), в котором оценивали эффекты кандесартана у пожилых больных ГБ. После 3,7 года наблюдений в группе больных, получавших кандесартан, частота основных сердечно-сосудистых событий была недостоверно (на 11%) меньше, чем в группе получавших плацебо, причем частота нефатального инсульта была достоверно (на 28%) ниже (р=0,04).
   Установлено, что по крайней мере такие блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов, как кандеcартан и лозартан, способны улучшать познавательные (когнитивные) функции головного мозга у больных пожилого и старческого возраста с артериальной гипертензией.    

Кардиопротективное действие блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов   
   Наряду с головным мозгом блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов оказывают протективное действие на сердце и почки. Эти органопротективные эффекты АТ1-блокаторов также связаны как с блокадой АТ1-рецепторов, так и со стимуляцией АТ2-рецепторов.
   Кардиопротективное действие АТ
1-блокаторов проявляется в том, что они вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ, а также предотвращают ухудшение сократительной функции левого желудочка у больных с ХСН. В отличие от ингибиторов АПФ блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов не оказывают влияния на размеры инфаркта миокарда после перевязки коронарной артерии у собак, кроликов и крыс. В то же время у морских свинок они ограничивают размеры инфаркта миокарда столь же эффективно, как и ингибиторы АПФ, кардиопротективное действие которых связано с потенцированием эффектов калликреин-кининовой системы. Эти и другие экспериментальные данные дают основание предполагать, что по меньшей мере у некоторых видов животных блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут оказывать кардиопротективное действие, ослабляя сердечно-сосудистые и цитотоксические эффекты ангиотензина II, которые опосредуются АТ1-рецепторами, а также косвенным образом увеличивать образование брадикинина, оксида азота и простагландинов путем стимуляции АТ2-ангиотензиновых рецепторов.
   За исключением регрессии гипертрофии левого желудочка, все другие кардиопротективные эффекты блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов, по-видимому, менее выражены, чем у ингибиторов АПФ. Во всяком случае, ни в одном из четырех крупных сравнивательных рандомизированных исследований не удалось продемонстрировать превосходства блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов над ингибиторами АПФ. Так, в исследованиях OPTIMAAL (2002 г.) и VALIANT (2003 г.) у больных, перенесших острый инфаркт миокарда, влияние АТ1-блокаторов лозартана и валсартана достоверно не отличалось от каптоприла на изучавшиеся исходы. В сравнительном исследовании ELITE-II (2000 г.) не было различий в частоте инфаркта миокарда между больными ХСН, которые получали лозартан или каптоприл. В плацебо-контролируемых исследованиях CHARM (2003 г.) у больных с различными вариантами течения ХСН кандесартан не снижал риска развития инфаркта миокарда.
   В настоящее время проводится крупное рандомизированное исследование VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation), в котором принимают участие 15 300 больных ГБ не моложе 50 лет, у которых
помимо артериальной гипертензии имеется по меньшей мере еще один основной фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Главная цель исследования заключается в том, чтобы двойным слепым методом оценить влияние валсартанаi (в сравнении с антагонистом кальция амлодипином) на смертность от сердечных причин. Вторичным исходом считается госпитализация в связи с развитием стенокардии или сердечной недостаточности.
   Предполагаемая длительность исследования не менее 2 лет. Результаты исследования VALUE ожидаются в 2004 г. Предполагают, что помимо прочего результаты исследования VALUE позволяют ответить на вопрос: различаются ли или нет церебро- и кардиопротективные эффекты отдельных блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов.   

Ренопротективное действие блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов
   Ангиотензин II является одним из главных регулятором тонуса как афферентных, так и эфферентных артериол почечных клубочков и соответственно внутриклубочковой гемодинамики.. В стенках почечных артериол имеются АТ
1- и АТ2-ангиотензиновые рецепторы, причем первые преобладают в эфферентных артериолах, а вторые – в афферентных. Ангиотензин II, одновременно стимулируя как АТ1-, так и АТ2-рецепторы, вызывает дилатацию афферентных артериол и констрикцию эфферентных артериол и тем самым повышает гидравлическое давление в почечных клубочках и вызывает клубочковую гиперфильтрацию, которые в настоящее время рассматриваются в качестве факторов повреждения почек у больных гипертонической болезнью и в особенности у больных с диабетической нефропатией. Кроме того, ангиотензин II оказывает многие другие эффекты, способствующие повреждению почек.
   Ренопротективные эффекты блокаторов АТ
1-ангиотензиновых рецепторов особенно выражены при диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом типа 2. Они проявляются в уменьшении внутриклубочкового давления, повышение которого является одним из главных факторов прогрессирования дисфункции почек. Кроме того, АТ1-блокаторы тормозят развитие нефросклероза, который является другим важным фактором прогрессирования дисфункции почек.
   Как показали небольшие исследования у больных с диабетической нефропатией, АТ
1-блокаторы вызывают столь же значительное уменьшение экскреции белка с мочой, как и ингибиторы АПФ, ренопротективное действие которых у больных сахарным диабетом убедительно продемонстрировано в несколько рандомизированных исследованиях. Антиальбуминурическое действие АТ1-блокаторов усиливается при их комбинировании с ингибиторами АПФ.

Таблица 1. Основные классы антигипертензивных препаратов

1. Тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики
2. Блокаторы
b-адренорецепторов
3. Антагонисты кальция
4. Ингибиторы АПФ
5. Блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов
6. Блокаторы
a1-адренорецепторов
7. Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов
8. Блокаторы альдостероновых рецепторов
9. Агонисты центральных
a2-адренорецепторов

Таблица 2. Фармакокинетика блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов*

Препарат

Биодоступность (%)

Активный метаболит

Период полужизни (ч)

Печеночная элиминация (%)

Почечная экскреция (%)

Лозартан

12–67

Да (EXP-3174)

1,3–2,5 (6–9)

10 (65)

90 (35)

Валсартанi

10–35

Нет

5–9

83

13

Ирбесартанi

60–85

Нет

11–20

80

20

Кандесартана цилекситил

(34–56)

Да (кандесартан)

3,5–4 (9–13)

(67)

(33)

Телмисартан

42–58

Нет

16–24

99

1

Эпросартан

13

Нет

5–9

90

7

* – в скобках приведены фармакокинетические параметры активных метаболитов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов.

Таблица 3. Фармакологические эффекты АТ1-блокаторов, связанные как с блокадой АТ1-рецепторов, так и с косвенной стимуляцией АТ2-рецепторов

Эффекты, связанные с блокадой АТ1-рецепторов

Эффекты, связанные с косвенной стимуляцией АТ2- рецепторов

Сердечно-сосудистые и почечные эффекты

Ослабление вазоконстрикции

Вазодилатация системных, мозговых и коронарных артерий

Ослабление вазоконстрикции эфферентных артериол и как следствие снижение гидравлического давления в почечных клубочках

Вазодилатация афферентных и эфферентных артериол и как следствие увеличение эффективного почечного плазмотока

Уменьшение реабсорбции натрия и воды в проксимальных почечных канальцах

Натрийуретическое действие

Нейрогуморальные эффекты

Уменьшение секреции альдостерона*
Уменьшение высвобождения аргинин-вазопрессина (антидиуретического гормона); ослабление жажды*
Уменьшение высвобождения эндотелина-1 и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа**
Уменьшение секреции кортизола в ответ на АКТГ
Уменьшение высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервов (пресинаптические АТ1-рецепторы)
Торможение активности центрального звена симпатической нервной системы
Повышение тонуса блуждающего нерва

Активация кининогена (а значит, увеличение высвобождения брадикинина)
Высвобождение оксида азота (эндотелиального фактора расслабления), простагландина I2 (простациклина) и эндотелиального фактора гиперполяризации

Другие эффекты

Торможение или обратное развитие гипертрофии кардиомиоцитов
Торможение или обратное развитие миокардиофиброза
Ослабление цитотоксического действия на миокард и, в частности, уменьшение образования супероксид-аниона
Уменьшение синтеза ангиотензиногена в печени (по механизму положительной обратной связи)
Увеличение секреции ренина (по механизму отрицательной обратной связи) и в конечном счете повышение уровней ангиотензина II, а также ангиотензина III и ангиотензина IV

Дифференцировка и рост эмбриональных клеток
Регенерация тканей, в частности нейронов и других клеток
Стимуляция апоптоза (запрограммированной гибели клеток)
Торможение пролиферации и миграции эндотелиальных и гладкомышечных клеток (неоинтимы), а также мезангиальных клеток
Торможение гипертрофии кардиомиоцитов и пролиферации фибробластов, а также синтеза межклеточного матрикса и торможение активности коллагеназы Другие антипролиферативные (антимитогенные) эффекты Торможение агрегации тромбоцитов

* – секреция альдостерона, дипсогенное действие и некоторые другие эффекты, возможно, в действительности являются эффектами не ангиотензина II, но ангиотензина III, которые опосредуются АТ3-рецепторами. Поэтому эти эффекты не ослабляются блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов.
** – секреция эндотелина-1 и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа может не снижаться при лечении блокаторами АТ
1-ангиотензиновых рецепторов, поскольку они являются эффектами ангиотензина IV и опосредуются АТ4-рецепторами.

Таблица 4. Отношение остаточный эффект/наибольший эффект различных блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов

Международное название

Средние дозы (мг/сут)

Отношение остаточный эффект/наибольший эффект для диастолического АД (%)

Валсартанi (Valsartan)

80–160

65–70

Ирбесартанi (Irbesartan)

150–300

55–77

Кандесартан (Candesartan)

8–16

80–117

Лозартан (Losartan)

50–100

60–72

Телмисартан (Telmisartan)

40–160

84–100

Эпросартан (Eprosartan)

400–800

66–88

 

Органопротективные эффекты блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов
В крупных рандомизированных исследованиях получены убедительные доказательства того, что блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов могут улучшать отдаленный прогноз у больных ГБ, особенно при ее сочетании с сахарным диабетом, а также у больных с изолированной систолической гипертензией.
Особенно эффективными блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов оказались в плане предупреждения развития мозгового инсульта. Для профилактики инсульта у больных с артериальной гипертензией АТ1-блокаторы могут использоваться как вместо диуретиков или антагонистов кальция, так и вместе с ними.
АТ
1-блокаторы, как и ингибиторы АПФ, способны также предотвращать развитие сахарного диабета типа 2, снижая риск его возникновения на 20—25%. Поэтому можно предполагать, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов следует использовать для лечения артериальной гипертензии в первую очередь у больных с высоким риском развития инсульта или сахарного диабета.
Принимая во внимание результаты исследований ELITE-I (1997 г.), ELITE-II (2000 г.), Val-HeFT (2001 г.), SCOPE (2003 г.) и CHARM (2003 г.), АТ
1-блокаторы, как и ингибиторы АПФ, могут использоваться для лечения артериальной гипертензии у больных с сердечной недостаточностью или систолической (и, по-видимому, диастолической) дисфункцией левого желудочка.

   Ренопротективное действие АТ1-блокаторов наиболее выражено у больных сахарным диабетом типа 2. Так, имеются данные, что у больных с диабетической нефропатией блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов значительно уменьшают экскрецию альбуминов с мочой и замедляют прогрессирование дисфункции почек.
   Данные недавно завершенных исследований CALM (2000), IDNT (2001), MARVAL (2001), RENAAL (2001) и ABCD-2V (2003) дают основание считать, что такие блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов, как валсартанi, ирбесартанi, кандесартан и лозартан, могут служить альтернативой ингибиторам АПФ при лечении диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом типа 2. Комбинация ингибитора АПФ и АТ1-блокатора, по-видимому, обладает более выраженным ренопротективным действием, чем ингибиторы АПФ или блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, назначаемые в качестве монотерапии.
   Поэтому можно предполагать, что с точки зрения профилактики микроваскулярных осложнений для начальной терапии артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом типа 2 в первую очередь следует использовать ингибиторы АПФ или блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов, которые при необходимости комбинируют с верапамилом или индапамидом или между собой. Для длительной терапии удобно использовать комбинированные препараты, содержащие трандолаприл и верапамил или периндоприл и индапамид. Комбинированные препараты, в состав которых входили бы АТ1-блокаторы и антагонист кальция или индапамид, пока не созданы.
   В небольшом рандомизированном исследовании COOPERATE (2003) сравнивали длительные эффекты АТ
1-блокатора лозартана (100 мг/сут) и ингибитора АПФ трандолаприла (3 мг/сут) при назначении в качестве монотерапии и в комбинации друг с другом 263 больным с недиабетической нефропатией и почечной недостаточностью. Неблагоприятные комбинированные исходы с одинаковой частотой (по 23%) наблюдались среди больных, получавших АТ1-блокатор или ингибитор АПФ в качестве монотерапии, но лишь у 11% больных, получавших комбинированную терапию. Это указывает на то, что при болезнях почек недиабетического происхождения комбинация АТ1-блокатора и ингибитора АПФ более эффективно тормозит прогрессирование почечной недостаточности, чем каждый из препаратов по отдельности.   

Антидиабетическое действие блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов
   Хорошо известно, что тиазидные диуретики (кроме индапамида) и
b-адреноблокаторы (кроме карведилола) способствуют развитию сахарного диабета, в то время как ингибиторы АПФ, как полагают, замедляют его возникновение. До недавнего времени не было данных, касающихся влияния блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов на возникновение сахарного диабета. Недавно завершено три крупных исследования, которые дали однозначный ответ на вопрос, способны ли блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов затормозить возникновение сахарного диабета типа 2. Это крупные рандомизированные исследования LIFE (2000 г.), SCOPE (2003 г.) и CHARM (2003 г.). В исследовании LIFE показано, что у пожилых больных ГБ, получающих лозартан, вероятность возникновения сахарного диабета достоверно (на 25%) ниже, чем среди получающих кардиоселективный b-адреноблокатор. В исследовании SCOPE у пожилых больных ГБ выявлено значительное, но статистически недостоверное снижение риска возникновении сахарного диабета типа 2 (на 20%) при лечении кандесартаном по сравнению с контрольной группой, многие больные в которой помимо плацебо по этическим соображениям получали другие антигипертензивные препараты (наиболее часто диуретики, b-адреноблокаторы или антагонисты кальция). Наконец, в плацебо-контролируемом исследовании CHARM у больных ХСН вероятность возникновения сахарного диабета типа 2 достоверно (на 22%) снизилась под влиянием лечения кандесартаном.
   Таким образом, имеются бесспорные доказательства, что блокаторы АТ
1-ангиотензиновых рецепторов способны значительно затормозить возникновение сахарного диабета типа 2 у больных ГБ или ХСН.



В начало
/media/refer/04_01/8.shtml :: Sunday, 21-Mar-2004 21:25:44 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster