Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 03/N 4/2004 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Хроническая обструктивная болезнь легких: роль антихолинергических препаратов


В.Е. Ноников

Центральная клиническая больница Медицинского центра Управления делами Президента РФ

Диагностика и лечение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) являются проблемой возрастающего значения. По данным ВОЗ в мире страдают ХОБЛ 600 миллионов человек и к 2020 г. число больных удвоится. Летальность от этого заболевания удвоилась в 70-е годы ХХ века и на сегодня в структуре летальности США это заболевание занимает 4-е место, уступая лишь сердечно-сосудистым и онкологическим заболеваниям.
   Развитие ХОБЛ непосредственно связано с привычкой к курению и загрязнением внешней среды и в течении ХОБЛ существует последовательная этапность: заболевание начинается с гиперсекреции слизи с последующим нарушением функции мерцательного эпителия, развивается бронхиальная обструкция, которая приводит к формированию эмфиземы легких, нарушению газообмена, дыхательной недостаточности, легочной гипертензии и развитию легочного сердца.
   Приведенные данные по причинам, патогенезу, морфологии показывают, что ХОБЛ обычно является результатом хронического бронхита, который приводит к формированию обструктивной эмфиземы легких и последующих нарушений вентиляционной функции легких. Создается патогенетическая последовательность от хронического бронхита к развитию ХОБЛ, когда развиваются анатомические изменения в бронхах, альвеолах, сосудах малого круга кровообращения.
   Ключевым признаком, патогномоничным для ХОБЛ является частично обратимая бронхиальная обструкция. Нарушения вентиляции, как правило, нарастают и связаны с воспалительным ответом легких на воздействие патогенных газов или частиц. Диагноз ХОБЛ основывается на анамнестических данных, клинических проявлениях и результатах исследования вентиляционной функции легких. Заболевание обычно развивается в среднем возрасте и медленно прогрессирует. Факторами риска являются курение, профессиональные вредности, загрязнение внешней среды, дым от домашних отопительных приборов, кухонный чад, химические раздражающие вещества. Кашель и скудное отделение мокроты часто отмечаются только в утренние часы, но могут сохраняться на протяжении всего дня, реже эти проявления беспокоят только в ночное время. Количество мокроты обычно небольшое, вне обострений она имеет слизистых характер и нередко отделяется после продолжительного кашля. Одышка усиливается при физической нагрузке, во влажную погоду, при обострениях и постепенно нарастает. При осмотре пациента выслушивают рассеянные сухие хрипы различного тембра. В поздних стадиях ХОБЛ определяются клинические признаки эмфиземы легких. При развитии хронической дыхательной недостаточности и легочной гипертензии отмечают “теплый” акроцианоз, цианоз языка, набухшие шейные вены, признаки гипертрофии правого желудочка.
   Объем форсированного выдоха в первую секунду (ОФВ1) снижается по мере прогрессирования заболевания. Критерием диагноза является наличие частично необратимой бронхиальной обструкции при исследовании вентиляционной функции легких – увеличение ОФВ1 менее чем на 15% или 200 мл через 30–45 мин после ингаляции симпатомиметика или холинолитика. На ранних стадиях ХОБЛ обратимость бронхиальной обструкции больше, а при естественном течении заболевания (когда не применяется патогенетическая и симптоматическая терапия) прогрессирование болезни приводит к анатомическим малообратимым изменениям.
   Как видно из табл. 1, в классификации ВОЗ (пересмотр 2003 г.) кроме риска развития ХОБЛ выделяются 4 стадии этого заболевания: легкую, средней тяжести, тяжелую и крайне тяжелую. При легком течении ХОБЛ отмечают минимальные клинические признаки и значения бронхиальной проходимости на нижней границе нормы. II и III стадии ХОБЛ характеризуют тяжелое течение заболевания с прогрессирующим ухудшением бронхиальной проходимости. Клинические признаки по-прежнему скудны, однако в эти стадии развивается дыхательная недостаточность и легочная гипертензия. В связи с этим у пациентов появляется одышка. Крайне тяжелая ХОБЛ (IV стадия) характеризуется тяжелыми обструктивными нарушениями вентиляционной функции легких, развернутой картиной дыхательной недостаточности с гипоксемией и гиперкапнией, формированием легочного сердца.
   Основные принципы ведения больных при стабильном течении ХОБЛ следующие:

  Бронходилататоры являются основой симптоматической (а на ранних этапах болезни и патогенетической) терапии ХОБЛ. Выбор между симпатомиметиками, холинолитиками, теофиллинами или комбинированной терапией зависит от индивидуальной эффективности, переносимости, доступности препаратов. В последние годы принято отдавать предпочтение ингаляционным бронхорасширяющим средствам. На стадиях 0–I применяют бронходилататоры короткого действия по потребности.
    Начиная со II стадии все пациенты нуждаются (табл. 2) в постоянном применении бронхорасширяющих препаратов в виде монотерапии или комбинации бронхолитиков, а часть пациентов – в использовании ингаляционных стероидов при условии доказанной их эффективности. При стабильном течении (вне обострений) ХОБЛ бронходилататоры назначаются для постоянного ежедневного применения. Предпочтение отдается ингаляционным препаратам пролонгированного действия. Бронхорасширяющие препараты составляют краеугольный камень терапии, потому что при длительном применении они улучшают вентиляционные показатели и качество жизни больного, а если используются начиная с ранних сроков болезни, то уменьшают риск прогрессирования ХОБЛ. Ингаляционные бронхорасширяющие препараты пролонгированного действия представлены в нашей стране симпатомиметиками 12-часового действия: сальметеролом и формотеролом. Терапевтические возможности лечения ХОБЛ расширились с созданием ингаляционного холинолитика 24-часового действия – тиотропиума бромида.

Таблица 1. Классификация ХОБЛ (2003 г.) по степени тяжести

Стадия ХОБЛ

Клиника, данные спирометрии

0

  • Нормальные показатели спирометрии
  • Хронические симптомы (кашель, мокрота)

I, легкая ХОБЛ

  • ОФВ1/ФЖЕЛ Ј 70%
  • ОФВ1 і 80% от должного
  • Наличие или отсутствие хронических симптомов (кашель, мокрота)

II, ХОБЛ средней тяжести

  • ОФВ1/ФЖЕЛ Ј 70%
  • 50% Ј ОФВ1 Ј 80 % от должного
  • Наличие или отсутствие хронических симптомов(кашель, мокрота)

III, тяжелая ХОБЛ

  • ОФВ1 Ј 70%
  • 30% Ј ОФВ1 Ј 50% от должного
  • Наличие или отсутствие хронических симптомов

(кашель, мокрота, одышка)

IV, крайне тяжелая ХОБЛ

  • ОФВ1/ФЖЕЛ
  • ОФВ1 Ј 30% от должного
  • Или ОФВ1 Ј 50% при наличии хронической ДН

(PaO2 Ј 60% mm Hg и/или PaCO2 і 50 mm Hg)

  • Наличие кашля, мокроты, одышки

Таблица 2. Ингаляционная терапия ХОБЛ (D.Tashkin, CHEST, 2004, #1)

Стадия ХОБЛ

Ингаляционная терапия

0

 

 

I

Бронходилататоры короткого действия по потребности (ипратропиум, фенотерол, сальбутамол и/или их комбинации)

II

Тиотропий + фенотерол или сальбутамол по потребности

Сальметерол или формотерол + ипратропий, фенотерол или их комбинация

III

Тиотропий + сальметерол или формотерол + малые дозы метилксантинов (при недостаточном эффекте)

Сальметерол или формотерол (если эффект недостаточен + тиотропий и/или сальбутамол или фенотерол, и/или малые дозы метилксантинов)

IV

Тиотропий + сальметерол или формотерол + ингаляционные стероиды (по потребности сальбутамол или фенотерол)

Таблица 3. Особенности ингаляционных холинолитиков

Холинолитик

Дозировка

Фармакодинамика

Побочные эффекты

Ипратропиум бромид

Доз. ингалятор

20 мкг/инг. доза

40–80 мкг/6–8 ч

(максимум 160–240 мкг в сутки)

Небулайзер

250–500 мкг/6 ч

Начало действия: 5–15 мин

Максимальное действие: 60–120 мин

Длительность эффекта: 4–8 ч

Сухость во рту

Неприятный вкус

Головная боль

Раздражение верхних дыхательных

путей

Ипратропиум/фенотерол(беродуал Нi)

Доз.ингалятор

Ипратропиум (20 мкг)+ фенотерол

(50 мкг)/инг.доза

2 инг. дозы/6 ч

Небулайзер

Ипратропиум (250 мкг/мл)+

фенотерол (500 мг/мл)

0,5–4,0 мл/6 ч

Начало действия: 5–15 мин

Максимальное действие : 60–120 мин

Длительность эффекта: 6–8 ч

Обычно переносимость хорошая,

но возможны побочные эффекты

как холинолитиков, так и

симпатомиметиков

Тиотропиум бромидi

Доз.ингалятор

18 мкг/капс

18 мкг/24 ч

Длительность эффекта: 24 ч

Обычно переносимость хорошая,

побочные эффекты холинолитика редки


   При ХОБЛ средней тяжести (II стадия) могут быть рекомендованы две схемы лечения: или тиотропиум бромид в сочетании с ингаляционными симпатомиметиками короткого действия (сальбутамол, фенотерол), или пролонгированным ингаляционным симпатомиметиком в сочетании с холинолитиками короткого действия (ипратропиум бромид, беродуал).
   В лечении ХОБЛ тяжелого течения применяются сочетания пролонгированных симпатомиметиков (сальметерол, формотерол) и холинолитиков (тиотропиум), а при малой эффективности такой схемы терапия может быть дополнена малыми дозами пероральных пролонгированных метилксантинов или ингаляционными бронхолитиками короткого действия.
   ХОБЛ крайней тяжести течения предполагает использование наиболее массивной терапии: сочетания пролонгированных ингаляционных бронхолитиков (симпатомиметиков и холинолитиков) и ингаляционных глюкокортикостероидов, а при необходимости и назначение ингаляционных бронхолитиков короткого действия.
   Симпатомиметики короткого действия (сальбутамол, фенотерол), особенно при многократном применении в течение суток, могут вызывать такие побочные эффекты, как тахикардия, нарушения ритма сердца, артериальная гипертензия, гипокалиемия. Антихолинергические препараты короткого действия (ипратропиум бромид) редко вызывают побочные эффекты и при длительном применении более отчетливо улучшают вентиляционную функцию легких.
   Существенно, что с возрастом чувствительность рецепторов к симпатомиметикам снижается, а антихолинергические препараты остаются эффективными у лиц среднего, пожилого и старческого возраста. Сохранение чувствительности рецепторов к холинолитикам в пожилом возрасте немаловажно, потому что ХОБЛ обычно развивается начиная с 45 лет. Поэтому холинолитики (табл. 3) при ХОБЛ широко применяются в любом возрасте как при стабильном течении болезни, так и при обострениях.
   Доказано, что определенные преимущества имеют комбинированные ингаляционные препараты (симпатомиметик + холинолитик). Подобный препарат “Беродуал Нi (ипратропий + фенотерол) многие годы успешно применяется при лечении хронического бронхита и ХОБЛ. Этот препарат имеет различные механизмы влияния на тонус бронхов, воздействует на различные отделы бронхов (холинолитики влияют на проксимальные, а симпатомиметики на дистальные отделы), в одном препарате сочетается более быстрое начало действия (симпатомиметик) и более продолжительный эффект (холинолитик). При использовании беродуала реже отмечаются побочные эффекты, потому что дозировки каждого из его компонентов ниже, чем если его составляющие используются в виде монотерапии. Беродуал выпускается в виде дозированного ингалятора и раствора для небулайзерной терапии.
   Мы сравнивали эффективность ингаляционного формотерола и ипратропиума бромида при лечении ХОБЛ в ходе многоцентрового многонационального двойного слепого исследования в параллельных группах. По результатам этой работы можно сделать обоснованный вывод о высокой эффективности формотерола и ипратропиума бромида при лечении ХОБЛ. Немаловажно отметить, что при длительном применении сравниваемых препаратов частота побочных эффектов была на уровне плацебо.
   Создание тиотропия бромидаi – холинолитика 24-часового действия побудило исследователей сравнить этот препарат с симпатомиметиками 12-часового действия, которые хорошо зарекомендовали себя на протяжении ряда лет при лечении бронхиальной астмы и ХОБЛ. В ряде многоцентровых исследований учитывались показатели вентиляционной функции легких, клинические данные, частота обострений и госпитализаций, качество жизни. Улучшение качества жизни пациентов, уменьшение одышки и возрастание показателей вентиляции более всего проявлялись при 6-месячной терапии тиотропиумом больных ХОБЛ. Тиотропиум обеспечивал сокращение числа обострений и соответственно уменьшение количества госпитализаций. Таким образом, многомесячное лечение ХОБЛ тиотропиумом имеет преимущество перед терапией сальметеролом той же продолжительности.
   При лечении ХОБЛ до настоящего времени широко применяются пероральные пролонгированные теофиллины, несмотря на то что при длительном применении использование этих препаратов сопряжено с развитием ряда побочных эффектов, а фармакокинетика теофиллинов может изменяться под влиянием одновременно принимаемых лекарственных средств.
   Можно констатировать, что для длительной терапии больных ХОБЛ предпочтительными являются ингаляционные бронхорасширяющие средства: холинолитики (ипратропиум, тиотропиум), комбинированные препараты (беродуал) и пролонгированные симпатомиметики (сальметерол, формотерол). По фармакоэкономическим показателям в настоящее время предпочтительным является беродуал.
   При обострении ХОБЛ назначают антибактериальные препараты, глюкокортикостероиды, оксигенотерапию, увеличивают объем бронходилатирующей терапии за счет внутривенного применения эуфиллина, увеличения доз и кратности использования ингаляционных бронхолитиков, в первую очередь антихолинергических препаратов. Высокой эффективностью в таких клинических ситуациях отличается применение беродуала с помощью небулайзера.



В начало
/media/refer/04_04/21.shtml :: Monday, 13-Dec-2004 18:40:13 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster