Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 03/N 3/2004 КАРДИОЛОГИЯ

Фармакотерапия в кардиологии: позиции антагонистов кальция


Ю.А.Карпов, Е.В.Сорокин

НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Минздрава РФ, Москва

Антагонисты кальция (АК) – один из основных классов препаратов, используемых в современной кардиологии. Их применяют при лечении артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС) и некоторых сердечных аритмиях. Отдельные АК применяют в неврологической практике – при лечении острых и хронических цереброваскулярных расстройств.   

Механизм действия и классификация
   
В основе действия АК лежит неконкурентная блокада вольтажзависимых медленных кальциевых каналов L-типа в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки. В результате воздействия АК происходит стойкое снижение тонуса гладкомышечных клеток сосудистой стенки крупных артерий и артериол и, соответственно, снижение периферического сосудистого сопротивления и системного систолического и диастолического артериального давления (АД). В последнее время все шире используются лекарственные формы АК пролонгированного действия. Такие лекарственные формы созданы практически для всех современных групп АК.
   АК быстро всасываются после приема внутрь, однако интенсивно метаболизируются печенью, и поэтому большинство из них обладает невысокой биодоступностью – 13–53%. Эффект АК наступает быстро, период полувыведения обычных препаратов I поколения невелик: 3–12 ч, и поэтому их назначают 3–4 раза в сутки. АК II поколения обладают более продолжительным периодом полувыведения, поэтому
их назначают 1–2 раза в сутки. Самое длительное действие из всех АК оказывает амлодипин, его период полувыведения достигает 35–45 ч.
   По химическому строению АК разделяют на 3 группы: дигидропиридиновые, фенилалкиламиновые, а также бензодиазепиновые (табл. 1, 2).
   Отличительными признаками АК II и III поколений являются менее выраженный отрицательный инотропный эффект, большая продолжительность действия и большая селективность в отношение коронарных и мозговых сосудов. Кроме того, как уже упоминалось, важное место в клинической практике занимают формы АК длительного действия – верапамил SR, нифедипин-XL, -ретард, -GITS, фелодипин SR.

АК при АГ
   
Короткодействующие АК могут в отдельных случаях назначаться для купирования гипертонических кризов, однако для постоянной гипотензивной терапии используют АК длительного действия. Для любых пролонгированных гипотензивных препаратов важно, чтобы эффект полностью перекрывал 24-часовой интервал и сохранялся до очередного приема. Поскольку гипотензивные препараты принимаются, как правило, утром, то терапевтический эффект должен перекрывать утренние часы, так как именно этот период суток является наиболее уязвимым в плане развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений. Современные антагонисты кальция пролонгированного действия (
амлодипинi, лацидипин) при их назначении с гипотензивной целью обеспечивают необходимую величину соотношения конечный эффект/пиковый эффект і0,5. Расчет этого показателя позволяет в определенной степени дать комплексную оценку как величине, так и продолжительности гипотензивного эффекта любого препарата. По данным ряда исследований, для диастолического АД соотношение конечный эффект/пиковый эффект для амлодипина, назначаемого в дозе 5–10 мг/сут, составляет 0,5–1,0.
   Гипертрофия левого желудочка, которая часто сопутствует АГ, сейчас признается одним из самых серьезных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. Современные данные позволяют считать, что АК способны уменьшить гипертрофию миокарда и тем самым снизить риск развития тяжелых осложнений. Например, установлено, что амлодипин через 20 нед терапии в дозе 5–10 мг/сут приводит к достоверному снижению массы миокарда левого желудочка, достоверному уменьшению толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, одновременно приводя к существенному уменьшению периферического сосудистого сопротивления. При этом не происходит изменений размеров полостей левого желудочка, фракции выброса, ударного объема и сердечного выброса.
   Подтверждением безопасности и эффективности длительного лечения больных АГ с помощью дигидропиридиновых АК пролонгированного действия служат результаты недавних исследований STOP 2, INSIGHT, ALLHAT. В последнем исследовании было показано, что амлодипин при длительном применении улучшил отдаленные исходы
у больных с АГ по сравнению с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и практически не уступал диуретикам (табл. 3).
   Одно из крупнейших многоцентровых исследований – исследование ТОМНS, в котором в ходе 4-летнего исследования сравнивали препараты всех гипотензивных групп (АК –
амлодипинi; b-блокаторы – ацебутолол; ингибиторы АПФ – эналаприл; диуретики – хлорталидон; a-блокаторы – доксазозин), группа больных получала плацебо. Результаты данного исследования показали, что лучшим гипотензивным действием обладает АК амлодипин.   

Преимущества АК в ряду гипотензивных средств
   
В отличие от диуретиков АК не вызывают неблагоприятных метаболических сдвигов – не влияют на уровень электролитов, липидов, мочевой кислоты, глюкозы в крови. От
b-адреноблокаторов АК выгодно отличает отсутствие бронхообструктивного эффекта и вазоконстрикторного влияния на мелкие артериолы, что особенно важно у больных с обструктивными заболеваниями легких и заболеваниями периферических артерий. АК никогда не вызывают кашля – осложнения при назначении ИАПФ. АК пролонгированного действия – это препараты, которые способны обеспечить адекватный терапевтический эффект у пациентов, не всегда регулярно принимающих терапию, из-за чего интервал между приемами препарата может увеличиваться до 48 ч. Было показано, что однократный пропуск в приеме амлодипина ведет лишь к небольшому снижению его гипотензивного эффекта. В сравнительном исследовании по изучению возможности развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и периндоприла было показано, что через 48 ч после приема последней дозы амлодипина отмечалось лишь незначительное повышение АД, а показатели систолического и диастолического АД были ниже у пациентов, получающих амлодипин, чем среди получающих периндоприл.
   Значительно
снижая протеинурию, АК оказывают ренопротективное действие, хотя указанный эффект у данной группы препаратов менее выражен, чем у ИАПФ. Использование АК при почечной недостаточности не противопоказано, хотя для отдельных препаратов требуется коррекция дозы. При применении амлодипина и лацидипина у больных хронической почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.   

АК при ИБС
   
Снижая частоту приступов стенокардии (ишемии миокарда) и повышая толерантность к нагрузкам, АК существенно улучшают качество жизни больных. АК снижают потребность миокарда в кислороде и улучшают его кровоснабжение. Помимо стенокардии напряжения АК особенно эффективны при вазоспастической стенокардии, сниженном коронарном резерве, “микрососудистой стенокардии”. В лечении ИБС АК могут применяться как самостоятельно, так и в комбинации с другими средствами. Особенно эффективно сочетание дигидропиридиновых АК с
b-адреноблокаторами. При этом может наблюдаться даже усиление эффекта каждого из препаратов. Напротив, сочетание замедляющих ритм АК и b-адреноблокаторов, как правило, нежелательно, поскольку может привести к потенцированию отрицательного ино- и хронотропного действия каждого из препаратов.
   АК, замедляющие ритм сердца, хорошо сочетаются с нитратами. Важно, что и верапамил, и дилтиазем препятствуют появлению тахикардии, нередко вызываемой нитратами. Сочетание же дигидропиридиновых АК с нитратами может приводит к потенцированию побочных действий: их совместное назначение может вызвать избыточное снижение АД, следствием чего может стать появление тахикардии, головной боли, иногда коллапса.
   Все еще большие надежды возлагаются на клиническую реализацию при длительном применении экспериментально обоснованных антиатерогенных свойств АК – торможения пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, снижения активности тромбоцитов, и др. Однако убедительных доказательств улучшения показателей общей и сердечно-сосудистой смертности среди пациентов с АГ и ИБС, принимающих АК, в рандомизированных клинических исследованиях не получено (см. далее).
   В конце 80-х годов, по мере накопления данных контролируемых рандомизированных испытаний дигидропиридиновых АК короткого действия, стало ясно, что в ряде случаев эти препараты могут оказывать неблагоприятное действие у больных ИБС, особенно при назначении в раннем постинфарктном периоде без сопутствующего назначения
b-адреноблокаторов. Данный эффект АК, по-видимому, является дозозависимым. Способность к проишемическому действию выявлена у нифедипина, никардипина, исрадипина, нисолдипина. На фоне лечения АК короткого действия выявлено повышение риска нестабильной стенокардии и смерти как у лиц со стабильной стенокардией, так и у лиц, перенесших инфаркт миокарда.
   Показано усугубляющее действие верапамила и дилтиазема на частоту неблагоприятных исходов при назначении в ранние сроки после ИМ у лиц с сердечной недостаточностью (СН). В то же время в отсутствие признаков СН эти препараты безопасны и могут снижать риск повторного инфаркта миокарда, а также замедлять прогрессирование стенокардии, если прием
b-адреноблокаторов по каким-либо причинам нежелателен.
   Возможной причиной неблагоприятного влияния АК короткого действия на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности считают рефлекторную активацию симпатической нервной системой и, соответственно, повышение в крови уровней катехоламинов. Для постоянного лечения стенокардии из производных дигидропиридинов назначают только пролонгированные лекарственные формы или длительно действующие АК нового поколения (
амлодипинi, фелодипин). Препараты нифедипина короткого действия для постоянного лечения больных ИБС не показаны. Влияние на прогноз больных стенокардией АК нового поколения (амлодипин), пролонгированных форм известных препаратов (нифедипин длительного действия) изучается в крупных исследованиях CAMELOT и ACTION.
   В одном из исследований – САРЕ – изучали эффективность
амлодипинаi при явной и бессимптомной ишемии миокарда. Установлено, что по сравнению с плацебо препарат уменьшал число приступов стенокардии, а также оказывал влияние и на “немую” ишемию миокарда: согласно данным холтеровского мониторирования ЭКГ уменьшилась общая длительность бессимптомной ишемии миокарда.
   Известно, что добавление АК, в частности амлодипина, к стандартной терапии (аспирин +
b-блокаторы) больных со стенокардией повышает эффективность лечения этих пациентов. Так, Dibianco и соавт. показали, что амлодипин обеспечивает дополнительный антиангинальный эффект при добавлении к b-блокатору. Авторы убедительно продемонстрировали, что применение амлодипина совместно с b-блокаторами увеличивает время выполнения физической нагрузки и время до появления приступа стенокардии по сравнению с комбинацией b-блокаторов и плацебо.   
   Таблица 1. Классификация АК

Дигидропиридины
   

Фенилалкиламины

Бензодиазепины

I поколение

II поколение

III поколение

I поколение

II поколение

Нифедипин

Нимодипин

Амлодипинi

Верапамил

Галлопамил

Дилтиазем

 

Фелодипин

Лацидипин

 

Тиапамил

 
 

Исрадипин

   

Анипамил

 
 

Нитрендипин

   

Фалипамил

 
 

Никардипин

       
 

Нисолдипин

       

Таблица 2. Фармакокинетика и основные фармакодинамические свойства АК

Характеристика

Дилтиазем

Никардипин

Нифедипин

Нифедипин GITS

Верапамил

Амлодипинi

Фелодипин

Исрадипин

Дозы для взрослых

В/в: струйно 0,25 мг/кг, затем капельно0,15 мг/кг/ч Внутрь: 30–90 мг 2– 3 раза в сутки

В/в: 10–15 мг/ч в течение 30 мин, затем 3–5 мг/ч Внутрь: 20–30 мг 3 раза в сутки

Под язык: 10–30 мг 3–4 раза в сутки Внутрь: 10–30 мг 3–4 раза в сутки

Внутрь: 30–60 мг 1 раз в сутки

В/в: 0,075–0,15 мг/кг Внутрь: 80–120 мг 3–4 раза в сутки

2,5–10 мг 1 раз в сутки

5–20 мг 1 раз в сутки

2,5–5,0 мг 2 раза в сутки

Всасываемость в ЖКТ, %

80–90

-100

90

>90

90

>90

>90

>90

Биодоступность, % от дозы

40–70

30

65–75

45–75

20–35

60–65

20

15–24

Начало действия

Внутрь: <15 мин

<20 мин

Под язык: <3 мин Внутрь: <20 мин

~6 ч

В/в: 2 мин Внутрь: 2 ч

1–2 ч

2 ч

20 мин

Максимальное действие

Внутрь: 20 мин

1 ч

Внутрь: 1–2 ч

После 6 ч

В/в: 3–5 мин Внутрь: 3–4 ч

6–12 ч

2–5 ч

1,5 ч

Время полувыведения, ч

3,5–6,0

2,0–4,0

2,0–5,0

2,0–5,0

3,0–7,0

30–50

9

8

Элиминирование

60% через печень, 40% через почки

Значительная инактивация при первом прохожде- нии через печень

Значительная инактивация при первом прохожде- нии через печень

Значительная инактивация при первом прохожде- нии через печень

Значительная инактивация (85%) при первом прохожде- нии через печень

Через печень

Значительная инактивация при первом прохожде- нии через печень

Значительная инактивация при первом прохождении через печень

ЧСС

0

0

ПСС

Примечание. GITS – от Gastrointestinal therapeutic system – форма препарата длительного действия; ЧСС – частота сердечных сокращений; ПСС – периферическое сосудистое сопротивление; ЖКТ – желудочно-кишечный тракт; В/в – внутривенно

Таблица 3. Исследование ALLHAT: влияние антигипертензивной терапии на отдаленные исходы у больных АГ

Показатель, %

Хлорталидон

Амлодипинi

Лизиноприл

Общая смертность

17,3±0,4

16,8 (0,5); 0,96 (0,89–1,02); p=0,20

17,2 (0,5); 1,00 (0,94–1,08); p=0,90

ИБС

19,9±0,4

19,9±0,5; 1,00 (0,94–1,07); p=0,97

20,8±0,5; 1,05 (0,98–1,11); p=0,18

Инсульт

5,6±0,2

5,4±0,3; 0,93 (0,82–1,06); p=0,28

6,3±0,3; 1,15 (1,02–1,30); p=0,02

Все сердечно-сосудистые осложнения

30,9±0,5

32,0±0,6; 1,04 (0,99–1,09); p=0,12

33,3±0,6; 1,10 (1,05–1,16); p=0,001

Хроническая СН

7,7±0,3

10,2±0,4; 1,38 (1,25–1,52); p=0,001

8,7±0,4 1,19 (1,07–1,31) p=0,001

Исследование PREVENT: госпитализации по поводу нестабильной стенокардии и любые вмешательства на сосудах.

Сопутствующие заболевания

Назначение АК дигидропиридинового ряда

Стенокардия

+

Сахарный диабет 2 типа

+

Астма/хроническая обструктивная болезнь легких

+

Подагра

+

Остеоартрит

+

Нефропатия

+

Антиатерогенные свойства АК
   
Ранее в экспериментах были доказаны антиатерогенные свойства АК и возможное замедление под влиянием АК прогрессирования атеросклероза в коронарных и сонных артериях. Работа в этой области трудна, поскольку методы прижизненной визуализации и количественной оценки атеросклеротического поражения артерий в динамике несовершенны, а интерпретация результатов весьма вариабельна. Кроме того, бывает трудно оценить значимость влияния препаратов на показатели инструментальных исследований, так как не всегда выявленная динамика ультразвуковых и ангиографических параметров сопровождается ожидаемым изменением частоты клинических исходов заболевания.
   В 3-летнем рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PREVENT изучалось влияние длительного приема
амлодипинаi на клинические исходы и атеросклероз сонных и коронарных артерий у 825 больных ИБС и исходными ангиографическими признаками умеренного коронарного атеросклероза. В исследовании были поставлены следующие цели:
   1) влияние амлодипина на прогрессирование ранних коронарных атеросклеротических поражений по данным коронарографии;
   2) влияние на прогрессирование атеросклероза коронарных и сонных артерий;
   3) влияние на частоту сердечно-сосудистых эпизодов: смертность, необходимость проведения ангиопластики, аортокоронарного шунтирования – и частота госпитализаций, связанных с ухудшением течения заболевания.
   Наиболее четкие положительные результаты были получены при изучении влияния
амлодипинаi на прогрессирование атеросклероза сонных артерий по данным УЗИ. Оказалось, что группа больных, получавшая вместе с другими сосудистыми препаратами амлодипин, имела меньшие темпы прогрессирования атеросклеротического процесса в сонных артериях по сравнению с плацебо, в то время как по данным коронарографического исследования существенного влияния на прогрессирования коронарного атеросклероза препарат не оказал. Однако это вполне может быть объяснено не слишком удачным выбором методики для данного исследования. В этой связи необходимо использование более точного внутрисосудистого ультразвукового исследования.
   Представляют большой интерес результаты данного исследования о влиянии терапии АК амлодипином на клиническое течение заболевания (см. рисунок). В целом в группе амлодипина на 35% снизилось количество несмертельных сердечно-сосудистых осложнений, а также случаев, которые требовали госпитализации в связи с развитием нестабильной стенокардии или сердечной недостаточности. В этой группе на 46% уменьшилась необходимость проведения реваскуляризации – ангиопластики или аортокоронарного шунтирования. Количество сердечно-сосудистых осложнений и смертность в группе больных, получавших амлодипин, по сравнению с плацебо, уменьшилось на 31%. Это единственное исследование, в котором было показано положительное влияние АК на течение ИБС.
   В другом исследовании (САРАRES) изучали влияние
амлодипинаi на вероятность развития рестеноза после проведения баллонной ангиопластики коронарных артерий. Известно, что частота рестеноза, если не проводить дополнительных лечебных мероприятий, может достигать 35–60%. В это рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование были включены 635 больных, которым проведена ангиопластика. За 2 нед до ангиопластики к стандартной терапии добавляли амлодипин 10 мг либо плацебо. Оценивали минимальный диаметр просвета дилатированного сегмента, частоту рестеноза и сумму всех осложнений. В ходе исследования установлено положительное влияние амлодипина на клиническое течение ИБС после транслюминальной баллонной ангиопластики коронарных артерий. Так, частота ишемических эпизодов была достоверно меньше в группе амлодипина по сравнению с группой плацебо (46,9 и 56,5% соответственно по данным нагрузочной пробы; 28,3 и 43,2% соответственно по данным холтеровского мониторирования ЭКГ). Кроме того, пациенты, принимавшие амлодипин, нуждались в проведении повторной ангиопластики на 59% реже (p=0,01). Однако вероятность развития рестеноза была такой же, как и у больных, которые получали плацебо; другими словами, АК, влияя на определенные события, не решают проблему рестенозирования коронарных артерий после проведенной ангиопластики коронарных артерий.
 
  В проспективном исследовании VHAS с участием 498 больных АГ, принимавших верапамил либо тиазидный диуретик хлорталидон, ультразвуковое исследование выявило более благоприятное влияние верапамила на толщину слоя интима/медиа сонных артерий в ходе 4-летнего наблюдения. В 4-летнем проспективном двойном слепом исследовании ELSA сравнивали влияние АК лацидипина и b-адреноблокатора атенолола на формирование и прогрессирование атеросклероза сонных артерий при АГ. В исследовании участвовали 2334 пациента с умеренной АГ в возрасте 45–75 лет. В исследовании отмечено достоверное замедление увеличения толщины стенок сонных артерий среди пациентов, принимавших лацидипин, по сравнению с теми, кто принимал атенолол независимо от степени снижения АД. В одном из фрагментов исследования INSIGHT у больных АГ и наличием как минимум одного сопутствующего фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (сахарный диабет, гиперхолестеринемия, курение и др.) было показано, что нифедипин-ГИТС значительно замедлял прогрессирование атеросклероза по результатам определения толщины слоя интима-медиа сонных артерий с помощью УЗИ, по сравнению с группой комбинированного лечения (гидрохлортиазид 25 мг с амилоридом 2,5 мг). Таким образом, за последние годы были получены доказательства в клинических условиях замедления прогрессирования атеросклеротического процесса в сонных артериях с помощью АК, в том числе по сравнению с другими антигипертензивными препаратами.   

АК для снижения АД и лечения стенокардии при СН
   
Применение АК, урежающих пульс (верапамил, дилтиазем), у больных с нарушенной функцией левого желудочка противопоказано, так как может вызвать еще большее ее ухудшение. Применение дигидропиридиновых АК у таких больных менее опасно, однако в таких случаях следует отдавать предпочтение
более селективным дигидропиридиновым АК,в первую очередь амлодипинуi. В специальных исследованиях PRAISE амлодипин у больных с хронической СН и значительно сниженной фракцией выброса левого желудочка был вполне безопасен. Следует иметь в виду, что АК не улучшают прогноз больных СН, поэтому речь идет о их назначении для контроля за уровнем повышенного АД и лечения стенокардии, если другие препараты не оказывают должного эффекта.   
   Лечение пациентов с АГ при сопутствующей терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП)
   Причинами приема НПВП могут быть заболевания опорно-двигательного аппарата, простудные заболевания, боли различной этиологии.
   В России за 2001 г. было продано неселективных НПВП на 50 млн долл. США, что говорит о широком применении данной группы лекарств среди населения. Ситуация усугубляется тем, что большинство НПВП принимается самостоятельно, без назначения врача.
   НПВП значительно снижают гипотензивную эффективность
b-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторов рецепторов к ангиотензину II.
   Метаанализ 54 исследований показал, что прием НПВП повышает среднесуточное АД у пациентов, находящихся на лечении бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, диуретиками и блокаторами рецепторов к ангиотензину II
.
   Единственной группой антигипертензивных препаратов, при применении которой совместно с НПВП не происходит потеря гипотензивной эффективности, является группа АК.
   Так, в рандомизированном плацебо-контролируемом сравнительном исследовании добавление индометацина приводило к повышению среднесуточного систолического АД в группе больных, принимавших эналаприл (на 12 мм рт. ст.), а в группе принимавших
амлодипинi на 1 мм рт. ст., при этом среднесуточное диастолическое АД повышалось в группе эналаприла на 5 мм рт. ст., а в группе амлодипина не изменялось.
   Блокаторы кальциевых каналов являются препаратами выбора для лечения АГ у пациентов, получающих сопутствующее лечение НПВ.



В начало
/media/refer/04_03/14.shtml :: Sunday, 08-Aug-2004 20:21:02 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster