Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 03/N 3/2004 КАРДИОЛОГИЯ

Стабильная стенокардия напряжения Часть 3*: нитраты и бета-адреноблокаторы


М.А.Гуревич

Кафедра терапии ФУВ, I терапевтическое отделение (зав. – академик РАМН проф. Н.Р.Палеев) МОНИКИ

Нитраты и нитратоподобные соединения
   Нитраты относятся к венулярным периферическим вазодилататорам. Они вызывают спазмолитическое действие на сосудистую стенку, что осуществляется взаимодействием с сульфгидрильными группами, которые способствуют повышению содержания цГМФ – мощного вазодилататора.
   Снижение артериального давления, периферическая вазодилатация могут сопровождаться рефлекторной тахикардией вследствие гиперактивности симпатической нервной системы. Следует учитывать возможность ухудшения коронарной перфузии с последующим снижением сердечного выброса. Это предопределяет необходимость контроля за гемодинамическими параметрами – пред- и постнагрузкой.
   Наконец, в последние годы выявлен так называемый заместительный эффект нитроглицерина – эндогенный “фактор релаксации эндотелиального происхождения” (ФРЭП). Наиболее существенными показаниями к назначению нитратов при ХИБС являются стабильная стенокардия напряжения, нестабильная стенокардия, ангиоспастическая стенокардия, безболевая ишемия миокарда, сердечная недостаточность (острая и хроническая), обусловленная систолической дисфункцией левого желудочка.   

Классификация нитровазодилататоров

Органические нитраты – нитроглицерин (НГ), изосорбида динитрат (ИДН), изосорбида-5-мононитрат (И-5МН).
Другие донаторы оксида азота – амилнитрит, нитропруссид натрия.
По продолжительности действия и характеру препарата различаются следующие нитраты:
1. Препараты короткой продолжительности действия (до 1 ч): сублингвальные таблетки НГ и ИДН, аэрозоли НГ и ИДН, буккальные таблетки НГ.
2. Препараты умеренно пролонгированного действия (от 1 до 6 ч): обычные таблетки НГ, ИДН и И-5МН для приема внутрь.
3. Препараты значительно пролонгированного действия (от 6 до 24 ч): специальные таблетки и капсулы ИДН и И-5МН, накожные лекарственные формы НГ, инъекционные.


Нитроглицерин
   
Нитроглицерин, принятый сублингвально, быстро попадает в системный кровоток. Пик концентрации достигается через 2–3 мин, снижаясь к 7-й минуте на 50%. Спустя 15–20 мин нитроглицерин в крови практически не определяется. По многочисленным данным, усредненный эффект развивается через 1–2 мин и продолжается в среднем 10–15 мин.
   Сублингвально нитроглицерин используется для купирования и профилактики приступов стенокардии. Для купирования приступов применяются 1–3 таблетки под язык в течение 15 мин. Максимальная доза до 20–25 таблеток в сутки. Препарат следует принимать сразу после возникновения болей в условиях физического покоя; в профилактических целях непосредственно перед физической нагрузкой, сразу после еды, при выходе на улицу в случаях холодной, ветреной погоды и др.
   Нитроглицерин выпускают в таблетках по 0,0005 мг (целесообразно хранить препарат не более 2–3 мес в связи с быстрым испарением). Для сублингвального применения нитроглицерин выпускается также в виде 1% спиртового раствора во флаконах по 10 мл. Популярны комбинации раствора нитроглицерина с ментолом, настойкой майского ландыша и белладонны (капли Вотчала). Они лучше переносятся больными, реже возникают ощущения распирания и головная боль. Назначают по 10–15 капель на прием.
 
  В виде аэрозоля нитроглицеринi может использоваться при приступе стенокардии, кардиальной астме. Эта форма нитроглицерина хорошо всасывается через слизистую оболочку полости рта, поступая в системный кровоток. Уменьшение выраженности болей происходит через 20–30 с, с возможным их устранением через 1–2 мин. Продолжительность эффекта до 20 мин. Для купирования приступа стенокардии назначают 1–2 дозы (не более трех доз в течение 15 мин), для профилактики приступа используется 1 доза. Струю аэрозоля направляют в рот под язык. Одна доза составляет 0,2–0,4 мг нитроглицерина.

Методика использования аэрозоля нитроглицерина
   
Для купирования приступа стенокардии нужно впрыснуть 1–2 дозы аэрозоля нитроглицеринаi в рот, нажимая на дозирующий клапан. При необходимости может быть введено до 3 доз в течение 15 мин. Для профилактики ожидаемого приступа стенокардии (выход на улицу в морозную погоду, физическая нагрузка, психоэмоциональное волнение) впрыскивают 1 дозу препарата за 5–10 мин до предполагаемого провоцирующего фактора. В случае левожелудочковой недостаточности и отека легких, в том числе при инфаркте миокарда, допускается впрыскивание 4 и более доз за короткий промежуток времени под контролем гемодинамических показателей.
   При использовании аэрозоля баллончик следует держать вертикально, дозирующим клапаном вверх. Применять и хранить вдали от открытого огня.
   Антиангинальный эффект наступает в 3–4 раза быстрее, чем у сублингвальных таблеток. Из побочных явлений кроме головной боли следует отметить привкус спирта и раздражение слизистой оболочки полости рта.

 

Противопоказания к применению нитратов

Абсолютные противопоказания:
1) аллергическая реакция на нитраты;
2) повышенная чувствительность к нитратам;
3) гипотензия (САД<100 мм рт. ст., ДАД<60 мм рт. ст.);
4) левожелудочковая недостаточность с низким конечно-диастолическим давлением в левом желудочке;
5) неадекватная церебральная перфузия.
Относительные противопоказания:
1) склонность больного к ортостатическим нарушениям;
2) повышенное внутричерепное давление;
3) асимметричная ГКМП;
4) тяжелый аортальный или митральный стеноз;
5) выраженная глаукома.

Критерии эффективности нитратов
1. Появление умеренной головной боли.
2. Увеличение ЧСС на 8–10 уд/мин.
3. Снижение уровня САД на 10–15% от исходного уровня.
4. Снижение интенсивности и числа приступов стенокардии в сутки.
5. Повышение толерантности к физическим нагрузкам.
6. Исчезновение эпизодов ишемии миокарда при динамическом ЭКГ-мониторировании.


Способы предупреждения развития толерантности к нитратам
1
. Обеспечение прерывистого приема нитратов в течение суток,
чтобы свободный период с момента поступления их в кровь составлял 10–12 ч.
2. Чередование приема в течение суток нитратов (изосорбида динитрата) и АК (нифедипина).
3. Применение
изосорбида-5-мононитратовi.

 

В клинической практике наибольшее значение имеет подразделение БАБ в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств и b1-селективности:
Классификация БАБ (в зависимости от кардиоселективности)

1. БАБ без вазодилатирующих свойств:

  • неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.);
  • b1-селективные (атенолол, ацебутолол, бетаксолол, метопрололi, талинолол, эсмолол и др.).

2. БАБ с вазодилатирующими свойствами:

  • неселективные (пиндолол, лабетолол и др.);
  • b1-селективные (карведилол, небиволол, целипролол и др.).

Классификация БАБ (в зависимости от степени липофильности)
1. Жирорастворимые (липофильные):
метопролол, окспренолол, пропранолол, тимолол и др.
2. Водорастворимые (гидрофильные): атенолол, надолол, соталол и др.
3. Жиро- и водорастворимые: ацебутолол, пиндолол, целипролол и др.

 

Международные наименования и дозы БАБ, применяемых в России

Международное название

Суточные дозы, мг

Кратность приема

Алпренолол

200–600

2–4

Атенолол

100–200

1–2

Ацебутолол

400–1200

2–3

Бетаксолол

5–20

1–2

Карведилол

25–100

1–2

Лабетолол

200–1200

2–4

Метопролол

100–400

2–3

Метопролол-ретардi

100–400

1–2

Надолол

80–320

1–2

Окспренолол

12–400

2–4

Пиндолол

10–60

3–4

Пропранолол

80–640

1–2

Пропранолол-ретард

80–640

1–2

Соталол

160–480

1–2

Талинолол

150–600

3–4

Целипролол

200–500

1–2

 

Побочные явления при лечении БАБ

1. Выраженная синусовая брадикардия (ЧСС менее 50 уд/мин).
2. Синдром слабости синусового узла.
3. Атриовентрикулярная блокада II и III степени.
4. Выраженная застойная сердечная недостаточность, появляющаяся или усиливающаяся при приеме БАБ (острая СН и нарастание в динамике ХСН).
5. Артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.).
6. Обострение бронхиальной астмы или хронического обструктивного заболевания легких.
7. Развитие гипогликемии у больных с лабильным течением сахарного диабета при одновременном назначении БАБ и инсулина или сахароснижающих препаратов.
8. Нарушение половой функции у мужчин.
9. Синдром отмены.
10. Обострение тяжелой перемежающейся хромоты, синдрома Рейно или спонтанной стенокардии.
Современные, преимущественно кардиоселективные БАБ имеют значительно меньше побочных явлений и как следствие этого противопоказаний к своему назначению.

 

Лечение стабильной стенокардии принципиально возможно начинать с назначения препаратов одной из трех базисных групп антиангинальных средств – нитраты, БАБ или АК.

При сочетании стенокардии напряжения с артериальной гипертонией, особенно при гиперкинетическом типе кровообращения, преимущество отдается применению БАБ. Выбор БАБ для лечения конкретного больного стенокардией при современном множестве препаратов представляет несомненные трудности. Учитывая малые различия в антиангинальной активности большинства БАБ, применяемых во врачебной практике для продолжительного лечения стенокардии, необходимо иметь в виду ряд положений:

  • знание эквивалентных доз различных БАБ;
  • личный опыт врача, использующего БАБ;
  • продолжительность антиангиналыюго действия данного препарата;
  • экономическую доступность (цену);
  • возможность побочных эффектов препарата у больных ИБС со стенокардией и сопутствующими заболеваниями.

   Препараты-депо нитроглицерина для приема внутрь представляют собой микрокапсулы, из которых препарат равномерно поступает в кровяное русло. Нитроглицерин подвергается быстрому метаболизму при прохождении через печень. Биодоступность нитроглицерина, принимаемого внутрь, составляет не более 10% по сравнению с сублингвальным препаратом. Антиангинальное действие начинается через 15–30 мин, максимальный эффект наступает через 1 ч.
   Наиболее известны в России микрокапсулированные таблетки нитроглицерина по 2,6 мг – mite и по 6,4 мг – forte.
   Ряд препаратов назначается в неадекватных, заниженных дозах, это относится к формам нитроглицерина mite. Эти препараты не дают эффекта; хорошая их переносимость, устраивающая пациентов (отсутствие головной боли), к сожалению, соответствует их слабому терапевтическому действию.
   Трансдермальный нитроглицерин используется для профилактики (но не для купирования!) приступов стенокардии. 2% мазь с нитроглицерином сделана на основе ланолина-вазелина: нитро-2% мазь, мазь нитробид, мазь нитрол, мазь нитронг.
   Буккальные формы. Сополимерная пластинка, содержащая нитроглицерин в разных дозах – 1, 2 и 3 мг. Пластинки наклеиваются на слизистую оболочку рта, высвобождают нитроглицерин, и препарат, всасываясь в течение нескольких часов, поступает в системный кровоток. Начало действия — через 30 с, антиангинальное действие осуществляется в течение 3–4 ч. При приеме препарата 1–2 раза в сутки толерантность к препарату практически не развивается, его целесообразно использовать перед физическими нагрузками, а также больным, часто принимающим сублингвальный нитроглицерин.
   Препараты нитроглицерина для внутривенного введения применяются следующим образом. Раствор для внутривенного введения готовится ex tempore: 10 мл (10 мг) нитроглицерина разводят в 100 мл физиологического раствора или 20 мл (20 мг) соответственно в 200 мл физиологического раствора, получая концентрацию 100 мкг нитроглицерина в
1 мл раствора. Начальная скорость введения составляет 5–10 мкг/мин, затем ее увеличивают каждые 5–10 мин на 10–15 мкг/мин, критерием является снижение систолического артериального давления на 15–20% от исходного уровня, но не ниже 90 мм рт. ст. Скорость введения нитроглицерина не должна превышать 150 мкг/мин.   

Изосорбид динитрат
   
Препараты изосорбида динитрата (ИДН) выпускаются в таблетках для сублингвального использования и приема внутрь, в виде аэрозоля, в растворе для внутривенного введения, в буккальной форме.
   Таблетки ИДН в дозе 2,5–10 мг при сублингвальном приеме начинают действовать через 2–3 мин, максимальный эффект достигается на 10–15-й минуте, действие на этом уровне наблюдается в течение 45–60 мин. Антиангинальный эффект может продолжаться до 120 мин.
   При пероральном применении ИДН отмечается его небольшая биодоступность (43–60%), что связано с его разрушением в печени.
   При приеме внутрь обычных таблеток ИДН (5, 10 и 20 мг) препарат определяется в крови через 20 мин с достижением максимума концентрации через 2 ч, антиангинальный и антиишемический эффекты регистрируются на 15–20-й минуте, с максимумом действия через 30–60 мин. Продолжительность действия обычных таблеток колеблется в широких пределах – от 3 до 8 ч.
   Пролонгированные формы ИДН (капсулы по 20, 40, 60 и 120 мг) характеризуются наступлением максимальной концентрации препарата в крови только через 2–4 ч. При применении ИДН в дозе 20 и 40 мг эффективная терапевтическая концентрация в крови сохраняется на протяжении 6–8 ч; в
дозе 60 и 120 мг – 10–15 ч. Подобные свойства препарата делают его весьма полезным для профилактики стенокардии, особенно при курсовом лечении больных хроническими формами ИБС, лечении больных СН, особенно при повышении давления в малом круге кровообращения.
   ИДН рекомендуется использовать по 10–40 мг через 4–6 ч, максимальная суточная доза 240–300 мг в 6–8 приемов. Пролонгированные таблетки по 20 мг назначают 2–8 раз в день; по 40–60 мг – 2 раза в день, капсулы по 120 мг – 1 раз в день (желательно утром
). Пролонгированные формы ИДН не следует применять для купирования приступа стенокардии. Сублингвально используемый ИДН может купировать приступ стенокардии, но заметно медленнее, чем нитроглицерин (через 4–5 мин).
   При регулярном применении ИДН (4 раза в день) в течение 1 мес примерно у 10–15% больных стабильной стенокардией напряжения эффект препарата может полностью прекратиться – наступает толерантность к лекарству; нередко эффект нитрата ослабевает, но остается клинически значимым. Степень толерантности прямо пропорциональна длительности применения. Однако развитие толерантности к нитратам не является неизбежным событием. Так, в случаях изменения концентрации препарата (нарастание – снижение), создания периода, свободного от действия препарата, толерантность к нему развивается в меньшей степени или вовсе не отмечается. Существуют схемы прерывистого использования нитратов, таблетки ИДН назначают 2 раза (а не 4) в день, наклейки трансдермального нитроглицерина снимают на ночь, создавая 8–10-часовой перерыв в действии лекарств.
   В настоящее время следует считать установленным большую эффективность ретардированных форм ИДН по сравнению с препаратами-депо нитроглицерина.
   Раствор для внутривенного введения в ампулах содержит 10 мг ИДН в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида. Раствор ИДН для внутривенного введения готовится ex tempore: 1 ампулу препарата (10 мл 0,1% раствора) разводят в 100 мг физиологического раствора, 5% или 30% растворе глюкозы; в 1 мл раствора содержится 100 мкг ИДН. Внутривенное введение ИДН требует постоянного контроля за уровнем систолического и диастолического артериального давления, частотой сердечных сокращений. Гемодинамический эффект отмечается через 3–5 мин. Антиангинальное действие проявляется через 15–20 мин. Парентеральная форма ИДН по сравнению с подобной формой нитроглицерина является, по-видимому, более пролонгированной, меньше влияет на частоту сердечных сокращений и артериальное давление.
   Противопоказания: артериальная гипотензия (АД сист. <100 мм рт. ст., АД диаст. <60 мм рт. ст.), аортальный и митральный стенозы.   

Изосорбида-5-мононитрат
   
Изосорбида-5-мононитратi выпускается в форме обычных таблеток от 5 до 40 мг, пролонгированных таблеток 40–100 мг, в капсулах-ретард по 40 и 50 мг. Все обозначенные препараты применяются внутрь.
   Изосорбида-5-мононитрат – фармакологически активный метаболит ИДН – обладает высокой биодоступностью (около 100%), что обусловливает связь дозы этого препарата с его концентрацией в крови и фармакодинамическим действием. Таблетки изосорбида-5-мононитрата обычного типа выпускаются в дозировке от 5 до 40 мг.
   Новые препараты
изосорбида-5-мононитратаi в форме таблеток с замедленным высвобождением по 40 и 60 мг позволяют применять эти препараты 1 раз в сутки, что очень удобно для пациента. Действие препарата наступает через 30 мин и продолжается до 12 ч, оставляя необходимый безнитратный период. Специально расчитанные особенности фармакокинетики обеспечивают профилактику развития толерантности к нитратам, это приводит к сохранению высокой антиангинальной активности при длительном применении.
   Пролонгированные формы изосорбида-5-мононитрата служат для длительной терапии болевых форм ИБС, профилактики приступов стенокардии, могут применяться для лечения застойной сердечной недостаточности в комбинациях с ИАПФ, сердечными гликозидами и диуретиками.
   Обычная начальная доза составляет 40 мг в день, один раз в сутки, утром, после завтрака. В случае ночных приступов стенокардии таблетку следует принимать вечером, а не утром. При необходимости дозировка может быть увеличена до 60 мг один раз в сутки или до 80–100 мг в сутки, разделенных на два приема. В это случае между приемом последней вечерней таблетки и приемом таблетки на следующий день должно пройти не менее 12 ч.
   Препараты
изосорбид-5-мононитратаi для купирования острых приступов стенокардии не используются, они рекомендуются для профилактики болевых форм ИБС, лечения сердечной недостаточности при ИБС.   

Молсидомин
   
Молсидомин относится к вазодилататорам нитратоподобного действия. Эффект действия молсидомина обусловлен наличием в его молекуле группы МО, что непосредственно связывает его с нитратами. В этой связи молсидомин традиционно рассматривается вместе с нитратами.
   Молсидомин относится к группе сиднониминов. Он характеризуется периферическим венодилатирующим действием, увеличением емкости венозного русла, уменьшением возврата крови к сердцу. Снижается давление в легочной артерии, уменьшается давление наполнения ЛЖ и напряжение стенки миокарда. Кроме того, препарат улучшает коллатеральный кровоток, оказывает антиангинальное действие, повышает толерантность к нагрузкам. Начало действия при сублингвальном приеме через 2–10 мин, при пероральном – через 10–20 мин. Продолжительность действия 5–8 ч. В отличие от нитратов к молсидомину не развивается толерантность, что выгодно отличает данный препарат от других.
   Молсидомин назначают внутрь по 1/2–1–2 таблетки (1–2–4 мг) после еды 2–3 раза в день, доза может возрастать до 2 таблеток 3 раза в день внутрь или сублингвально по 1/
2–1 таблетке. Молсидомин-ретард 8 мг – 1–2 раза в сутки.
   Молсидомин может использоваться при стабильной стенокардии, в основном для профилактики приступов стенокардии (внутрь), купирующий его эффект (при сублингвальном приеме) выражен менее значимо; для
лечения ХСН применяется в комбинации с диуретиками, ИАПФ.
   Основные побочные явления при приеме нитратов
   1. Головная боль.
Проявление головных болей (нитратных), особенно в начале лечения, обусловлено расширением сосудов головного мозга. Боли обычно постепенно проходят при продолжающемся приеме нитратов. При возникновении резких головных болей, тошноты, рвоты, головокружений следует предполагать индивидуальную непереносимость нитратов и порой воздерживаться от их приема, переходя на использование антагонистов кальция (АК) и
b-адреноблокаторов (БАБ). Иногда такие больные удовлетворительно переносят капли Вотчала (нитроглицерин + ментол), молсидомин. Интенсивность головных болей можно сократить предварительным приемом 40 мг пропранолола или 10–20 мг нифедипина под язык за один час до приема нитроглицерина.
   2. Шум в ушах.
   3. Тошнота, рвота.

   4. Гипотония (более чем на 10–15 мм рт. ст. от исходного). При внутривенном введении развивается довольно часто (у 20% больных), зависит от скорости введения препарата. Выраженная гипотония (особенно диастолическая) может приводить к ухудшению коронарного и церебрального кровотока.
   5. Ортостатический коллапс. Следует избегать приема нитратов сублингвально и в форме аэрозолей в положении стоя, так как при этом чаще наблюдаются головокружения, обморочные состояния. Усиление гипотензивного эффекта нитратов, вплоть до ортостатического коллапса, отмечается при предшествующем приеме алкоголя, диуретиков, пребывании в душном, жарком помещении. Прием нитратов с целью купирования приступов стенокардии следует проводить в положении сидя.
   6. Тахикардия (более чем на 10–15 уд/мин от исходного). При выраженной тахикардии, особенно в сочетании с гипотонией, может ухудшаться коронарное кровообращение вследствие укорочения диастолы, увеличения работы сердца и потребности миокарда в кислороде.   

Особенности применения нитратов
   
В настоящее время установлено, что наибольшее число эпизодов болевой и безболевой ишемии приходится на ранние утренние часы, затем следует послеобеденное время. Следовательно, необходимо сопоставить циркадный ритм эпизодов ишемии миокарда по данным холтеровского мониторирования конкретного пациента с фармакологическим профилем выбранного нитрата. Максимальную терапевтическую концентрацию препарата следует создавать в утренние и дневные часы.
   Наиболее действенное купирование стабильной стенокардии напряжения производится сублингвальным приемом 1–2 таблеток нитроглицерина или 10–15 капель, содержащих нитроглицерин и ментол. При этом необходимо соблюдать покой. Отсутствие эффекта в течение 3 мин требует повторного назначения 1–2 таблеток нитроглицерина под язык. Для купирования стенокардии могут также использоваться пероральные аэрозоли нитроглицерина или ИДН, а также буккальные формы, сублингвальный нитросорбид.
   При продолжительности стенокардии более 7–10 мин и повышенном артериальном давлении применяют сублингвально нифедипин 1–2 таблетки. Приступ стенокардии, продолжающийся более 15 мин и сопровождающийся нарастанием болевых ощущений, изменениями ЭКГ в динамике “ишемического типа” или “повреждения", требует изменения тактики соответственно возможному приступу нестабильной стенокардии.
   При стабильной стенокардии необходимо выработать индивидуальную лечебную тактику, направленную на профилактику
стенокардии.   

Толерантность к нитратам
   
Важной проблемой при лечении нитратами является развитие толерантности к ним. Это проявляется в ослаблении продолжительности и выраженности антиангинального и гемодинамического эффекта, несмотря на наличие высокой концентрации препарата в крови; данная ситуация требует постоянного увеличения дозы нитратов. Толерантность к ним развивается чаще и быстрее при внутривенном и трансдермальном применении.
   Толерантность к таблетированным нитратам зависит от дозировки
, кратности и регулярности приема препарата. Сохраняется возможность возникновения толерантности при нерациональном приеме пролонгированных форм нитратов.
   В качестве профилактики развития толерантности к нитратам предложена интервальная терапия, заключающаяся в создании перерыва в их приеме на 8–12 ч. Это обусловлено возникновением толерантности вследствие постоянно высоких концентраций нитратов в крови, поэтому изменения концентрации препарата в течение суток сохраняют эффект их действия.
   В интервалах между приемами нитратов целесообразно использовать другие антиангинальные средства (БАБ, АК), однако для купирования возникающих в интервалах приступов стенокардии следует применять нитроглицерин сублингвально. Для ликвидации развившейся толерантности к нитратам следует отменять их на 3–6 дней (в это время можно назначить молсидомин). Увеличение дозы препарата, как правило, дает временный эффект, так как высока вероятность развития толерантности и к увеличенной дозе препарата. Применение так называемых корректоров вместе с нитратами, особенно при появлении признаков развития к ним толерантности (донаторов SH-групп – метионина, N-ацетилцистеина, ИАПФ, диуретиков). Комбинированный прием нитратов и лекарств-корректоров – донаторы SH-групп, ИАПФ, АРАII, гидралазин, диуретики, антиоксиданты. Донаторы SH-групп – метионин, N-ацетилцистеин. Ингибиторы АПФ – каптоприл 50–100 мг/сут. АРА II – лозартан, комбинация гидралазина с нитратами, аскорбиновая кислота (витамин С), витамин Е.   

Бета-адреноблокаторы
   Бета-адреноблокаторы представляются довольно неоднородной по фармакологическим свойствам группой лекарственных препаратов, общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении
b1-адренорецепторов. БАБ отличаются друг от друга способностью одновременно блокировать b2-адренорецепторы (неселективные БАБ) и другими свойствами.
   Липофильные БАБ (метопролол, окспренолол, пропранолол, тимолол и др.) быстро и практически целиком всасываются в желудочно-кишечном тракте. По этой причине разовые дозы и кратность приема следует сокращать у пожилых больных, лиц, больных СН, печеночной патологией.
   Липофильные БАБ, имеющие короткий период полуэлиминации из плазмы (1–5 ч), должны назначаться не реже 2–3 (до 4–6) раз в сутки.
   Гидрофильные БАБ (атенолол, надолол, соталол и др.) не полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте и незначительно метаболизируются в печени. Экскретируются они, главным образом, почками. Имеют более продолжительный период полуэлиминации (6–24 ч). Число приемов варьирует от 1 до 4
раз в день.
   Пролонгированные формы липофильных БАБ (пропранолол-ретард,
метопролол-ретардi, окспренолол-ретард), как и гидрофильные препараты, можно назначать 1–2 раза в сутки.
   Наконец, имеются БАБ, растворяющиеся как в жирах, так и в воде (ацебутолол, пиндолол, целипролол и др.). Жиро- и водорастворимые препараты можно назначать 1 раз в сутки, исключение составляет пиндолол: его принимают 2–3 раза.
   Следовательно, при выборе БАБ, особенно для длительной терапии, следует учитывать их способность к вазодилатации, селективность, продолжительность действия и путь элиминации.
   Международные наименования и дозы БАБ, применяемых в России, приведены в таблице.
   Дозы БАБ следует подбирать сугубо индивидуалыю, учитывая клинический эффект, ЧСС и уровень АД. Начинать лечение БАБ надо с небольшой дозы и минимальной кратности приема.
   Так, начальная доза пропранолола у больных стабильной стенокардией не должна превышать 20–40 мг на прием, а кратность – 2–3 раза в сутки. Через 2–3 дня дозу пропранолола можно
повысить до 40–60 мг на прием, при отсутствии эффекта – до 80 мг на прием. Средние терапевтические дозы этого препарата равны 120–240 мг/сут, кратность приема при длительном использовании 2 раза в сутки.
   Важной особенностью БАБ является то, что любой фармакологический эффект может быть как полезным, так и вредным в зависимости от конкретной ситуации. Так, снижение сократительной функции миокарда при ХСН, обусловленное систолической дисфункцией ЛЖ, требует определенной осторожности при использовании БАБ.

   Выбирая БАБ, надо отдавать предпочтение тем из них, эффективность которых была проверена в крупных клинических испытаниях. Эффективность такого популярного БАБ, как атенолол, в отношении снижения смертности при длительном применении не может считаться доказанной.
   В исследованиях последних лет установлено, что способностью влиять на ремоделирование ЛЖ обладают не только иАПФ, но и
b-блокаторы.
   Кроме многих известных позитивных свойств
b-блокаторов, они также защищают миокард от токсического действия катехоламинов, улучшают его метаболизм.   

Позитивные аспекты действия БАБ
   
1) уменьшение ЧСС. В известном Гетеборгском исследовании со сроком наблюдения более 10 лет отмечено, что риск умереть находится во вполне определенной зависимости от ЧСС, смертность была наименьшей у лиц с ЧСС в покое меньше 59 уд/мин, коронарная и особенно общая смертность отчетливо повышалась по мере возрастания ЧСС;
   2) снижение потребления миокардом кислорода;
   3) уменьшение гипертрофии миокарда;
   4) противоаритмическое и антифибрилляторное действие;
   5) восстановление плотности и чувствительности
b-рецепторов;
   6) нормализация барорефлекторного ответа;
   7) вазодилатация и улучшение толерантности к нагрузкам;
   8) улучшение диастолической функции ЛЖ;
   9) блокада нейрогуморальных систем, играющих ведущую роль в патогенезе ХСН;
   10) снижение токсического влияния катехоламинов на миокард.
   Все эти безусловно положительные эффекты БАБ значительно превосходят практически одно негативное свойство этих препаратов
возможность снижения сердечного выброса. Анализ собственных данных показал, что риск падения сократимости и сердечного выброса несколько преувеличен и отмечается лишь в первые дни (недели) назначения БАБ.
   Следовательно, важнейшим положением для преодоления единственного серьезного противопоказания к применению БАБ, заключающегося в снижении сократимости миокарда и АД, является назначение в начале лечения малых доз (1/4 минимальной терапевтической) с последующим постепенным их возрастанием (медленное титрование).
   Неблагоприятные воздействия на атерогенез оказывают неселективные БАБ. Они способствуют нарастанию общего холестерина, триглицеридов, ХС ЛПНП и снижению ХС ЛПВП.
   Длительное использование неселективных БАБ при ИБС, артериальной гипертонии требует динамического контроля за уровнем липидов и липопротеидов крови.
   Этого негативного действия на липидный обмен практически лишены БАБ с вазодилатирующими свойствами.
   Из врачебного опыта хорошо известно частое сочетание ИБС с сахарным диабетом. Это предопределяет необходимость контроля за углеводным обменом при длительной антиангинальной терапии различных форм ИБС. БАБ могут снижать толерантность к глюкозе, подавляя секрецию инсулина
b-клетками поджелудочной железы, они тормозят мобилизацию глюкозы из печени в ответ на гипогликемию, индуцированную инсулином или пероральными сахароснижающими препаратами.
   Приведенные обстоятельства способствуют преимущественному использованию у больных сахарным диабетом и ИБС
b1-селективных БАБ, которые в меньшей мере влияют на углеводный обмен (бетаксолол, метопрололi, небиволол и др.).   

Синдром отмены b-адреноблокаторов
   
Чрезвычайно существенным является учет синдрома отмены b1-адреноблокаторов. Внезапная отмена БАБ после продолжительной терапии может привести к тяжелым последствиям – возникновению нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда или внезапной смерти.
   Механизмы синдрома отмены БАБ не представляются достаточно выясненными. Можно полагать, что при длительном назначении БАБ на клетках-мишенях образуется дополнительное число
b-адренорецепторов, вследствие чего внезапная отмена препаратов способствует чрезмерной b-адренергической стимуляции сердца. Кроме того, во время длительной терапии БАБ возможно прогрессирование коронарного атеросклероза.
   У ряда категорий пациентов с ИБС отмечается высокий риск развития осложнений после внезапной отмены длительной терапии
b-адреноблокаторами:

   Имеются указания на то, что после отмены БАБ следует ограничить физическую активность, увеличить прием нитроглицерина и пролонгированных нитратов.
   Отмену БАБ рекомендуется осуществлять в течение двух недель. В первый день дозу пропранолола уменьшают не более чем на 80 мг/сут, на 5-й день – на 40 мг/сут, на 9-й день – на 20 мг/сут и на 13
-й день – на 10 мг/сут.
   Остановимся на некоторых относительно новых БАБ – бетаксололе, карведилоле, а также на некоторых формах метопролола.
   Бетаксолол является длительно действующим блокатором
b1-адренергических рецепторов. Являясь кардиоселективным препаратом, он не обладает симпатомиметическими свойствами. Бетаксололу присуща слабая мембраностабилизирующая активность при назначении высоких доз. Суточная доза – 20 (40) мг, 1 раз. В обычных дозах препарат не угнетает сердечную деятельность, препятствует внезапному повышению давления, вызванному физическими усилиями или стрессом. Полностью и быстро всасывается при пероральном введении (биодоступность около 85%).
   При прекращении лечения рекомендуется постепенное уменьшение дозировки, особенно у больных стенокардией. Это предотвращает вторичную симпатическую гиперактивность. Не рекомендуется сочетание бетаксолола с амиодароном, следует соблюдать осторожность при сочетании препарата с антагонистами кальция, хинидином, инсулином.
   Повышенное внимание уделяется
b-блокатору с вазодилатирующим эффектом – карведилолу. Его эффективность объясняется ранней вазодилатацией с улучшением кровоснабжения пораженных зон миокарда, что способствует уменьшению размеров некроза; блокадой активных кислородных радикалов, снижающих активность окислительных процессов в зоне инфарцирования, предотвращающих апоптоз и некроз кардиомиоцитов.
   Результаты нескольких исследований подтвердили положительное влияние карведилола на ремоделирование ЛЖ.
   Карведилол (25–50 мг в 1 таблетке) обладает
b- и a1-адреноблокирующими, а также антиоксидантными свойствами, снижает постнагрузку на сердце, тормозит нейрогуморальную вазоконстрикторную активность сосудов и сердца. Препарату свойствен антиангинальный эффект, он не обладает собственной симпатомиметической активностью. При стенокардии напряжения и ХСН назначается по 25–50 мг 2 раза в сутки.
   Место
метопрололаi среди БАБ обусловлено его особенностями: он обладает селективностью, не обладает внутренней симпатомиметической активностью, не имеет вазодилатирующих свойств, период полувыведения колеблется от 3 до 7 ч, т.е. препарат имеет среднюю продолжительность действия.
   Метопролол по сравнению с другими БАБ, в частности с пропранололом, обладает значительно лучшей переносимостью и более низкой частотой побочных эффектов. Это обусловлено его кардиоселективностью, липофильностью и отсутствием собственной симпатомиметической активности. Суточная доза 50–200 мг.
   Многие авторы считают, что
b-блокаторы наиболее эффективны в комбинации с ИАПФ.
   Дозы БАБ для лечения пациентов со стабильной стенокардией напряжения титруются индивидуально с учетом положительного клинического действия, ЧСС и уровня АД. ЧСС в вертикальном положении в покое должна быть в пределах 55–60 уд/мин, систолическое АД – не ниже 100 мм рт. ст. Начальная доза БАБ, по многочисленным данным, должна быть минимальной. Так, лечение пропранололом в поликлинических условиях обычно начинают с 10–20 мг на прием. Через 3–7 дней разовую дозу увеличивают на 20–40 мг на прием. Кратность
приема БАБ зависит от длительности антиангинального эффекта препарата. Продолжительность подобного действия пропранолола варьирует от 3 до 8 ч (в среднем 6 ч). Следовательно, пропранолол назначают 3–4 раза в сутки. Пролонгированный препарат пропранолола достаточно назначать 1 раз в сутки.
   При стенокардии напряжения следует подобрать минимальную работающую суточную дозу, которая, по данным литературы, колеблется в широких пределах – от 40 до 480 мг. По нашим данным, вполне благоприятный антиангинальный эффект обычно удается получить при использовании 120–240 мг/сут.
   По сведениям литературы и собственным данным, у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения могут использоваться следующие эквивалентные суточные дозы БАБ: пропранолол – 120–240 мг; атенолол – 100–150 мг; метопролол – 100–200 мг; надолол – 60–120 мг; пиндолол – 60–120 мг, ацебутолол – 400–600 мг.



В начало
/media/refer/04_03/3.shtml :: Sunday, 08-Aug-2004 20:16:32 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster