Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 2/2004 КАРДИОЛОГИЯ

Практическое значение результатов исследования EUROPA – роль ингибиторов АПФ в амбулаторном лечении ИБС


Ю.А.Карпов

Институт кардиологии им.А.Л.Мясникова РК НПК МЗ РФ, Москва

Сердечно-сосудистые заболевания и связанная с ними высокая смертность являются одной из главных проблем здравоохранения. Одним из наиболее частых проявлений сердечно-сосудистых заболеваний наряду с артериальной гипертонией (АГ) является ишемическая болезнь (ИБС), на долю которой приходится более половины всех смертельных исходов от заболеваний системы кровообращения в нашей стране.   

Новые стратегии: ингибиторы АПФ в лечении ИБС
   Артериальная гипертония признается в качестве главного фактора риска развития атеросклероза, а атеросклероз, как было показано в последнее время, четко ассоциируется с нарушениями ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
   (РААС). Поэтому перспективным направлением в лечении ИБС может стать ингибирование активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), предупреждающее продукцию ангиотензина II (АII) и в тоже время увеличивающее уровень брадикинина.
   Первый ингибитор АПФ, каптоприл, стал применяться еще в начале 80-х годов для лечения больных с тяжелой АГ, плохо реагирующих на стандартную антигипертензивную терапию. Сейчас, по прошествии более 20 лет с того момента, в нашем распоряжении более десятка ингибиторов АПФ с различными характеристиками. Препараты этого класса рекомендуются не только для лечения АГ, но и являются базовыми средствами при хронической сердечной недостаточности (СН) различной степени выраженности, диабетической нефропатии. По мере лучшего понимания механизмов развития АГ, СН и особенно атеросклероза появилось много экспериментальных, а затем и клинических данных, демонстрирующих эффективность ингибиторов АПФ у более широкого круга больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая больных с ИБС.
   Следует напомнить, что РААС рассматривается как система, имеющая отношение к сердечно-сосудистой регуляции и водно-электролитного гомеостаза, функционирующая по принципу отрицательной обратной связи. Ренин высвобождается почкой в ответ на снижение артериального давления (АД), гипонатриемию и другие стимулы. Это активирует цепь превращений, приводящих к формированию AII. Ангиотензин II увеличивает периферическое сосудистое сопротивление и за счет этого посленагрузку и стимулирует продукцию альдостерона надпочечниками, который в свою очередь вызывает задержку воды, увеличивает объем циркулирующей крови, а также преднагрузку. Ангиотензин II, будучи мощным вазоконстриктором, потенцирует также активность норадреналина. Ингибиторы АПФ блокируют формирование AII и, соответственно, альдостерона, тем самым снижая АД, а также пред- и посленагрузку, выступая в качестве вазодилататоров. Кроме того, препараты этого класса предотвращают инактивацию вазодилатирующих кининов, таких как брадикинин. Таковы вкратце представления о механизмах влияния ингибиторов АПФ на системном или циркулирующем уровне.
   В последние годы было получено немало данных о наличии тканевых систем синтеза АII, особенно активных в патологических условиях. Ангиотензин II синтезируется в повышенных количествах в сосудистой стенке в процессе развития атеросклеротического поражения и играет важную роль в сосудистой пролиферации и “ремоделировании” при атеросклерозе. На начальных этапах развития атеросклероза это проявляется дисфункцией эндотелия сосудов. Наряду с ускорением роста и пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток AII также оказывает прямое действие на рост кардиомиоцитов. Этот процесс, в совокупности с длительным повышением посленагрузки, характерным для АГ, приводит к развитию гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Гипертрофия миокарда является одним из наиболее неблагоприятных факторов риска, приводящих к развитию миокардиальной ишемии (увеличение риска сердечного приступа), нарушению сократительной способности и повышения давления наполнения левого желудочка (увеличение риска развития СН), и желудочковых аритмий (увеличение риска внезапной смерти). Ингибиторы АПФ потенциально могут предупредить или вызвать обратное развитие этих патологических изменений.    

Результаты клинического применения ингибиторов АПФ
   Исследования, проведенные у больных с хронической СН и острым инфарктом миокарда (ИМ), показали, что ингибиторы АПФ могут быть полезны и в предупреждении риска развития ишемических событий. Следует отметить, что среди различных ингибиторов АПФ препараты, обладающие высоким сродством к тканевому АПФ (к ним относятся периндоприл, рамиприл, квинаприл и трандолаприл), могут оказаться более перспективными при состояниях, не сопровождающихся явной активацией РААС, например при стабильной ИБС без нарушения функционального состояния левого желудочка.
    В экспериментах на животных и клинических исследованиях было показано, что тканевые эффекты ингибиторов АПФ приводят к восстановлению эндотелиальной функции; подавлению пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, нейтрофилов и мононуклеарных лимфоцитов; снижению окислительного стресса; усилению эндогенного фибринолиза; снижению агрегации тромбоцитов; антиатерогенному действию и стабилизации бляшек у животных. Стало понятно, что многие эффекты ингибиторов АПФ, имеющие отношение к развитию атеросклеротического процесса, прямо или косвенно опосредуются через эндотелий сосудов, исследованию состояния которого в последнее время уделяют большое внимание.



















Рекомендации по лечению стабильной стенокардии

  Современная стратегия больных с ИБС для профилактики сердечно-сосудистых осложнений предполагает обязательное назначение антитромбоцитарных препаратов (ацетилсалициловой кислоы 75–150 мг и клопидогреля 75 мг), липидснижающих средств (статины с достижением необходимого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности) и бета-блокаторов для лиц, перенесших ранее ИМ.
   
Сегодня есть все основания рекомендовать дополнительно к этой схеме присоединять периндоприлi 8 мг (первые 1–2 нед по 4 мг один раз в день, далее 8 мг) всем больным стабильной ИБС (табл. 5). Такой подход гарантирует снижение риска развития ИМ и сердечной недостаточности, что будет способствовать заметному улучшению прогноза больных стабильной ИБС.

    Для получения доказательств правильности этой гипотезы потребовалось более 10 лет интенсивных исследований, в которых успехи чередовались с неудачами. В частности, квинаприл в течение 3 лет по данным исследования QUIET (8), не уменьшил достоверно риск развития такой суммарной конечной точки, как смертельные исходы, ИМ и необходимость проведения реваскуляризации у 1750 больных стабильной ИБС (рис. 1). Наиболее вероятной причиной неуспеха в этом исследовании считают выбор недостаточной дозы квинаприла в 20 мг, которая не обеспечила необходимой блокады РААС сосудистой стенки коронарных артерий при ИБС.
   Популяция больных, к которой обратились в исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), имела высокий риск развития осложнений, но у них не было клинических признаков СН. Более чем половина из 9297 больных, включенных в исследование HOPE, ранее перенесли ИМ, около 10% – инсульт и почти половина из них имели повышенное АД. Через 5 лет наблюдения оказалось, что получавшие рамиприл больные имели 22% снижение относительного риска развития первичной комбинированной конечной точки – ИМ, инсульта и случаев смерти от сердечно-сосудистых причин (табл. 1). Этот результат был достигнут на фоне относительно небольшого снижения АД. Среди 3577 больных с сахарным диабетом типа 2, которые были включены в это исследование, благоприятные эффекты терапии ингибитором АПФ оказались еще выше: риск развития первичной конечной точки уменьшился на 25%, инсультов – на 33% и смерти от сердечно-сосудистых причин – на 37%. Таким образом, впервые было показано, что блокада активности РААС с помощью ингибиторов АПФ у больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, не имевших исходно проявлений СН, улучшает отдаленный исход.
   Значение ингибиторов АПФ в лечении другой популяции больных – после перенесенного инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА), также без признаков СН – изучалось в исследовании PROGRESS. В этом исследовании, в котором участвовало 6105 больных с анамнезом цереброваскулярных заболеваний, среди получавших терапию на основе периндоприлаi (периндоприл 4 мг в монотерапии или в комбинации с индапамидом) по сравнению с группой плацебо на 28% уменьшился риск развития повторного инсульта (первичная цель). Большой интерес представляет и анализ влияния терапии на основе периндоприла у этих больных на частоту сердечно-сосудистых событий. В общей сложности коронарные события были отмечены у 269 больных (в группе активного лечения – 3,8% и в группе плацебо – 5,0%), а признаки СН появились у 264 больных (в группе активного лечения – 3,7% и в группе плацебо – 4,9%). Таким образом, терапия на основе периндоприла (активное лечение) привела к достоверному снижению на 26% риска сердечно-сосудистых событий (нефатального ИМ – на 38%) и на 26% риска развития СН (табл. 2). Благоприятные эффекты такой терапии были независимы от исходного уровня АД и наличия или отсутствия в анамнезе ИБС, а максимально выражены были в группе больных, получавших комбинацию периндоприла и индапамида. Снижение риска не только цереброваскулярных, но и сердечно-сосудистых осложнений в исследовании PROGRESS представляется чрезвычайно важным, поскольку прогноз у этих больных во многом определяется поражением сосудов сердца.
   Имеются все основания считать, что схему терапии, использованную в исследовании PROGRESS (периндоприлi 4 мг или периндоприл в комбинации с индапамидом), следует рекомендовать в качестве одного из доказанных направлений вторичной профилактики всем больным, перенесшим ТИА или инсульт, независимо от наличия или отсутствия у них АГ. Эти данные содержатся в информационном письме, подготовленном недавно экспертами двух научных обществ – Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и Национальной ассоциации по борьбе с инсультами (НАБИ). Результаты исследования PROGRESS являются важными для неврологов и терапевтов и предполагают, что выгоды, обнаруженные в исследовании PROGRESS, выходят за рамки только снижения АД, указывая на специфическое действие периндоприла на сосудистую стенку. Это исследование демонстрирует, что один инсульт, коронарное осложнение или случай СН может быть предотвращен при лечении 10 больных периндоприлом и индапамидом в течение 5 лет.
   Поскольку до сих пор не было окончательного ответа на вопрос о необходимости применения ингибиторов АПФ у больных стабильной ИБС без СН, нужно было крупномасштабное исследование, в котором бы изучался потенциал ингибиторов АПФ у этого контингента больных. Таким большим исследованием стало EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease, или EUROPA.    

Периндоприл – ингибитор АПФ выбора для исследования EUROPA
   
Выбор длительно действующего ингибитора АПФ периндоприлаi для изучения влияния на течение стабильной ИБС в исследовании EUROPA объясняется тем, что препарат обладает хорошо доказанной эффективностью при различных сердечно-сосудистых заболеваниях, среди которых АГ, сердечная недостаточность, ИМ, профилактика повторного инсульта (табл. 3).
   В исследовании EUROPA проверялась следующая гипотеза: возможно ли с присоединением 8 мг периндоприлаi в течение 4 лет к современной терапии больных стабильной ИБС без клинических признаков СН уменьшить риск развития комбинированной конечной точки (первичная цель)– смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатального ИМ и остановки сердца с успешно проведенной сердечной реанимацией. Всего 12 218 больных были рандомизированы в группу получающих периндоприл 8 мг (6110 больных) и в группу плацебо (6108 больных). Средняя длительность наблюдения и лечения составила 4,2 года.
   Клиническая характеристика включенных больных, данные анамнеза и факторы риска указывают, что больные в исследовании EUROPA имели исходно относительно низкий риск развития осложнений (у 81% больных не было стенокардии, у 17% – II и у 1% III–IV функциональный класс стенокардии). В ходе исследования больные получали самую современную терапию атеросклероза и ИБС: 91% больных получали антиагреганты; 63% – бета-блокаторы; 69% – липидснижающие препараты. Периндоприл хорошо переносился: в большинстве случаев (93%) больные получали 8 мг периндоприла, только в 7% случаев доза составляла 4 мг.
   Лечение периндоприломi ассоциировалось со значительным снижением риска развития первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ и остановка сердца с успешной реанимацией; р=0,0003; рис. 2) – 20% снижение относительного риска. Благоприятный эффект периндоприла на первичную цель наблюдался среди различных подгрупп больных: исход улучшился во всех возрастных группах независимо от наличия или отсутствия АГ, сахарного диабета, перенесенного ранее ИМ. Выгоды от лечения периндоприлом были у больных на фоне бета-блокаторов и липидснижающих средств.
   Препарат оказал выраженное профилактическое действие в отношении развития ИМ – риск достоверно уменьшился на 24% (рис. 3). Значительно, на 39%, снизилась необходимость в госпитализации больных, принимающих периндоприл, в связи с развитием СН (р=0,002) по сравнению с группой плацебо (рис. 4).
   Исследование с периндоприломi, как и ранее исследование HOPE, продемонстрировало благоприятные терапевтические последствия ингибирования активности РААС у больных без клинических признаков недостаточности кровообращения. Однако имеется целый ряд принципиальных различий между исследованиями HOPE и EUROPA, позволяющих говорить о новом клиническом направлении – применении периндоприла у больных стабильной ИБС с относительно низким риском развития осложнений.
   В исследование HOPE включались больные только старше 55 лет с самыми различными клиническими состояниями (ИБС, АГ, сахарный диабет, инсульт, перемежающаяся хромота и др.), которых объединял высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Важно подчеркнуть, что более высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений позволяет более наглядно продемонстрировать положительный эффект проводимой терапии. Напротив, в исследовании EUROPA участвовали только больные с верифицированным диагнозом ИБС с относительно низким потенциальным риском осложнений, что выражалось в значительно меньшем числе больных с АГ, сахарным диабетом, почти треть больных была моложе 55 лет.
   В исследовании EUROPA большая часть больных получала современное медикаментозное лечение. Достаточно отметить, что число больных, получающих статины, значительно увеличилось к концу исследования EUROPA – с 58 до 69%, в то время как в исследовании HOPE составляло лишь 29 %. Это свидетельствует о том, что механизмы благоприятного эффекта периндоприла в этой клинической ситуации независимы от лечебного воздействия других препаратов. Более точно указать конкретный механизм улучшения прогноза на фоне лечения этим ингибитором АПФ можно будет после представления результатов дополнительных проектов исследования EUROPA (табл. 4).   

Клиническое значение исследования EUROPA
   Успешное завершение исследования EUROPA имеет огромное значение для реальной клинической практики. По данным исследования EUROPA существенно расширяется круг больных, получающих реальные выгоды от лечения периндоприломi, за счет профилактического применения его при стабильной ИБС независимо от возраста и профиля сопутствующего сердечно-сосудистого риска. Это не только больные стабильной стенокардией, но и после различных процедур реваскуляризации миокарда, а также после ранее перенесенного ИМ. Лечение периндоприлом улучшает прогноз независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений ишемии миокарда (стенокардии) и уровня АД, проводимого самого современного лечения ИБС и сопутствующих заболеваний. 



В начало
/media/refer/04_02/5.shtml :: Sunday, 06-Jun-2004 20:39:51 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster