Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 03/N 4/2004 КАРДИОЛОГИЯ

Возможен ли адекватный контроль артериальной гипертонии в повседневной амбулаторной практике? РЕЗУЛЬТАТЫ РОССИЙСКОГО МНОГОЦЕНТРОВОГО ПРОЕКТА "ИНИЦИАТИВА" (Цилазаприл при артериальной гипертонии 1–2 степени в амбулаторной практике врача)


Ю.Н.Беленков, Ф.Т.Агеев

по поручению рабочей группы российского многоцентрового проекта "ИНИЦИАТИВА" Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ, Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова, Москва

В Российской Федерации, как и во всем мире, артериальная гипертония (АГ) остается одной из самых актуальных проблем кардиологии. Несмотря на все усилия, даже в странах с высоким уровнем организации здравоохранения адекватный контроль за уровнем артериального давления (АД) в популяции больных с АГ сегодня не превышает 25–27%, в то время как в России, по данным ГНИЦПМ РФ, АД контролируется должным образом лишь у 5,7% мужчин и 17,5% женщин.
   Проведенные в мире широкомасштабные популяционные и клинические исследования наглядно продемонстрировали важность эффективного лечения АГ в снижении риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. В результате многоцентровых проспективных исследований были сформулированы главные принципы немедикаментозной и лекарственной терапии, оптимальные режимы лечения, в том числе в особых популяциях больных. На этой основе были созданы рекомендации ВОЗ/МОАГ 1999 года, а также Российские национальные рекомендации по ведению больных с АГ, предусматривающие основные подходы к диагностике и лечению артериальной гипертонии. Назначение адекватной медикаментозной терапии является одним из ключевых моментов. Зачастую врачу непросто выбрать среди препаратов наиболее подходящий. Современными критериями оптимального выбора считаются: 1) способность обеспечивать эффективный контроль АД в течение 24 часов; 2) способность замедлять или предотвращать поражение органов-мишеней; 3) безопасность в применении (низкая частота побочных эффектов); 4) удобство приема (один раз в сутки); 5) оптимальное сочетание цена/эффективность. В свете этих требований в лечении АГ возросла роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), обеспечивающих не только антигипертензивный эффект, но и защиту органов-мишеней, а следовательно, и снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти, что является главной целью терапии.
   Внедрение современных стандартов диагностики, медикаментозной терапии и тактики ведения больных с АГ в повседневную практику стационаров и, главным образом поликлиник становится насущной задачей и одним из путей решения проблемы этого заболевания в масштабах страны.
   Целью данной программы явилось применение в широкой поликлинической практике и оценка эффективности современных подходов к ведению пациентов с АГ 1–2 степени при включении в антигипертензивную терапию ИАПФ.
Общая характеристика программы
   
Программа “Инициатива” представляет собой многоцентровой проект, осуществленный Институтом клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ при поддержке швейцарской фармацевтической компании Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд. – производителя препарата “Инхибейс” (цилазаприлi).
   В проекте участвовали 314 врачей (216 кардиологов, 81 терапевт и 17 эндокринологов) из 17 городов, расположенных в 6 основных регионах России: Центральный, Северо-Западный, Поволжье, Юг России, Урал и Сибирь.    

Пациенты и алгоритм обследования
   
Все условия программы были максимально приближены к повседневной практике и не предусматривали использования никаких дополнительных сложных методов диагностики или лечения, которые выходили бы за рамки рекомендуемых при стандартном ведении больных АГ 1–2 степени.
   Суть программы заключалась в 6-месячном наблюдении за пациентами с АГ 1–2 степени, которым назначался ИАПФ (в данном случае – цилазаприл) как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Условия участия больного в программе были сформулированы таким образом, чтобы охватить возможно больший круг пациентов с данной патологией, с которыми практический врач ежедневно сталкивается на амбулаторном приеме:

   В программу не включались больные с вторичной АГ, с наличием противопоказаний к ИАПФ, в тяжелом или нестабильном состоянии [недавний (менее 3 месяцев) инфаркт миокарда или инсульт, стенокардия 3–4-го ФК, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III–IV ФК NYHA, выраженные нарушения функции печени или почек (повышение активности АСТ и АЛТ в плазме крови в 3 раза и более, уровень креатинина плазмы >260 мкмоль/л)], а также пациенты, одновременно принимающие другие ИАПФ или блокаторы рецепторов к ангиотензину II.
   В течение 6 месяцев пациент должен был посетить лечащего врача не менее 6 раз: исходно, через 2 недели, 1, 2, 4 и 6 месяцев после начала лечения. В случае необходимости врач мог вызывать больного на дополнительные визиты.
   На 1-м (исходном) визите после сбора анамнеза производилось измерение АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС) по стандартным правилам. Для оценки состояния липидного обмена и функции почек у всех пациентов определялся уровень холестерина, триглицеридов и креатинина в плазме крови, а также проводился анализ мочи на суточную протеинурию. Состояние глазного дна (офтальмоскопия) оценивалось по критериям Keith-Wagener-Barker. Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) определялась эхокардиографически и рассчитывалась по формуле R.Devereux. Критериями гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) считались значения индекса ММЛЖ (ММЛЖ/площадь поверхности тела больного) более 116 г/м2 для мужчин и более 104 г/м2 для женщин [1].
   До назначения терапии каждому больному предлагалось заполнить опросник качества жизни и оценить состояние своего здоровья по визуально-аналоговой шкале EuroQoL-5D. Качество жизни оценивалось также по опроснику HYPHSI-29 (Hypertension Health Status Inventory).
   В заключение 1-го визита производилось назначение антигипертензивной терапии, обязательным компонентом которой был ИАПФ цилазаприл. На последующих визитах врач оценивал достигнутый уровень АД, степень комплаентности пациента, фиксировал нежелательные явления, возникшие в ходе лечения, и при необходимости корригировал терапию. По окончании 6 месяцев терапии (завершающий визит) проводилось повторное обследование в том же объеме и теми же методами, что и исходно, после чего врач давал субъективную оценку эффективности, переносимости терапии и комплаентности больного.    

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика

пациентов

Показатель

n (%)

Всего больных

1418 (100%)

женщин

752 (53%)

Средний возраст (лет)

52,8±10,6

АГ 1 степени

524 (36,9%)

АГ 2 степени

894 (63,1%)

Факторы риска:

 

протеинурия

15 (1,1%)

ГЛЖ

321 (22,6%)

ретинопатия I–III ст.

1240 (87,4%)

Ассоциированные клинические состояния:

дислипидемия

44,5%

ожирение

44,5%

ИБС

318 (22,4%)

сахарный диабет

8,5%

ХСН

2,6%

Таблица 2. Динамика состояния сосудов глазного дна на

фоне терапии цилазаприлом

Степень ретинопатии

Число больных (%)

исходно

через 6 месяцев

норма

12,6

13,4

I

44,1

47,6

II

40,0

37,8

III

3,3

2,2

Таблица 3. Характеристика нежелательных явлений

Нежелательное явление

Количество

%

Кашель (любой этиологии)

33

2,3

Кашель, как причина отмены цилазаприла

11

0,76

Головокружение

16

1,1

Головная боль

11

0,8

ОРВИ

4

0,3

Тошнота

3

0,2

Фарингит

3

0,2

Прочие (Ќ0,1%)

35

3,0

Выбор препарата и рекомендуемая схема дозирования
   
Больным, наблюдавшимся в рамках программы, цилазаприл мог назначаться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами, выбор которых не был жестко регламентирован. Больные приобретали препарат в аптеках.
   В случае, когда исходно больному назначалась монотерапия цилазаприлом, рекомендовалась следующая схема дозирования: начальная доза 2,5 мг/сут; если в течение 2 недель целевой уровень АД не достигнут, доза повышалась до 5 мг/сут (максимальная доза); если на дозе 5 мг/сут также не удавалось достичь целевого АД, для усиления гипотензивного эффекта добавлялся диуретик (гидрохлортиазид или хлорталидон) в дозе 12,5 мг/сут с последующим повышением дозы до 25 мг/сут; если на этом этапе АД не достигало целевого уровня, то добавлялся третий препарат (на усмотрение врача).
   В случае исходной комбинированной терапии цилазаприл назначался в дополнение к другим антигипертензивным средствам в начальной дозе 2,5 мг с повышением до 5 мг через 2 недели при необходимости и дальнейшей коррекцией терапии на усмотрение врача.
   Контроль комплаентности пациента (соблюдения рекомендаций по приему препарата) осуществлялся путем подсчета принятых таблеток цилазаприла (больные на каждый визит к врачу приносили с собой упаковки). Комплаентность считалась удовлетворительной, если пациент принял не менее 80% от требуемого количества препарата.   













Статистическая обработка
   
Анализ данных (ООО “ИнноФарм”, Смоленск) выполнялся с использованием пакета статистического анализа SAS, версия 8.2 (SAS Institute, USA). Все статистические тесты проводились для двустороннего 5% уровня значимости. Показатели (количественные) описательной статистики были представлены следующими значениями: количество наблюдений, среднее, медиана, стандартное отклонение, минимальное и максимальное значения. Дискретные величины – абсолютными и относительными частотами. Для определения внутригрупповой динамики использовался парный критерий Стьюдента или, в случае ненормального распределения, тест Вилкоксона. Сравнение групп проводилось с использованием дисперсионного анализа.
   Для формирования завершающего визита использовано последнее доступное наблюдение. При расчете числа пациентов, имеющих нежелательные явления, пациенты, которые имели одно и то же нежелательное явление несколько раз в течение программы, учитывались только один раз с максимальной степенью тяжести и связи с препаратом.   

Результаты
   Характеристика пациентов (табл.1)
   В программе участвовали 1426 пациентов, 1382(97%) из них прошли 6 месяцев терапии, остальные принимали цилазаприл менее 6 месяцев: 9(0,6%) отказались принимать препарат из-за стоимости, у 6 (0,4%) пациентов он оказался неэффективным, 13(0,9%) плохо переносили терапию, остальные 17(1,1%) выбыли из программы по другим причинам.
   Удалось проанализировать данные 1418 пациентов.
   Средняя длительность заболевания составила 8,9±8,2 года.
   Значительная частота факторов риска и ассоциированных клинических состояний объясняет то, что большая часть больных относились к категории высокого (63,2%) и очень высокого (26,4%) риска, и лишь у десятой части пациентов риск сердечно-сосудистых осложнений был средним (9,0%) или низким (1,4%).
   На момент включения 1082 (76,3%) больных получали какую-либо гипотензивную терапию. Из антигипертензивных препаратов преобладали диуретики (48,1%) и b-блокаторы (44,9%). Треть больных ранее лечились ИАПФ (31,5%), пятая часть (21,2%) – блокаторами кальциевых каналов, опыт лечения препаратами центрального действия был у 8,3% больных, a-блокаторы и блокаторы рецепторов к ангиотензину II фигурировали в анамнезе у 2,3% пациентов.
   Исходно монотерапия цилазаприлом была назначена половине больных (53,3%). Остальные получали цилазаприл в комбинации с другими антигипертензивными препаратами, среди которых преобладали диуретики (78,8%), b-блокаторы (61,4%), реже использовались блокаторы кальциевых каналов (19,8%) и у некоторых пациентов (3,6%) – препараты центрального действия.
   Среди причин, побудивших врача сменить антигипертензивную терапию, в большинстве случаев (65,6%) указывалась неэффективность предшествующей медикаментозной терапии АГ, треть пациентов (30%) не лечились вообще, а 6,5% больных плохо переносили ранее назначенные им препараты.
   Средняя длительность лечения и наблюдения составила 5,9±0,7 месяцев.   

Эффективность
   Контроль АД
   Достижение целевого уровня АД (ЦАД) хотя бы один раз в течение 6 месяцев фиксировалось у подавляющего большинства пациентов – 90,9%. При этом более чем у половины оставшихся 9,1% больных, не достигших ЦАД, не соблюдалась рекомендуемая схема дозирования – доза цилазаприла на протяжении всех 6 месяцев терапии не превышала 2,5 мг/сут.
   Максимальная частота достижения ЦАД (89,1%) отмечалась у пациентов, которым изначально планировалось снизить АД до уровня менее 140/90 мм рт.ст., при ужесточении требований к снижению АД (ЦАД менее 130/85 мм рт.ст.) доля больных, у которых удалось достичь ЦАД была несколько меньше – 61,7%. Наконец, из 4 пациентов с сахарным диабетом и массивной протеинурией или хронической почечной недостаточностью (ХПН), для которых запланированный уровень ЦАД был менее 125/75 мм рт.ст., достичь его удалось лишь у 1 больного.
   Примерно в половине случаев (44,5%) для достижения ЦАД оказалось достаточно монотерапии цилазаприлом, причем у 38% больных – в минимальной дозе (2,5 мг/сут), и лишь у 6,5% потребовалось повышение дозы до 5 мг/сут. Доля пациентов, сохранивших ЦАД к концу 6 месяца терапии, составила 78,1%.
   Практически все больные (95,7%), достигшие ЦАД на монотерапии цилазаприлом, сохранили его до 6-го визита, принимая только ИАПФ, без подключения других препаратов.
   Динамика средних значений систолического и диастолического АД имела стабильно снижающийся характер (рис. 1): в общей популяции пациентов цифры АД плавно снижались со 157,8±12,1/96,3±7,0 мм рт.ст. до 127,0±8,6/79,7±6,2 мм рт.ст. к концу 6 месяца терапии (р<0,001), достигая уровня <140/90 мм рт.ст. уже к 1-му месяцу лечения.
   Включение в антигипертензивную терапию цилазаприла приводило к достоверному снижению АД у больных с АГ любой степени риска (рис. 2), причем средний уровень достигнутого АД соответствовал и даже несколько превосходил тот уровень, который указывается в современных отечественных и международных рекомендациях.    

Органы-мишени
   
Миокард. Средняя масса миокарда за 6 месяцев терапии снизилась с 266,5±101,8 г до 245,7±88,7 г, что соответствует уменьшению на 20,7±75,5 г (6±19,7%) (р<0,001).
   Глазное дно. Средняя степень ретинопатии через 6 мес лечения по сравнению с исходной не изменилась (1,3±0,7). При этом у 110 (7.8%) больных тяжесть ангиоретинопатии уменьшилась на 1 степень. Кроме того, наблюдалась тенденция к перераспределению пациентов в пользу групп с нормальным состоянием глазного дна и минимальным его поражением (табл. 2).
   Функция почек. Средние уровни креатинина плазмы исходно и после 6 месяцев терапии находились в пределах нормальных значений (83,9±20,3 и 81,4±18,4 мкмоль/л, соответственно). Из 140 пациентов с исходно повышенным уровнем креатинина у 76 (54%) произошла нормализация этого показателя на 6-м визите.
   Из 15 пациентов с исходной клинически значимой суточной протеинурией у 7 (47%) к 6-му месяцу терапии отмечалась нормализация этого показателя.   

Субъективная оценка эффективности терапии, данная врачами
   
У подавляющего большинства (98,9%) больных врачи положительно (отлично, хорошо, удовлетворительно) оценили эффективность 6-месячной терапии АГ с включением в схему цилазаприла (рис. 3).    

Переносимость и безопасность
   
Нежелательные явления (как связанные, так и не связанные с приемом препарата) наблюдались у 6,1% пациентов, однако причиной отмены цилазаприла они стали лишь в 1,8% случаев. Виды и число нежелательных явлений приведены в табл. 3. В целом встречаемость кашля (любой этиологии) среди пациентов, участвовавших в программе, была низкой – 2,3%, а отмена препарата из-за кашля происходила еще реже – лишь в 0,76% случаев.
   В общей группе пациентов переносимость терапии была оценена врачами положительно практически у всех больных (98,5%) (рис. 4).
   Интересно, что 80 (97,6%) из 82 больных с наличием кашля на терапии ИАПФ в анамнезе, по оценке лечащих врачей, нормально (отлично, хорошо или удовлетворительно) перенесли 6-месячную терапию цилазаприлом, и лишь у 2,4% переносимость была неудовлетворительной.
   Что касается показателей липидного обмена, средний уровень холестерина через 6 месяцев терапии снизился с 6,1±1,1 до 5,6±1,0 ммоль/л (р<0,001). Из 1061 больного с исходной клинически значимой гиперхолестеринемией нормализация произошла у 273 (26%).
   Средние значения триглицеридов плазмы исходно и через 6 месяцев находились в пределах нормы (1,8±0,8 и 1,6±0,7 ммоль/л соответственно). Из 399 пациентов с исходно повышенным уровнем триглицеридов у 196 (49%) на 6-м визите отмечалась их нормализация.   

Самооценка здоровья и качества жизни
   
При анализе данных визуально-аналоговых шкал EuroQol-5D, по которой пациенты самостоятельно оценивали состояние своего здоровья, выявлен достоверный и значительный рост среднего балла через 6 месяцев терапии с 59,1±17,9 до 77,1±13,7 [на 18,4±16,1 (31,1%)] (р<0,001), свидетельствующий об улучшении субъективного восприятия больными своего самочувствия (рис. 5).
   Динамика показателей качества жизни представлена на рисунке 6.

Комплаентность и приверженность пациентов лечению
   
Комплаентность у 99,6% больных была оценена врачами положительно (рис. 7), а намерение продолжать терапию цилазаприлом после окончания программы высказали 88,9% пациентов. При этом среди причин, по которым оставшиеся больные отказались продолжить прием препарата, чаще указывалась его стоимость.   

Обсуждение и выводы
   
Проект “Инициатива” не являлся клиническим исследованием интервенционного типа. Скорее, этот проект носил черты образовательной клинической программы, смысл которой заключался в том, чтобы через собственный опыт ведения пациентов с АГ врачи приобрели навыки практического применения современных рекомендаций и получили возможность самостоятельно оценить их эффективность. Иными словами, в результате участия в программе у врача должен сложиться своеобразный алгоритм действий, позволяющий в оптимальные сроки достичь поставленных целей терапии.
   Обучающий и ознакомительный элемент являлся задачей многих антигипертензивных программ, которые проводились в нашей стране. В качестве примера можно привести исследования с фозиноприлом (ФЛАГ) или с периндоприлом (ПРИЗ)[2]. Отличительной особенностью “Инициативы” явилось то, что лишь одна упаковка цилазаприла выдавалась бесплатно, остальное количество препарата на весь оставшийся срок наблюдения больной приобретал через аптеку самостоятельно. И несмотря на это, комплаентность в “Инициативе” была оценена положительно у 99,6% больных: лишь 8 пациентов из 1426 не стали принимать препарат, в том числе и по финансовым соображениям.
   Принципиальный результат программы подтвердил известную истину: хороший препарат (в данном случае ИАПФ цилазаприл) при грамотном применении (контролируемое титрование дозы, при необходимости – комбинация с тиазидным диуретиком) позволяет достичь ЦАД у большинства больных эссенциальной гипертонией. В “Инициативе” целевой уровень АД был достигнут у 78,1% больных, что даже больше, чем в ряде аналогичных исследований с другими ИАПФ, например с квинаприлом (ЭКО – 74%) [3], фозиноприлом (ФЛАГ – 64%) или с периндоприлом (ПРИЗВ оригинальной статье приводятся данные только для монотерапии перндоприлом. – 64%). Столь высокая эффективность цилазаприла связана, вероятно, с тем, что созданная с помощью метода трехмерного компьютерного моделирования молекула этого препарата отличается высокой степенью селективности и сродства к АПФ. Это обеспечивает цилазаприлу стойкую связь с ферментом и мощный ингибирующий эффект как в плазме крови, так и в тканях. Такими фармакодинамическими особенностями объясняется выраженный клинический эффект даже низких доз препарата: в нашем исследовании у 38% больных для достижения целевого АД было достаточно стартовой дозы – 2,5 мг цилазаприла. С высокой эффективностью цилазаприла связана его другая отличительная особенность: ЦАД удавалось достигать очень быстро – для большинства больных в течение 1 месяца от начала приема препарата. Это свойство препарата представляется крайне важным, особенно для поликлинической практики, перегруженной повторными визитами пациентов с АГ.
   Еще одним отличительным свойством цилазаприла явился его высокий профиль безопасности, который проявлялся биохимическим нейтралитетом или даже улучшением некоторых параметров липидного и углеводного обмена, а также минимальным набором нежелательных явлений. Наиболее показательной стала ситуация с кашлем, частота возникновения которого на фоне терапии цилазаприлом составила 2,3%, а частота отмены препарата из-за кашля – всего 0,76%. Для сравнения: средняя по классу частота отмены ИАПФ из-за кашля может достигать 3–5%.
   Итак, высокая эффективность, проявляющаяся улучшением качества жизни, безопасность и хорошая переносимость наряду с удобным режимом дозирования (однократный прием в сутки) стали причиной того, что 88,9% больных после завершения исследования выразили желание продолжить начатую терапию цилазаприлом. Еще большее желание продолжить терапию этим препаратом продемонстрировали врачи: 98,9% из них поставили цилазаприлу отметку “удовлетворительно”, “хорошо” и “отлично”. И это связано не только со способностью цилазаприла быстро и хорошо снижать АД. Всего полгода терапии цилазаприлом потребовалось для достоверного улучшения состояния сосудистого русла и уменьшения массы миокарда – важнейших прогностических факторов, определяющих риск главных осложнений АГ. И хотя степень уменьшения гипертрофии миокарда была невелика – всего 6%, это уменьшение “дорогого стоит”, поскольку было достигнуто в общей популяции больных АГ, в которой трудно ожидать таких специфических изменений, особенно за такой короткий промежуток времени. То же касается и сосудов глазного дна.
   Таким образом, результаты Программы “Инициатива” свидетельствуют о том, что при соблюдении современных рекомендаций по ведению больных с АГ, включение в антигипертензивную терапию ИАПФ цилазаприла позволяет добиться эффективного контроля АД.
   Однократный прием в сутки, один шаг титрования (2,5–5 мг), хорошая переносимость, всестороннее улучшение качества жизни больных повышают приверженность пациентов лечению.
   Опыт, приобретенный российскими врачами в рамках данной программы, их положительное восприятие препарата, дают основание рекомендовать цилазаприл в качестве препарата выбора для лечения АГ 1–2 степени.   

Региональные координаторы российского многоцентрового проекта “Инициатива”:
   
Санкт-Петербург: А.О.Конради, С.В.Назимов; Екатеринбург: Я.Л.Габинский, В.Архипов; Челябинск: Э.Г. Волкова, А.И.Кузин; Пермь: Р.А.Блинова; Тюмень: С.В.Шалаев, Л.И.Гапон; Новосибирск: А.В.Шабалин; Красноярск: Ю.И.Гринштейн; Кемерово: Н.И.Тарасов; Самара: Н.Н.Крюков; Саратов: Н.П.Лямина; Нижний Новгород: В.Я.Ермолина; Казань: А.С.Галявич; Ростов-на-Дону: В.П.Терентьев; Ставрополь: В.Ягода; Краснодар: З.А.Авакемян.    

Список литературы
1. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Гипертрофия левого желудочка: патогенез, диагностика и возможность обратного развития под влиянием антигипертензивной терапии.// Кардиология. – 1998. № 5. - С.80–84.
2. И.Е.Чазова. Российская многоцентровая программа ПРИЗ – изучение антгипертензивной эффективности и переносмости периндоприла в широкой клинической практике.// Consilium Medicum. – 2002.- 4(3). – С.125-129.
3. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Мычка В.Б. Многоцентровое рандомизированное открытое исследование по изучению эффективности изменения образа жизни и терапии ингибитором АПФ (квинаприлом) больных с ожирением и артериальной гипертонией (ЭКО) // Артериальная гипертензия. – 2003. – 9. - С. 196-199.



В начало
/media/refer/04_04/3.shtml :: Monday, 13-Dec-2004 18:40:14 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster