Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 03/N 3/2004 НЕВРОЛОГИЯ

Современные аспекты фармакотерапии деменции


В.В.Захаров

Клиника нервных болезней им. А.Я.Кожевникова, Москва

Как известно, минувшее столетие характеризовалось существенными демографическими изменениями. Увеличение средней продолжительности жизни в экономически развитых странах привело к увеличению в структуре популяции удельного веса представителей старших возрастных групп. В настоящее время около 15% населения составляют лица пожилого и старческого возраста. Ожидается, что в ближайшем будущем их численность еще более возрастет. Для клиницистов указанные демографические тенденции ставят на одно из первых мест гериатрическую проблематику. Уже сегодня среди обращающихся за медицинской помощью не менее половины составляют пожилые лица. Поэтому одной из наиболее важных задач современной клинической медицины является профилактика и терапия заболеваний, распространенных в пожилом возрасте.
   Весьма актуальной нейрогериатрической проблемой являются нарушения памяти и других когнитивных функций в пожилом возрасте. По эпидемиологическим данным, не менее 50% лиц старше 65 лет жалуются на повышенную забывчивость. В основе указанных жалоб могут лежать как естественные возрастные изменения, так и различные дегенеративные и сосудистые заболевания
головного мозга, риск которых значительно повышается с возрастом. Исследования показывают, что нормальные возрастные изменения со стороны высших мозговых функций обычно выражены незначительно. В отличие от этого когнитивные расстройства при патологии головного мозга могут быть весьма существенными и нередко приводят к дезадаптации в повседневной жизни. В таких случаях принято говорить о синдроме деменции (слабоумия) в пожилом возрасте.
   Согласно определению Международной классификации болезней (10-й пересмотр) деменция представляет собой приобретенные нарушения памяти и других когнитивных функций, которые оказывают клинически значимое влияние на поведение и повседневную активность пациентов. Условиями диагностики деменции являются наличие органического поражения головного мозга, которое лежит в основе нарушений, ухудшение когнитивных способностей по сравнению с более высоким уровнем в прошлом, наличие когнитивных нарушений на фоне ясного сознания, стойкость когнитивного дефекта во времени (табл. 1).
   Деменция широко распространена среди пожилых людей. Риск развития деменции прогрессивно увеличиватся с возрастом. Так, в общей популяции лиц старше 65 лет частота встречаемости деменции составляет 3,0–7,7%, в то время как среди лиц 85 лет и старше этот показатель составляет 20–45%. Только в США в настоящее время проживает около 4 млн пациентов с деменцией. Уход за ними требует немалых материальных затрат. Поэтому проблема деменции ложится тяжелым социально-экономическим и эмоциональным бременем на современное общество.
   Основные причины деменций в пожилом возрасте. Деменция представляет собой полиэтиологический синдром, который развивается при различных заболеваниях головного мозга. В литературе упоминается несколько десятков нозологических форм, для которых характерна деменция (табл. 2). Однако безусловными лидерами по распространенности в популяции являются болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, сосудистая и смешанная (сосудисто-дегенеративная) деменции. Указанные заболевания лежат в основе 75–80% деменций у пожилых.
   Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее частой причиной деменции и отвечает не менее чем за 50% случаев выраженных когнитивных расстройств в пожилом возрасте. Согласно современным представлениям в основе патогенеза этого заболевания
лежит накопление в паренхиме головного мозга и периваскулярных пространствах патологического белка – нерастворимого b-амилиода. Данный белок оказывает сложное нейротоксическое воздействие, конечным результатом которого является гибель нейронов головного мозга. Наиболее выраженные дегенеративные изменения при БА выявляются в медиобазальных отделах лобных долей, гиппокампе, ассоциативных зонах височных и теменных долей головного мозга.

Таблица 1. Критерии клинического диагноза деменции по Международной классификации болезни (10-й пересмотр)

  • Нарушения памяти, как вербальной, так и невербальной, которые проявляются в нарушении способности к запоминанию нового материала, а в более тяжелых случаях также в затруднении припоминания отдаленных событий.
  • Нарушение других когнитивных функций, что проявляется нарушением способности к суждениям, мышлению (планирование, организация) и переработки информации.
  • Нарушение когнитивных функций определяется на фоне сохранного сознания.
  • Нарушение эмоционального контроля или мотиваций или изменение социального поведения – по меньшей мере одно из следующих: эмоциональная лабильность, раздражительность, апатия, асоциальное поведение.

Для достоверного диагноза перечисленные признаки должны наблюдаться в течение по меньшей мере 6 мес; при более коротком наблюдении диагноз может быть предположительным.

Таблица 2. Основные причины деменций

I. Нейродегенеративные заболевания
1. Болезнь Альцгеймера
2. Деменция с тельцами Леви
3. Фронтотемпоральная дегенерация (ФТД)
4. Первичная прогрессирующая афазия
5. Кортико-базальная дегенерация
7. Болезнь Паркинсона
8. Прогрессирующий надъядерный паралич
9. Хорея Гентингтона
II. Сосудистые заболевания головного мозга
1. Последствия единичного инсульта в “стратегической” зоне.
2. Мультиинфарктная деменция
3. Сосудистая деменция, связанная с хронической церебральной ишемией
4. Болезнь Бинсвангера
III. Смешанная (сосудисто-дегенеративная) деменция
IV. Дисметаболические энцефалопатии
1. Алкоголизм и наркомании
2. Гипоксическая энцефалопатия
3. Соматогенные нарушения:
- гипоксемия (при дыхательной недостаточности)
- печеночная энцефалопатия
- почечная энцефалопатия
- гипогликемическая энцефалопатия
4. Гипотиреоз
5. Дефицитарные состояния (В12, фолиевая кислота, белки)
6. Хронические интоксикации солями металлов (алюминий, медь и др.)
7. Интоксикации лекарственными препаратами (холинолитики,
барбитураты, бензодиазепины,нейролептики, соли лития и др.)
8. Гепатолентикулярная дегенерация
V. Нейроинфекции и демиелинизирующие заболевания
1. ВИЧ-ассоциированная деменция
2. Губчатый энцефалит (болезнь Крейтцфельдта–Якоба)
3. Прогрессирующие панэнцефалиты (корь, краснуха)
4. Последствия острых и подострых менингоэнцефалитов
5. Прогрессивный паралич
6. Рассеянный склероз
7. Мультифокальная лейкоэнцефалопатия

VI. Черепно-мозговая травма
VII. Опухоль головного мозга
VIII. Ликвородинамические нарушения [нормотензивная (арезорбтивная) гидроцефалия]

Таблица 3. Мини-исследование психического статуса (M.F. Folstein с соавт., 1975)

Проба

Оценка (баллы)

1. Ориентировка во времени:

Назовите дату (число, месяц, год, день недели)

0–5

2. Ориентировка в месте:

Где мы находимся? (страна, область, город, клиника, этаж)

0–5

3. Восприятие:

Повторите три слова: карандаш, дом, копейка

0–3

4. Концентрация внимания:

Серийный счет (от 100 отнять 7, потом еще раз 7, всего пять раз).

0–5

5. Память

Припомните 3 слова (см. пункт 3)

0–3

6. Речь

Показываем ручку и часы, спрашиваем: “Как это называется?”

0–2

Просим повторить предложение: “Никаких если и или но”

0–1

Выполнение 3-этапной команды:

0–3

“Возьмите правой рукой лист бумаги, сложите его вдвое и положите на стол”

Чтение: “Прочтите и выполните”
- Закройте глаза
- Напишите предложение
- Срисуйте рисунок (два пересекающихся пятиугольника с равными углами)

0–3

Общий балл

0–30

   Нарушения когнитивных функций при БА развиваются исподволь и в большинстве случаев неуклонно прогрессируют. Темп нарастания симптомов во многом определяется возрастом клинической манифестации симптомов: более раннее начало заболевания является прогностически неблагоприятным признаком. Первым и главным симптомом БА является прогрессирующее ухудшение памяти, к которым впоследствии присоединяются трудности ориентировки в пространстве, утрата двигательных навыков (апраксия), нарушения речи и интеллекта. На развернутых стадиях заболевания пациенты утрачивают самостоятельность, нуждаются в посторонней помощи и уходе.
   Распространенность деменции с тельцами Леви (ДТЛ) в настоящее время нуждается в уточнении. Некоторые исследователи полагают, что это заболевание лежит в основе 15–25% деменций в пожилом возрасте, будучи, таким образом, второй по частоте после БА. Другие полагают ДТЛ относительно редким заболеванием, а некоторые отказывают ей в нозологической самостоятельности, рассматривая как вариант БА.
   Как и БА, ДТЛ является нейродегенеративным заболеванием. Морфологическим маркером ДТЛ являются эозинофильные внутриклеточные включения – тельца Леви, которые определяются в подкорковых базальных ганглиях и в различных отделах коры головного мозга. Как правило, указанные изменения определяются одновременно с морфологическими признаками БА.
   Основным клиническим проявлением ДТЛ является прогрессирующая деменция, в структуре которой также доминируют нарушения памяти, ориентировки в пространстве и речи. Однако в отличие от БА при ДТЛ отмечается также существенная недостаточность внимания. Спонтанные изменения уровня внимания приводят к значительным колебаниям выраженности когнитивных расстройств, которые хорошо заметны при повторных осмотрах
пациента. Другой отличительной особенностью ДТЛ являются повторяющиеся зрительные галлюцинации, которые возникают уже на ранних стадиях заболевания. Отмечаются также двигательные симптомы паркинсонизма прежде всего в виде характерных нарушений походки.
  
 Хроническая недостаточность мозгового кровоснабжения мозга, которая развивается в результате различных сердечно-сосудистых заболеваний, может приводить к возникновению сосудистой деменции. Сосудистая деменция является разнородным в патогенетическом отношении состоянием. Иногда сосудистая деменция развивается в результате единичного инсульта в стратегической для когнитивной деятельности зоне головного мозга (постинсультная деменция). Однако чаще слабоумие становится следствием многократных повторных инсультов (мультиинфарктная деменция) или хронической ишемии головного мозга. По эпидемиологическим данным, сосудистая этиология обусловливает 15–20% деменций в пожилом возрасте.
   Клинические проявления сосудистой деменции разнообразны. При этом нарушения памяти, как правило, представлены не столь ярко, как при БА или при ДТЛ. Ведущими нарушениями могут быть замедленность мышления, трудности переключения внимания, снижение критики, снижение фона настроения и эмоциональная лабильность. Важной отличительной особенностью сосудистой деменции является наличие очаговой неврологической симптоматики, такой как парезы, нарушения координации движений, расстройства походки, недержание мочи.
   Весьма часто клинические и патоморфологические признаки сосудистой мозговой недостаточности и нейродегенеративного процесса определяются одновременно у одного и того же пациента. Встречаемость смешанной (сосудисто-дегенеративной) деменции составляет не менее 10–20% деменций в пожилом возрасте. Это существенно превышает ожидаемую распространенность смешанной деменции при случайном сочетании сосудистой мозговой недостаточности и БА. Современные фундаментальные исследования свидетельствуют, что сосудистая мозговая недостаточность является одним из немаловажных факторов патогенеза БА. Риск
возникновения БА и темп прогрессирования когнитивных нарушений при этом заболевании выше при наличии сердечно-сосудистой патологии заболеваний, например атеросклероза церебральных артерий и гипертонической болезни. С другой стороны, связанные с БА отложения b-амилоида в сосудистой стенке могут приводить к развитию амилоидной микроангиопатии, которая недостаточность кровоснабжения мозга. Таким образом, основные причины деменций – БА и сосудистая деменция, – по современным представлениям, являются патогенетически весьма тесно связанными между собой.
   К более редким причинам деменции относится фронто-темпоральная дегенерация. Это заболевание характеризуется дегенеративными изменениями в передних отделах лобных и височных долей головного мозга, что клинически проявляется снижением критики, эмоциональной лабильностью и нарушениями речи вплоть до мутизма. Деменция также может быть результатом черепно-мозговой травмы, опухоли головного мозга, нейроинфекции, таких неврологических заболеваний, как болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, болезнь Вильсона–Коновалова и т.д. Помимо первичных заболеваний головного мозга когнитивные расстройства и деменция могут вызываться системными дисметаболическими нарушениями в результате эндокринных, соматических заболеваний, хронических интоксикаций.

Диагностика деменций
   Жалобы на повышенную забывчивость требуют объективной оценки состояния высших мозговых функций. С этой целью применяются нейропсихологические методы исследования. Наиболее общеупотребительными из них являются краткая шкала оценки психического статуса и тест рисования часов. Однако результаты нейропсихологического тестирования не следует абсолютизировать, поскольку чувствительность и специфичность приведенных тестов, безусловно, не достигает 100%. Нередко бывают необходимы повторные исследования и динамическое наблюдение за пациентом.
   Нарушения памяти в рамках начинающейся деменции следует отличать от возрастного снижения памяти, которое развивается у большинства здоровых пожилых лиц. Исследования показывают, что естественная возрастная когнитивная дисфункция характеризуется относительно небольшими в количественном отношении изменениями, которые не приводят к существенным затруднениям в повседневной жизни. Пожилым людям требуется больше времени и усилий для обучения и приобретения новых навыков, они быстрее устают. Однако не характерны нарушения памяти на события жизни, не утрачиваются ранее приобретенные знания и умения. Важный признак патологического характера когнитивных расстройств – их быстрое прогрессирование. Физиологическое снижение когнитивных функций носит практически стационарный характер или прогрессирует крайне медленно.
   В некоторых случаях, когнитивные нарушения у пожилого человека выражены в легкой или умеренной степени и не приводят к ограничениям повседневной активности, но в то же время не могут быть объяснены только процессами естественного старения. Для обозначения таких состояний в современной литературе принят термин “умеренные когнитивные расстройства” (УКР). Синдром УКР, таким образом, занимает промежуточное положение между возрастной когнитивной дисфункцией и деменцией. Как правило, синдром УКР развивается на начальных этапах сосудистых и дегенеративных заболеваний головного мозга. Динамическое наблюдение за пациентами с данным синдромом свидетельствует: у большинства из них со временем развивается деменция.
   Диагноз деменции или умеренных когнитивных расстройств носит синдромальный характер и влечет за собой необходимость комплексной оценки пациента с применением клинических и инструментальных методов исследования с целью установления причины когнитивных нарушений в каждом конкретном случае. Необходимыми мероприятиями являются физикальная оценка соматического и неврологического статуса, исследование эмоционального состояние, биохимическое исследование крови, компьютерная рентгеновская или магнитно-резонансная томография головного мозга.   

Лечение деменций
   Ведение пациентов с когнитивными расстройствами должно включать выявление и лечение сопутствующих соматических заболеваний, выявление и лечение депрессии, проведение вазоактивной, метаболической и нейротрансмиттерной терапии.
   Известно, что у 4 из каждых 5 пожилых людей имеются различные хронические заболевания. Многие из них могут сами по себе вызывать когнитивные расстройства или усугублять нарушения, связанные с первичным поражением головного мозга. Диагностика и лечение таких заболевания является важной составной частью комплексного ведения пациентов с деменцией. Особое внимание следует обращать на наличие таких нарушений, как
гипотиреоз, печеночная недостаточность, дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, злоупотребление алкоголем, длительный прием психотропных препаратов. Важно отметить, что при своевременном диагнозе и лечении когнитивные расстройства дисметаболической природы являются полностью обратимыми.
   Депрессия является весьма распространенным эмоциональным расстройством в пожилом возрасте. Депрессия у пожилого человека может быть как ситуационно обусловленной, так и иметь органическую природу. В первом случае частыми причинами депрессии являются изменения социального статуса, утрата близких родственников, наступление инвалидизации в результате хронических заболеваний. Органическая природа депрессии отмечается при таких состояниях, как сосудистая мозговая недостаточность, болезнь Паркинсона, ДТЛ, БА и многие другие. Депрессия может усугублять имеющиеся когнитивные нарушения или сама по себе быть их причиной (так называемая, псевдодеменция). Поэтому, коррекция эмоциональных расстройств оказывает благоприятное влияние на
когнитивные способности. В нейрогериатрии принята “презумпция депрессии”: подозрение на эмоциогенный характер когнитивных расстройств является основанием на назначения антидепрессантов ex juvantibus. Такое подозрение закономерно должно возникать у врача при наличии подавленного настроения, которое наблюдается большую часть времени, при расстройствах сна и аппетита, хронических головных болях, повышенной раздражительности, снижении активности и интереса к повседневной жизни. В терапии депрессии у пожилых лиц следует избегать препаратов с выраженным холинолитическим действием, например трициклических антидепрессантов, поскольку данные препараты могут усугублять когнитивные расстройства. Напротив, современные антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флюоксетин, пароксетин, флювоксамин и др.) оказывают положительный эффект в отношении когнитивных функций.
   Сердечно-сосудистые заболевания являются фактором риска развития как сосудистой, так и первично-дегенеративной деменции, поэтому терапия данных расстройств является одним из важных приоритетов ведения пациентов с когнитивными нарушениями. Следует добиваться контроля артериальной гипертензии, коррекции нарушений липидного и углеводного обмена, отказа от курения, устранения других факторов риска ишемии головного мозга. Наличие гемодинамически значимого атеросклероза магистральных артерий головы является показанием к назначению антиагрегантов (аспирин, курантил, плавикс). В этих случаях могут также обсуждаться необходимость и целесообразность хирургического вмешательства.
   Лечение сосудистой мозговой недостаточности включает также применение вазоактивных препаратов, воздействующих главным образом на микроциркуляторное русло. К числу таких препаратов относятся танакан, пентоксифиллин, инстенон, винпоцетин, циннаризин, сермион и др. Многие из указанных препаратов обладают также дополнительными метаболическими и, возможно, нейропротекторными эффектами. Так, есть данные, что длительный прием танакана способствует некоторому замедлению прогрессирования нейродегенеративного процесса при болезни Альцгеймера. В отечественной практике сосудистые препараты принято назначать повторными курсами по 2–3 мес, 1–2 курса в год.
   Проведение метаболической терапии имеет целью оптимизацию обменных процессов на клеточном уровне для достижения симптоматического ноотропного эффекта при различных заболеваниях головного мозга. Пирацетам был первым препаратом, специально синтезированным для терапии когнитивных расстройств. Однако многочисленные исследования эффективного данного препарата и его производных свидетельствовали об относительно скромных результатах их применения при БА. Возможно, недостаточный эффект пирацетама был связан с относительно низкими дозами, которые использовались в 70–80-х годах. В последнее время в неврологической практике используются существенно большие дозы данного препарата – 12–24 г в сутки. Аналогичная ситуация сложилась в отношении дозирования пептидергического препарата цереброзилин. Клинический опыт свидетельствует о недостаточной эффективности данного препарата при использовании его в низких дозах. В то же время недавние исследования в Юго-Восточной Азии, Германии и Северной Америке с применением двойного слепого метода продемонстрировали положительный и стойкий ноотропный эффект повторных внутривенных введений данного препарата в дозах 30–60 мл в течение 20–30 дней при БА и сосудистой деменции.
   Однако наиболее выраженный эффект в отношении когнитивных способностей оказывает заместительная нейротрансмиттерная терапия
. Нейрохимические исследования свидетельствуют, что одним из основных медиаторов процессов памяти и внимания является ацетилхолин. Ацетилхолинергическая недостаточность неизбежно развивается при БА и других нозологических формах деменции. Есть данные о положительных корреляциях выраженности когнитивных нарушений при БА и тяжести ацетилхолинергической недостаточности. Эти данные послужили основанием для применения ацетилхолинергических препаратов в терапии БА. В прошлом использовалось несколько терапевтических стратегий воздействия на ацетилхолинергическую систему: применялись предшественники ацетилхолина (холин и лецитин), ингибиторы ацетилхолинэстеразы, агонисты мускариновых рецепторов. Наиболее значимый клинический эффект был получен у препаратов из группы ингибиторов ацетилхолинэстеразы.
   Физостигмин был первым препаратом данной фармакологической группы, эффективность которого при БА была доказана. Однако данный препарат мог применяться только внутривенно и обладал короткой продолжительностью действия (1
,5–2 ч), что делало его крайне неудобным для широкого клинического применения. Этих недостатков был лишен тетрааминоакридин, однако длительное использование данного препарата в ряде случаев вызывало токсический гепатит. В настоящее время “золотым стандартом” терапии БА является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы нового поколения, которые обладают существенно меньшей гепатотоксичностью. К таким препаратам относится ривастигминi, который применяется в России начиная с 1999 г. К настоящему времени экселон прошел многочисленные контролируемые исследования, в которых принимали участие несколько тысяч пожилых пациентов с деменцией во всем мире. Клиническая эффективность данного препарата при БА с легкой и умеренной выраженностью деменции была убедительно продемонстрирована при строгом соблюдении принципов доказательной медицины. В открытом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (G. Small и соавт., 2003 ) продемонстрирована эффективность ривастигмина у пациентов, использующих препарат до 5 лет. Данное исследование показало достоверное улучшение когнитивных функций у больных БА даже при очень длительном применении ривастигмина. M.Doraiswamy и соавт. (2002) наблюдали улучшение когнитивных функций, оценившееся в 8 баллов по шкале ADAS-cog , в том числе у больных с умеренной деменцией, леченных ривастигмином, что является очень высоким терапевтическим показателем для ингибиторов холинэстеразы. В настоящее время не вызывает сомнений, что постоянный прием данного препарата значительно увеличивает время активной жизни пациентов с данным заболеванием. Кроме того, при лечении ривастигмином сокращается применение психотропных препаратов (Mends и соавт., 2000), что также может иметь фармакоэкономическое значение.
   Исследования последних лет свидетельствуют о том, что ацетилхолинергическая недостаточность играет ключевую роль в патогенезе когнитивных расстройств не только при БА, но и при некоторых других нозологических формах деменции. Так, ацетилхолинергический дефицит при ДТЛ выражен, вероятно, даже в большей степени, чем при БА. Есть наблюдения, что данная форма нейродегенеративной деменции откликается на ингибиторы ацетилхолинэстеразы даже в большей степени, чем БА. Есть также убедительные свидетельства ацетилхолинергической недостаточности при сосудистой и смешанной (сосудисто-дегенеративной) деменции, а также деменции при болезни Паркинсона. Таким образом, экселон и другие ингибиторы ацетилхолинэстеразы целесообразно также применять в терапии различных форм нейродегенеративной и сосудистой деменции
в пожилом возрасте. Исключение составляет фронтотемпоральная дегенерация, при которой назначение ингибиторов ацетилхолинэстеразы малоэффективно.
   Отечественные исследователи сообщают также о возможной эффективности нейромиридина при БА и сосудистой деменции. Данный препарат является близким по фармакологическим свойствам ингибитору ацетилхолинэстеразы первого поколения тетрааминоакридину.
   Другим направлением нейротрансмиттерной терапии является применение глутаматергических препаратов. Повышение активности глутаматергической системы наблюдается как при нейродегенеративных заболеваниях, так и при ишемии головного мозга, что играет существенную роль в процессе повреждения нейронов. Поэтому антагонисты NMDA-рецепторов к глутамату (акатинол мемантин) могут
оказывать нейропротективное действие при наиболее частых нозологических вариантах деменции. Данный препарат оказывает также положительный симптоматический ноотропный эффект при БА, ДТЛ, сосудистой и смешанной деменции, в том числе на этапе тяжелой деменции. Обоснованным является сочетанное применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы и акатинола мемантина, поскольку данные препараты воздействуют на разные звенья патогенеза заболеваний с картиной деменции.   



В начало
/media/refer/04_03/48.shtml :: Sunday, 08-Aug-2004 20:16:39 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster