Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 03/N 6/2004 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Место макролидов в лечении обострений хронического бронхита


Л.И.Дворецкий

ММА им.И.М.Сеченова

Современная концепция о роли микробной нагрузки бронхиальных слизистых оболочек в развитии инфекционных обострений хронического бронхита (ХБ) оправдывает назначение антибактериальных препаратов (АП) с целью эрадикации этиологически значимых микроорганизмов.
   Обострения могут иметь место у больных ХБ, не сопровождающимся нарушениями бронхиальной проходимости или при наличии бронхиальной обструкции в рамках хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). В последнем случае на фоне бронхиальной инфекции особенно выражена “функциональная декомпенсация” заболевания в виде усиления бронхиальной обструкции, дыхательной недостаточности и декомпенсации сопутствующей патологии. В связи с этим в литературе принято говорить об обострениях простого ХБ (acute exacerbations of chronic bronchitis – AECB) или об обострениях (инфекционных) ХОБЛ (acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease). Независимо от нозологической формы и функциональной характеристики и в той и в другой ситуациях речь идет о развитии (или усилении) воспалительного процесса, обусловленного инфекцией, что и определяет терапевтическую тактику.
   К основным бактериальным патогенам у больных ХБ принадлежат нетипируемая H.Influenzae, S.pneumoniae, M.catarrhalis, на долю которых приходится до 70% обострений. У пациентов пожилого возраста при наличии хронических сопутствующих заболеваний (застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность и др.), выраженном нарушении бронхиальной проходимости в этиологии обострений возрастает удельный вес грамотрицательных энтеробактерий, S.aureus, Pseudomonas spp. Обсуждается также клиническое значение H.paraInfluenzae. В остальных случаях инфекционные обострения ХБ могут вызываться различными вирусами, а также Chlamydia pneumoniae , верификация которых в широкой клинической практике лимитирована техническими и методическими возможностями.
   Согласно результатам исследования Европейского общества антимикробной химиотерапии (ESAC), проведенном в 2001–2002 гг., в большинстве стран Европы макролиды занимают второе место по объему потребления среди антибиотиков, применяющихся в амбулаторной практике, уступая только пенициллинам. Среди макролидов основное место в лечении бронхолегочных инфекций принадлежит азитромицину и кларитромицинуi, входящим в "первую пятерку" наиболее активно продаваемых в мире АП.
   Основанием для такой популярности и востребованности макролидов послужила доказательная клиническая эффективность кларитромицина и азитромицина при бронхолегочных и других инфекциях наряду с их оптимальными фармакокинетическими свойствами, удобным режимом дозирования и хорошей переносимостью. По сводным данным, клиническая неэффективность кларитромицина вследствие резистентности к нему пневмококка зарегистрирована только у 0,1% больных с обострением ХБ .    

Выбор антибактериального препарата при обострении ХБ
   
Принятие решения о назначении АТ больному с инфекционным обострением ХБ требует от врача выбора оптимального АП с учетом его основных характеристик, имеющих важное практическое значение:
   • антимикробный спектр АП,
   • данные о региональной резистентности микроорганизмов к АП,
   • фармакокинетика/фармакодинамика,
   • безопасность и переносимость,
   • результаты клинических исследований (клиническая и бактериологическая эффективность).
   В какой же степени макролиды нового поколения (азитромицин, кларитромицин) отвечают требованиям, предъявляемым к АП, назначаемому больным с обострением ХБ?   

Антимикробная активность макролидов
   
Спектр антимикробной активности макролидов отличается от некоторых других антибиотиков. Макролиды проявляют высокую активность против S.pneumoniae и M. catarrhalis. Несмотря на низкую природную чувствительность к макролидам H. Influenzae, одного из основных этиологически значимых микроорганизмов при обострениях ХБ, препараты этой группы оказываются клинически эффективными. Среди макролидов наиболее активными по отношению к данному возбудителю являются азитромицин и кларитромицин. Последний действует in vitro на H. Influenzae слабее, чем азитромицин, однако активность кларитромицина in vivo усиливается в 2–4 раза благодаря образованию активного метаболита (14-гидроксикларитромицина). Это подтверждается результатами клинических исследований, которые демонстрируют сравнимую клиническую эффективность этих препаратов.
   В отличие от b-лактамных антибиотиков макролиды действуют на так называемые атипичные возбудители, среди которых особая роль при обострениях ХБ принадлежит C. pneumoniae. Имеющиеся данные о роли С. pneumoniae в развитии инфекционных обострений ХБ расширяют показания к назначению макролидов пациентам с обострением ХБ. При наблюдении за больными в течение 2 лет отмечена большая частота обострений ХБ у больных с наличием в мокроте C. pneumoniae по данным исследований с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР).
   В то же время азитромицин и кларитромицин не обладают активностью по отношению к грамотрицательным микроорганизмам группы Enterobactericae и не вызывают в связи с этим развитие резистентности у потенциальных возбудителей нозокомиальных инфекций (респираторных, мочевых и др.). Микроорганизмы группы Enterobactericae имеют значительно меньшее клиническое значение в развитии обострений ХБ, за исключением больных с факторами риска этиологической роли грамотрицательных патогенов. Таким образом, с учетом антимикробной активности макролиды обладают оптимальным спектром действия против ключевых возбудителей инфекционных обострений ХБ, что позволяет считать их препаратом выбора у подавляющего большинства данной категории пациентов.   

Клиническое значение резистентности микроорганизмов к макролидам
   
В условиях современных тенденций развития антибиотикорезистентности и ростом потребления антибиотиков, в частности макролидов, при выборе АП у больных с обострением ХБ необходим учет регионального уровня антибиотикорезистентности. По данным исследования ПеГАС, уровень резистентности S. pnеumoniae к азитромицину и кларитромицину в различных регионах России не превышает 6%. В то же время при принятии решения о назначении антибиотика врач должен уметь выявлять факторы риска резистентности S. pneumoniae к пенициллину и макролидам.
   К таким факторам относятся:

   В клинической практике необходимо учитывать не только частоту, но и выраженность антибиотикорезистентности, поскольку высокая концентрация в бронхиальной слизистой оболочке некоторых антибиотиков, например кларитромицина, может превышать минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для устойчивого S. pnеumoniae. По всей вероятности именно этим объясняется эффективность данного макролида в случаях наличия резистентных S. pnеumoniae.
   Что касается резистентности других этиологически значимых патогенов при обострениях ХБ (H. Influenzae и M. catarrhalis), уровень резистентности H. Influenzae к кларитромицину in vitro в России не превышает 9%, однако наличие у данного макролида антибактериально активного метаболита значительно повышает его активность против H. Influenzae in vivo. M. catarrhalis практически полностью чувствительна к кларитромицину. Одним из преимуществ макролидов перед b-лактамами является их устойчивость к разрушающему действию b-лактамаз. В связи с этим часто выделяющиеся у больных с обострением ХБ H. Influenzae и M. catarrhalis, продуцирующие b-лактамазы, обычно оказываются чувствительными к макролидам при резистентности их к пенициллинам.
   Данные о резистентности in vitro не всегда соответствуют результатам лечения пациентов, что в известной степени связано с фармакокинетическими особенностями новых макролидных антибиотиков (кларитромицина и азитромицина), которые могут "преодолевать" низкий уровень устойчивости. Как известно, макролиды обладают способностью хорошо проникать в различные органы и ткани, создавая в них концентрации, значительно превышающие таковые в сыворотке крови. Так, концентрации кларитромицина и азитромицина в легочной ткани как минимум в 10 раз, а в альвеолярных макрофагах в 100 раз выше их концентрации в сыворотке крови, причем концентрации кларитромицина в течение 24 ч после введения существенно выше по сравнению с таковыми азитромицина. Поэтому полученные in vitro данные о чувствительности могут быть предиктором исхода лечения макролидами только при инфекциях, сопровождающихся бактериемией. В том случае, когда микроорганизмы локализуются в легочной ткани, альвеолярных макрофагах, стандартные значения МПК не коррелируют с эффективностью АТ.
   Различные препараты из группы макролидов могут обладать разной активностью по отношению к чувствительным и резистентным штаммам в зависимости от концентрации антибиотика в легких. Если азитромицин и кларитромицин приводят в одинаковой степени к эрадикации чувствительных штаммов S.pneumoniae, то гибель резистентных S.pneumoniae с эффлюксным механизмом резистентности вызывает только кларитромицин за счет более высокой концентрации в жидкости, выстилающей альвеолы, чем азитромицин. При изучении связи между применением макролидов и развитием резистентности S. pneumoniae в различных регионах Канады показано, что назначение азитромицина и эритромицина в низких дозах при внебольничных инфекциях дыхательных путей способствует формированию резистентности пневмококков. Выявлена прямая корреляция между применением азитромицина и развитием резистентности к макролидам, в то время как лечение кларитромицином отрицательно коррелировало с устойчивостью к макролидам. Таким образом, азитромицин играет определяющую роль в формировании резистентности к макролидам, что может быть обусловлено особенностями фармакокинетики этого препарата.   

Инфекционное обострение ХБ можно определить как декомпенсацию заболевания, проявляющуюся респираторными и другими симптомами, а также функциональными нарушениями вследствие превышения порога микробной нагрузки бронхиальных слизистых оболочек при отсутствии других этиологических факторов.

 

Причинами обострений ХБ являются:
1) бактерии (50–60%),
2) вирусы (20–25%),
3) неинфекционные факторы (25–30%).

 

 

При проведении антибактериальной терапии (АТ) инфекционных обострений ХБ в настоящее время используют главным образом три группы АП:
• макролиды;
b-лактамы (пенициллины и цефалоспорины);
• фторхинолоны.

 

 

Неантибактериальные эффекты макролидов
В отличие от других АП макролиды оказывают не только антибактериальное действие, но и обладают целым рядом неантибактериальных эффектов, среди которых наиболее изучены в эксперименте и доказаны в клинических условиях противовоспалительный, иммуномодулирующий и секретолитический. Наличие указанных эффектов придает макролидам, в частности кларитромицину, уникальность, особенно при лечении больных с бронхолегочными инфекциями, и открывает новые перспективы в оптимизации лечения у данной категории пациентов.

Основные неантибактериальные эффекты макролидов:
• Угнетение синтеза и секреции провоспалительных
цитокинов
• Уменьшение интенсивности оксидативного взрыва
• Угнетение хемотаксиса нейтрофилов в очаге
воспаления
• Угнетение адгезии нейтрофилов
• Повышение эффективности фагоцитоза
• Уменьшение степени эозинофильного воспаления
• Увеличение мукоцилиарного транспорта
• Уменьшение секреции слизи бокаловидыми клетками
• Снижение бронхиальной гиперреактивности (уменьшение высвобождения эндотелина-1, угнетение холинергической реакции гладкой мускулатуры бронхов)

 

Клиническую оправданность и целесообразность применения кларитромицина при обострениях ХБ обусловливают следующие факторы:
• активность против основных возбудителей обострений ХБ,
• активность против атипичных возбудителей,
• активность против S. pneumoniae c промежуточным уровнем резистентности,
• устойчивость к разрушающему действию
b-лактамаз,
• низкий уровень резистентности микроорганизмов,
• высокая частота эрадикации микроорганизмов,
• наличие неантибактериальных эффектов (противовоспалительного и иммуномодулирующего),
• наличие лекарственной формы с замедленным высвобождением обеспечивает удобный режим дозирования 1 раз в сутки,
• безопасность и хорошая переносимость.

Фармакокинетика
   
С позиций оптимальных фармакокинетических свойств антибиотика для лечения бронхолегочных инфекций макролиды обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь, хорошо проникают в клетки, накапливаются в легочной ткани. Все макролиды, за исключением эритромицина, характеризуются быстрым всасыванием из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), причем прием пищи либо практически не влияет на биодоступность (кларитромицин, мидекамицин), либо незначительно понижает ее (азитромицин). Отличительной особенностью макролидов среди других АП является хорошее проникновение внутрь клеток, в которых создаются высокие концентрации препаратов. Это свойство приобретает особенно важное значение при лечении инфекций, вызванных внутриклеточными возбудителями, в частности C. pneumoniae. Максимальное накопление макролидов в легочной ткани, жидкости, выстилающей слизистую оболочку бронхов и альвеол, бронхиальном секрете обеспечивает препаратам данной группы фармакокинетическое преимущество перед другими АП в лечении обострений ХБ. Причем концентрация кларитромицина в жидкости, выстилающей эпителий, в 14 раз превышает таковую у азитромицина. Важным свойством АП является период полувыведения, поскольку он определяет режим дозирования. Наибольший период полувыведения наблюдается у азитромицина (до 96 ч), наименьший – у эритромицина (1,5 ч). Макролиды экскретируются из организма главным образом с желчью и в значительно меньшей степени (5–10%) – почками, в связи с чем при назначении макролидов больным с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы, за исключением кларитромицина и рокситромицина, экскреция которых при снижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин замедляется и требует уменьшения дозы вдвое или увеличения интервала между приемами препаратов.
   С позиций значения микробной эрадикации при обострениях ХБ оценка эффективности назначенного АП должна основываться не столько на купировании клинических симптомов обострения, сколько на обеспечении продолжительности и качества достигнутой ремиссии. Такой подход для клинициста представляется особенно важным, поскольку основанием для выбора оптимального АП являются данные о длительности безрецидивного периода, которая коррелирует со степенью эрадикации этиологически значимых микроорганизмов. Новые макролиды (азитромицин и кларитромицин) используются в качестве стандартных АП при сравнительной оценке новых антибиотиков других классов.
    Российские рекомендации рассматривают азитромицин и кларитромицин в качестве альтернативных антибиотиков при обострении ХБ. Использование других макролидов ввиду отсутствия клинически значимой активности по отношению к наиболее часто выявляемой при обострениях ХБ H. Influenzae нецелесообразно. Назначение азитромицина и кларитромицина при обострениях ХОБЛ рекомендуется Канадским обществом инфекционных болезней и Канадским торакальным обществом
   Поскольку в большинстве случаев АТ обострений ХБ проводится амбулаторно, она не должна быть обременительной для больного. Нередко при улучшении самочувствия и ослаблении симптомов заболевания, через несколько дней от начала лечения пациенты самостоятельно прекращают прием антибактериальных средств, в связи с чем лечение оказывается незавершенным, не достигается эрадикации микроорганизмов и происходит формирование устойчивых штаммов. С учетом этого оправдан выбор препарата с минимальными кратностью и длительностью приема при сохранении высокой эффективности и безопасности. Такой режим дозирования обеспечивает больший комплаенс и гарантирует проведение полноценного курса терапии. Кроме того, короткие курсы АТ снижают риск возникновения резистентных штаммов бактерий. Удобный режим дозирования имеют азитромицин 1 раз в сутки 3–5 дней и кларитромицин пролонгированного действия 500 мг один раз в сутки 5 дней.
   Таким образом, в современном обширном арсенале АП, предназначенных для лечения обострений ХБ, кларитромицин и азитромицин продолжают занимать важное место. С учетом конкретных клинических ситуаций эти макролидные антибиотики могут использоваться в различных позициях (препарат первой линии, альтернативный антибиотик, комбинация с b-лактамами).    

Лекарственная форма кларитромицина с замедленным высвобождением
   
В целях повышения комплаенса больных и улучшения переносимости кларитромицина была создана лекарственная форма кларитромицина с замедленным высвобождением (КЗВ). К настоящему времени опубликованы данные, посвященные различным фармакологическим, клиническим, бактериологическим и другим аспектам КЗВ, которые суммированы в сводном обзоре. Новая лекарственная форма кларитро-мицинаi характеризуется улучшенным фармакодинамическим профилем в отношении респираторных патогенов. Замедленное высвобождение препарата из таблеток способствует более длительному поддержанию концентраций кларитромицина в крови, что принципиально важно для макролидов, поскольку их эффект в значительной степени определяется длительностью превышения сывороточных концентраций над значением МПК. Было показано, что концентрация кларитромицина в крови через 12 ч после приема превышала значения МПК для 90% выделенных штаммов S. pneumoniae. Это позволяет дозировать кларитромицин с замедленным высвобождением с интервалом 24 ч. Несмотря на то что максимальная концентрация кларитромицина при применении КЗВ ниже и достижение ее происходит позже, чем при использовании кларитромицина с немедленным высвобождением (КНВ), обе лекарственные формы являются биоэквивалентными прежде всего в отношении такого показателя, как площадь под фармакокинетической кривой . Благодаря синергичному действию с метаболитом 14-гидроксикларитромицином КЗВ оказывает бактерицидное действие на S. pneumoniae и H. Influenzae – основные этиологически значимые микроорганизмы при обострении ХБ. Активность КЗВ превосходит таковую других макролидов, в том числе и азитромицина. Так, МПК90 (в мкг/мл) для S. pneumoniae составляет у КЗВ, азитромицина, рокситромицина и спирамицина 0,015; 0,12; 0,03 и 0,03 соответственно. Имеются данные об активности КЗВ против штаммов S. pneumoniae с промежуточной резистентностью к пенициллину и эритромицину. Указанное свойство новой лекарственной формы кларитромицина представляется особенно ценным в связи с нарастающей резистентностью S. pneumoniae к пенициллину и макролидам.
   Замедленные абсорбция и элиминация обеспечивают длительный период полужизни и позволяют назначать препарат однократно, что в свою очередь повышает приверженность пациентов к лечению (комплаентность). Известно, что соблюдение больными врачебных предписаний при прочих равных условиях определяется числом приема назначенных медикаментов. Поэтому с целью обеспечения высокой комплаентности больных назначенный АП должен приниматься внутрь 1 раз в сутки и в течение 5–7 дней, что соответствует современным требованиям АТ обострений ХБ.
   Согласно результатам рандомизированных исследований КЗВ оказывал клинический и бактериологический эффект, сравнимый с КНВ (кларитромицин немедленного высвобождения) и амоксицилином/клавуланатом у больных с обострением ХБ различной степени тяжести.
   В одном из первых исследований сравнительной эффективности КЗВ и КНВ 7-дневный курс КЗВ в однократной суточной дозе 1000 мг оказывал сравнимый клинический и бактериологический эффект с двукратным приемом КНВ в суточной дозе 500 мг. Эффективность оценивались на 19–21-й день после лечения. Следует подчеркнуть, что авторы исключили из анализа пациентов, у которых не удавалось выделить этиологически значимый микроорганизм. Уменьшение объема и гнойности отделяемой мокроты к концу лечения КЗВ и КНВ наблюдали у 96 и 85% больных соответственно (р=0,028) .
   В другом исследовании анализировалась динамика клинических симптомов и микробиологическая картина мокроты у 137 больных с обострением ХБ на фоне применения КЗВ (1000 мг в сутки однократно в течение 7 дней) и 133 больных, леченных амоксициллином/клавуланатом (875/125 мг дважды в день в течение 10 дней). Процент больных с уменьшением объема и гнойности мокроты при применении КЗВ и амоксициллина/клавуланата составлял 85 и 75% соответственно (р=0,045). Примечательно, что у больных с наличием H. Influenzae, резистентной к кларитромицину, на фоне применения КЗВ отмечалась эрадикация данного микроорганизма и регресс клинических симптомов обострения до их исходной симптоматики ХБ. В этом отношении проведенное исследование с учетом его дизайна представляет определенный клинический интерес, поскольку были включены больные, у которых выделялись резистентные к макролидам штаммы. При этом оказалось, что данные чувствительности микроорганизмов к антибиотикам не всегда могут предсказать результаты клинической эффективности.
   Канадской группе исследователей удалось показать в открытом рандомизированном многоцентровом сравнительном исследовании, что 7-дневный курс лечения КЗВ в однократной суточной дозе 500 мг оказывал сравнимый эффект с применением КНВ (250 мг дважды в сутки в течение 7 дней). Правда, бактериологическую эффективность использованных режимов авторам не удалось оценить из-за недостаточного числа наблюдений.
   В более позднем исследовании наряду с подтверждением клинической эффективности КЗВ в суточной дозе 500 мг была продемонстрирована и его бактериологическая эффективность, сравнимая с таковой при применении КНВ. В двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании изучали сравнительную эффективность и безопасность двух лекарственных форм кларитромицина у больных с обострением ХБ (по 307 больных в каждой группе), отвечавших критериям Anthonisen I типа (увеличение объема и гнойности мокроты, усиление одышки). КЗВ и КНВ назначали в дозах 500 мг в сутки однократно и 250 мг 2 раза в сутки соответственно в течение 5 дней. Клинический эффект (возвращение к состоянию до обострения) после окончания лечения был одинаковым в обеих группах исследованных (97 и 98%), а эрадикация патогенных микроорганизмов достигала 90% в каждой группе. Примечательно, что длительность лечения КЗВ составляла в отличие от предыдущих исследований 5 дней. Наиболее часто среди побочных эффектов отмечали боли в животе, диарею и извращение вкуса. Эффективность 5-дневного курса лечения КЗВ больных с обострением ХБ была показана и в другом исследовании.Частота развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта при применении КЗВ меньше, а случаи отмены препарата из-за плохой переносимости реже, чем при лечении КНВ .
   Таким образом, с позиций требований к современному АП для лечения обострений ХБ новая лекарственная форма кларитромицина (КЗВ) позволяет считать его оптимальным с учетом антимикробной активности, фармакокинетики и фармакодинамики, сохраняющейся чувствительности микроорганизмов, наличия противовоспалительной и иммуномодулирующей активности, удобного режима дозирования и хорошей переносимости, обеспечивающих высокий уровень комплаентности больных. 



В начало
/media/refer/04_06/20.shtml :: Wednesday, 13-Apr-2005 22:19:08 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster