Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 03/N 6/2004 КАРДИОЛОГИЯ

Рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии* Европейское общество по артериальной гипертензии


J Hypertens 2003; 21: 1011–53 Перевод А.О.Конради

Европейское общество кардиологов 2003

*Публикуется фрагмент Рекомендаций. Полную версию перевода Рекомендаций Европейского общества по артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов см. в журнале “Артериальная гипертензия”, том 10, № 2, 2004 г., с. 65–97. Полная версия указанного журнала находится на нашем сайте в Интернете: www.consilium-medicum.com

Стратегия лечения
   
Принципы лекарственной терапии: монотерапия против комбинированной терапии. У большинства, если не у всех больных АГ, лечение проводится ступенчато с постепенным достижением целевого АД в течение нескольких недель. Вероятно, что для достижения таких целевых значений АД большинству больных потребуется назначение комбинированной терапии с использованием более чем одного препарата. Доля больных, которые потребуют комбинированной терапии, зависит от исходного уровня АД. Монотерапия, вероятнее всего, будет чаще эффективна у больных с 1-й степенью АГ. Так, в исследовании ALLHАT, в которое включены больные с 1–2-й степенью АГ, из находившихся на монотерапии около 60% больных остались на монотерапии. При этом в исследовании НОТ, включавшем больных 2–3-й степени АГ, больные оставались на монотерапии лишь в 25–50% случаев в соответствии с целевыми уровнями ДАД. В исследованиях больных сахарным диабетом подавляющее большинство пациентов получали как минимум 2 препарата, а в двух недавних исследованиях по диабетической нефропатии для достижения целевого уровня АД потребовалось в среднем 2,5–3 препарата в дополнение к антагонистам рецепторов к ангиотензину II.
   В соответствии с исходным уровнем АД и наличием или отсутствием осложнений целесообразно начинать терапию либо с низкой дозы одного препарата, либо с низкодозовой комбинации (рис. 1, 2). Начало лечения с комбинированной терапии было апробировано в исследовании VA на заре становления эры клинических исследований в области антигипертензивной терапии и подтверждено недавно в исследовании PROGRESS. Если монотерапия в низкой дозе недостаточно эффективна, то следующим шагом может быть увеличение дозы (с большей вероятностью появления побочных эффектов), переход на низкодозовую терапию другим препаратом или комбинированная терапия. Если лечение начато с низкодозовой комбинации, то может быть использована более высокодозная комбинация или добавление третьего препарата.
   Преимуществом подхода с использованием монотерапии на начальном этапе с последующей сменой класса препарата в случае плохой переносимости первого является возможность подбора препарата, индивидуально подходящего каждому больному (как в отношении эффективности, так и переносимости), но до тех пор пока фармакогеномика не обеспечит помощи в данном вопросе, такая процедура является трудоемкой и часто разочаровывающей как больного, так и лечащего врача, что может привести к плохой приверженности к лечению в будущем.
   Очевидным недостатком начала лечения сразу с двух препаратов даже в низких дозах является потенциальное назначение больному “ненужного” средства, но преимущества более многочисленны: 1) использование двух препаратов с разными механизмами действия более вероятно позволит контролировать АГ и ее осложнения, 2) при использовании комбинаций и первый, и второй препараты могут быть назначены в низкой дозе и с меньшей вероятностью проявят побочные эффекты, 3) в Европе, как и в других частях света, доступны фиксированные лекарственные комбинации, позволяющие назначать два препарата в одной таблетке, что улучшает приверженность к лечению.
   Следующие лекарственные комбинации считаются эффективными и хорошо переносимыми (рис. 3):
   • Диуретики и b-блокаторы
   • Диуретики и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты рецепторов к ангиотензину II
   • Антагонисты кальция (дигидропиридиновые) и b-блокаторы
   • Антагонисты кальция и ИАПФ или антагонисты рецепторов к ангиотензину II
   • Антагонисты кальция и диуретики
   • a-Блокаторы и b-блокаторы
   • Могут использоваться по необходимости другие комбинации (например, с препаратами центрального действия), включая a2-агонисты и модуляторы имидазолиновых I2-рецепторов, а также во многих случаях трех- и более компонентная терапия.
   Рекомендуется использование длительно действующих препаратов, обеспечивающих эффект в течение 24 ч и требующих однократного приема в сутки. Преимущества такой терапии заключаются в улучшении приверженности к лечению, уменьшении вариабельности АД, что, возможно, обеспечивает лучшую органопротекцию и снижение числа сердечно-сосудистых осложнений.
   Особое внимание следует обращать на побочные эффекты лечения, даже незначительные, поскольку они могут существенно ухудшать приверженность к лечению. Всегда следует активно выявлять у больного побочные эффекты и в соответствии с этим изменять дозы препаратов и характер терапии. Ряд побочных эффектов имеет одинаковую частоту для всех представителей определенного класса (например, кашель при терапии ИАПФ), тогда как в отношении других среди представителей одного класса могут быть препараты, для которых они менее характерны (например, среди b-блокаторов слабость и феномен Рейно менее характерны для вазодилататорных препаратов, в группе антагонистов кальция запоры не характерны при приеме дигидропиридинов, а тахикардия – при приеме верапамила и дилтиазема).
   Выбор лекарственного препарата. Огромное количество рандомизированных клинических исследований, как плацебо-контролируемых, так и посвященных сравнению антигипертензивных препаратов между собой (см. ранее), убедительно подтвердили положение, приводимое в опубликованных рекомендациях европейских обществ и ВОЗ/МОАГ о том, что основная выгода в лечении АГ связана с собственно снижением АД и практически не зависит от используемого препарата.

Блок 1. Цель рекомендаций

• Рекомендации подготовлены комитетом экспертов, назначенным Европейским обществом по изучению АГ совместно с Европейским обществом кардиологов, и поддержаны МОАГ
• Рекомендации созданы на основе лучших имеющихся доказательств по всем основным пунктам и носят скорее образовательный, чем регламентирующий характер
• Несмотря на то что большие клинические исследования и метаанализы являются лучшими доказательствами в отношении ряда аспектов лечения, научные сведения черпались и из других источников и по необходимости использовались все имеющиеся данные


Блок 2. При измерении АД следует уделять внимание следующим пунктам:

• Перед измерением больной должен в течение нескольких минут посидеть спокойно в тихой комнате
• Следует выполнить как минимум два измерения с интервалом в 1–2 мин и произвести дополнительные замеры, если первые два измерения сильно различаются
• Следует использовать стандартную манжету (12–13 см в длину и 35 см в ширину), но иметь также больший и меньший размеры для очень тонкой или толстой руки соответственно. У детей размер манжеты должен быть меньшим
• Манжета должна быть на уровне сердца независимо от положения больного
• Используйте I и V (исчезновение) фазу тонов Короткова для оценки систолического и диастолического АД соответственно
• Первоначально измерьте АД на обеих руках для оценки возможных различий из-за периферического сосудистого сопротивления. При использовании аускультативного метода за референтные значения следует брать ту конечность, на которой АД выше
• У пожилых, больных сахарным диабетом и в других ситуациях, когда часто встречается или может быть заподозрена ортостатическая гипотензия, следует измерить АД через 1 и 5 мин после перехода в положение стоя
• Измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС) производится по пульсу за 30 с после второго измерения АД в положении сидя

 

Блок 3. Измерение АД

•За референтные значения АД следует принимать
показатели, полученные на приме у врача или в клинике
•24-часовое мониторирование АД может иметь дополнительное клиническое значение в следующих ситуациях:
– имеется определенная вариабельность значений АД
в течение одного или нескольких визитов,
– у больных с низким сердечно-сосудистым риском
отмечается высокое значение АД, измеренного врачом,
– отмечаются существенные различия между
показателями АД, измеренными дома и на приема
у врача,
– заподозрена резистентность к терапии,
– исследовательская работа
• Самоконтроль АД на дому следует проводить для того,
чтобы:
– предоставить больше информации врачу для принятия
решения
– улучшить приверженность больного к лечению,
– так как нормальные значения АД для измерений,
выполненных на приеме у врача, амбулаторном
мониторировании и дома различаются между собой
(см. табл. 4)



Блок 4. Рекомендации по сбору анамнеза

1.Продолжительность АГ и предшествовавшие значения АД
2.Признаки вторичной АГ:
а) семейный анамнез заболеваний почек (поликистоз)
б) патология почек, инфекция мочевыводящих путей,
гематурия, злоупотребление анальгетиками
(паренхиматозные заболевания)
в) прием оральных контрацептивов, лакрицы,
симпатомиметиков, включая назальные капли, кокаина,
амфетаминов, стероидов, НПВП, эритропоэтина,
циклоспорина
г) эпизоды потливости, головной боли, возбуждения,
сердцебиения (феохромоцитома)
д) эпизоды мышечной слабости и судорог
(гиперальдостеронизм)
3.Факторы риска:
а) семейный анамнез или наличие АГ и других
сердечно-сосудистых заболеваний
б) гиперлипидемия в анамнезе
в) курение
г) диетические привычки
д) ожирение, уровень физической активности
е) личностные особенности
4.Симптомы поражения органов-мишеней:
а) мозг и глаза: головная боль, нарушение зрения,
транзиторные ишемические атаки, сенсорные
и моторные нарушения
б) сердце: сердцебиение, боль, одышка, чувство комка
в груди
в) почки: жажда, полиурия, никтурия, гематурия
г) периферические артерии: холодные конечности,
перемежающаяся хромота
5.Предшествовавшая антигипертензивная терапия:
а) используемые препараты, эффективность, побочные
эффекты
6.Личные, семейные и прочие факторы

 

 

 

Блок 5. Объективное исследование для уточнения поражения органов-мишеней и поиска вторичных АГ

Признаки, характерные для вторичных гипертензий
• Признаки синдрома Кушинга
• Кожные признаки нейрофиброматоза (феохромоцитома)
• Пальпация почек (поликистоз)
• Выслушивание патологических шумов (реноваскулярная АГ)
• Снижение и замедление пульсации на бедренных артериях
и уровня АД (коарктация аорты, болезни аорты)

Признаки поражения органов-мишеней
• Мозг: шумы в проекции сонных артерий, моторные
и сенсорные нарушения
• Сетчатка: изменения на глазном дне
• Сердце: характеристики и локализация верхушечного
толчка, нарушения ритма, ритм галопа, хрипы в легких,
отеки
• Периферические сосуды: отсутствие, снижение
или асимметрия пульса, холодные кожные покровы,
дистрофические изменения

 

Блок 6. Лабораторные исследования

Рутинные тесты:
• глюкоза плазмы (натощак)
• общий холестерин
• холестерин ЛПВП
• триглицериды натощак
• мочевая кислота
• креатинин
• калий
• гемоглобин и гематокрит
• анализ мочи
• электрокардиография

Рекомендуемые тесты:
• эхокардиография
• УЗИ сонных и бедренных артерий
• С-реактивный белок
• микроальбуминурия (обязательно при сахарном диабете)
• количественная протеинурия (если положительный тест
по полоске)
• исследование глазного дна (при тяжелой гипертензии)

Расширенное обследование (по рекомендации специалиста)
• Осложненная гипертензия: тесты на функцию сердца,
мозга, почек
• Поиск вторичной гипертензии: исследование уровня
ренина, альдостерона, кортикостероидов, катехоламинов,
артериография, ультразвуковое исследование почек
и надпочечников, компьютерная томография, магнитно-
резонансная томография (МРТ) головного мозга.


 

Блок 7. Цели терапии
Основной целью лечения больных с АГ является максимальное снижение суммарного риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Достижение этой цели требует коррекции всех модифицируемых факторов риска, включая курение, дислипидемию, диабет, а также адекватного лечения ассоциированных клинических состояний наряду с собственно снижением АД.Блок 4. Рекомендации по сбору анамнеза
На основании имеющихся данных, полученных в ходе клинических исследований, можно рекомендовать снижение как САД, так и ДАД менее 140/90 мм рт. ст. и даже до более низких цифр при хорошей переносимости у всех больных АГ и менее 130/80 мм рт. ст. у больных сахарным диабетом, принимая во внимание то, что снижение САД менее 140 мм рт. ст. может быть затруднено, особенно у пожилых пациентов.


 

Блок 8. Изменение образа жизни

Меры по изменению образа жизни должны быть рекомендованы всем больным, включая пациентов с нормальным АД и тех, кто нуждается в лекарственном лечении. При этом основной целью является снижение АД и контроль других факторов риска и сопутствующих заболеваний.
Меры по изменению образа жизни, которые признаются как эффективные в снижении АД и устранения других факторов риска, включают следующее:
• отказ от курения
• снижение массы тела
• уменьшение злоупотребления алкоголем
• физические нагрузки
• уменьшение потребления поваренной соли
• увеличение в рационе фруктов и овощей при снижении потребления жиров, прежде всего насыщенных

 

 

 

Рис. 1. Начало антигипертензивной терапии. Решение основывается на сходных уровнях артериального давления (А, В, С) и уровне суммарного риска.

АД – артериальное давление; САД – систолическое артериальное давление; ДАД – диастолическое артериальное давление;
ПОМ – поражение органов-мишеней; АКС – ассоциированные клинические состояния.

 

 

Рис. 2. Выбор между монотерапией и комбинированной терапией.

АД – артериальное давление; ПОМ – поражение органов-мишеней.

 

 

 

Рис. 3. Возможные комбинации различных классов антигипертензивных препаратов.

АПФ – ангиотензинпревращающий фермент. В рамку обведены классы антигипертензивных препаратов с доказанной в контролируемых исследованиях эффективностью при лечении АГ.

 

Блок 10
Монотерапия против комбинированной терапии
• У большинства, если не у всех больных с АГ, лечение должно назначаться ступенчато и достижение целевого давления достигаться прогрессивно в течение нескольких недель
• Для достижения целевых значений АД большая доля больных требует назначения комбинированной терапии
• Ориентируясь на исходный уровень АД и наличие осложнений или их отсутствие, имеет смысл начинать лечение с одного препарата или с низкодозовой комбинации двух препаратов
• И у того и у другого подхода имеются определенные преимущества и недостатки


Блок 11. Выбор антигипертензивного препарата

• Основная выгода в лечении АГ связана с собственно снижением АД
• Есть также доказательства того, что определенные классы препаратов имеют преимущества в лечении некоторых особых групп больных и могут различаться в некоторых эффектах
• Препараты различных классов различаются по побочным эффектам, особенно у индивидуального больного
• Все основные классы антигипертензивных препаратов: диуретики,
b-блокаторы, антагонисты кальция, ИАПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину II – подходят для начала и поддержания антигипертензивной терапии
• Важность определения препаратов первой линии терапии несколько уменьшается за счет необходимости использования комбинации двух препаратов и более для достижения целевых значений АД
• Внутри всего арсенала лекарственных препаратов на выбор конкретного лечения могут оказывать влияние многие факторы:
• предшествующий опыт пациента в отношении конкретных лекарственных средств
• стоимость препаратов
• профиль факторов сердечно-сосудистого риска, наличие поражений органов-мишеней или клинически значимых болезней сердца и сосудов, почек или сахарного диабета
• предпочтение больного

 

Блок 12. Антигипертензивная терапия у пожилых

• Не вызывает сомнений то, что антигипертензивная терапия у пожилых выгодна с точки зрения уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности независимо от наличия систолодиастолической или изолированной систолической гипертензии
• Начало антигипертензивной терапии у пожилых проводится в соответствии с общими рекомендациями, но лечение назначается постепенно, особенно у лиц старческого возраста
• Следует выполнять измерение АД в положении стоя для того, чтобы избежать назначения терапии больным со значимой постуральной гипотензией и контролировать появление ортостатической гипотензии в процессе лечения
• У большинства больных следует ожидать других факторов риска, поражения органов-мишеней и ассоциированных состояний, что будет определять выбор препарата
• У большинства пациентов потребуется проведение двухкомпонентной терапии и более, особенно в связи с трудностью достижения целевых значений для САД менее 140 мм рт. ст.
• В недавнем метаанализе было показано, что проведение антигипертензивной терапии у лиц старше 80 лет сопровождается уменьшением фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений, но не смертности


Блок 13. Антигипертензивная терапия у больных сахарным диабетом

• Немедикаментозные методы лечения должны быть рекомендованы всем больным сахарным диабетом типа 2 независимо от имеющегося уровня АД (в особенности снижение массы тела и уменьшение потребления соли). Эти меры могут привести к нормализации АД при его высоких нормальных значениях или АГ 1-й степени, а также способствовать улучшению контроля АД при помощи антигипертензивной терапии
• Целевым уровнем АД при проведении немедикаментозной и медикаментозной терапии является 130/80 мм рт. ст.
• Для достижения этой цели чаще требуется комбинированная терапия
• Рекомендуется использовать все эффективные и хорошо переносимые препараты, как правило, в комбинации
• Существуют доказательства того, что включение в
комбинированную терапию ИАПФ при сахарном диабете типа 1 и антагонистов рецепторов к ангиотензину II при сахарном диабете типа 2 обладает ренопротективными свойствами
• При сахарном диабете типа 2 у лиц с высоким нормальным АД, у которых вероятно достижение целевых уровней АД, при монотерапии препаратами первого выбора являются блокаторы эффектов ренин-ангиотензиновой системы
• Обнаружение микроальбуминурии при сахарном диабете типа 1 и 2 является показанием к назначению терапии, в особенности препаратами, блокирующими ренин-ангиотензиновую систему независимо от уровня АД



Показания и противопоказания для основных классов антигипертензивных препаратов

Класс

Состояния, требующие применения

Противопоказания

абсолютные

возможные

Диуретики (тиазидовые)

Хроническая сердечная недостаточность
Пожилые пациенты
Изолированная систолическая гипертензия больных африканского происхождения

Подагра

Беременность

Диуретики (петлевые)

Почечная недостаточность
Хроническая сердечная недостаточность

   

Диуретики (антагонисты альдостерона)

Хроническая сердечная недостаточность
После ИМ

Почечная недостаточность

 

Бета-блокаторы

Стенокардия
После ИМ
Хроническая сердечная недостаточность
(постепенное повышение дозы)

Бронхиальная астма
Хроническая обструктивная
болезнь легких
AV-блокада 2–3-й степени
Нарушение толерантности
к глюкозе
Беременность, тахиаритмии

Болезни периферических
артерий
Спортсмены и физически
активные пациенты

Антагонисты кальция (дигидропиридины)

Пожилые пациенты
Изолированная систолическая АГ
Стенокардия
Атеросклероз сонных артерий
Болезни периферических артерий

Беременность

Тахиаритмии
Застойная сердечная
недостаточность

Антагонисты кальция
(верапамил, дилтиазем)

Стенокардия
Атеросклероз сонных артерий
Суправентрикулярные тахикардии

AV-блокада 2–3-й степени
Застойная сердечная
недостаточность

 

ИАПФ

Хроническая сердечная недостаточность
Левожелудочковая дисфункция
После ИМ
Нефропатия вне сахарного диабета
Нефропатия при сахарном диабета 1 типа
Протеинурия

Беременность
Гиперкалиемия
Двусторонний стеноз
почечных артерий

 

Антагонисты рецепторов к
ангиотензину II
(блокаторы АТ1Р)

Нефропатия при сахарном диабете 2 типа
Диабетическая микроальбуминурия
Протеинурия
Гипертрофия левого желудочка
Кашель при ИАПФ

Беременность
Гиперкалиемия
Двусторонний стеноз
почечных артерий

 

a-Блокаторы

Гиперплазия предстательной железы
Гиперлипидемия

Ортостатическая
гипотензия

Застойная сердечная
недостаточность

 

Блок 14. Антигипертензивная терапия у больных с нарушенной функцией почек

• До появления антигипертензивной терапии поражение почек было частым осложнением АГ
• Ренопротекция при сахарном диабете требует двух основных мероприятий:
– жесткого контроля АД (менее 130/80 мм рт. ст. и даже более при протеинурии более 1 г/день)
– по возможности уменьшения протеинурии до значений, приближающихся к нормальным
• Для уменьшения протеинурии требуется назначение ИАПФ или антагониста рецептора к ангиотензину II
• Для достижения целевых значений АД, как правило, необходима комбинированная терапия с добавлением диуретика и антагониста кальция
• Для профилактики и замедления нефросклероза у больных без сахарного диабета блокада ренин-ангиотензиновой системы представляется даже более важной, чем достижение низких значений АД, что доказано только для афро-американской популяции и требует соответствующих исследований в других этнических группах. Представляется целесообразным интенсивное снижение АД во всех группах больных АГ с нарушенной функцией почек
• Комплексная терапия (антигипертензивная, статины, дезагреганты и т.д.), как правило, показана больным с поражением почек

 

Блок 15. Причины резистентной гипертензии

• Незаподозренная вторичная гипертензия
• Продолжающийся прием препаратов, повышающих АД
• Отсутствие изменения образа жизни:
– прибавка массы тела
– злоупотребление алкоголем (NB! запойное пьянство)
• Перегрузка объемом за счет:
– неадекватной терапии диуретиками
– недостаточности почек
– приема поваренной соли

Причины кажущейся резистентной гипертензии
• Изолированная офисная гипертензия “гипертензия белого халата”
• Использование ненадлежащего размера манжеты при большом объеме руки

   Однако есть также доказательства того, что определенные классы препаратов имеют преимущества в лечении некоторых особых групп больных. Например, антагонисты рецепторов к ангиотензину II более эффективны в предотвращении инсульта в сравнении с b-блокаторами и стандартной терапией, особенно у больных с гипертрофией левого желудочка , а также у пожилых. При этом тиазидовые диуретики как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами могут оказаться более эффективными в отношении профилактики сердечной недостаточности. ИАПФ и антагонисты рецепторов к ангиотензину II способны замедлить прогрессирование диабетической нефропатии и нефропатии другой этиологии, антагонисты рецепторов к ангиотензину II представляются более эффективными, чем b-блокаторы в уменьшении гипертрофии левого желудочка, тогда как антагонисты кальция имеют преимущества перед диуретиками или b-блокаторами в способности замедлить проявления атеросклероза сонных артерий, а ИАПФ в этом отношении более эффективны, чем диуретики. Наконец, препараты различных классов отличаются по побочным эффектам, особенно у индивидуального больного, в связи с чем предпочтение пациента является основой хорошей приверженности к лечению и его успеха.
   Таким образом, можно заключить, что все основные классы антигипертензивных препаратов (диуретики, b-блокаторы, антагонисты кальция, ИАПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину II) подходят для начала и поддержания антигипертензивной терапии. При этом, хотя лишь в одном исследовании сравнивали эффективность a-блокаторов (ветвь доксазозина в исследовании ALLHАT) и это исследование подверглось серьезной критике, все-таки в отношении данной группы препаратов имеются менее надежные доказательства безопасного применения в качестве терапии первого ряда, но эти препараты, безусловно, также могут использоваться, прежде всего в комбинированной терапии. Препараты центрального действия, агонистыa2-адренорецепторов и модуляторы имидазолиновых рецепторов также могут быть полезны в комбинированной терапии. В целом внимание, уделяемое препаратам первого выбора, представляется несколько избыточным, поскольку для достижения целевых значений АД, особенно у больных с высокими начальным цифрами АД, поражением органов-мишеней и с ассоциированными состояниями, как правило, требуется комбинация двух препаратов и более.
   Внутри арсенала лекарственных препаратов на выбор конкретного лечения могут оказывать влияние многие факторы:
   1. Предшествующий опыт пациента, позитивный или негативный, в отношении конкретных лекарственных средств.
   2. Стоимость препаратов как для больного, так и для системы обеспечения, хотя соображения стоимости не должны идти в разрез с эффективностью и переносимостью лечения.
   3. Индивидуальный профиль факторов сердечно-сосудистого риска.
   4. Наличие поражений органов-мишеней, клинически значимых болезней сердца и сосудов, почек или сахарного диабета.
   5. Наличия других заболеваний, которые могут либо способствовать, либо ограничивать назначение той или иной группы препаратов.
   6. Возможные взаимодействия с препаратами, используемыми по другим показаниям.
   При назначении лечения врачу следует учитывать все эти факторы, так же как и предпочтения пациента. Показания и противопоказания к каждому классу препаратов приведены в таблице, а предпочтительные подходы к лечению в отдельных группах пациентов обсуждаются в следующем разделе.



В начало
/media/refer/04_06/3.shtml :: Wednesday, 13-Apr-2005 22:19:11 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster