Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 03/N 1/2005 КАРДИОЛОГИЯ

Хроническая сердечная недостаточность у больных с некоронарогенными заболеваниями миокарда: особенности патогенеза и лечения


М.А.Гуревич

Кафедра терапии ФУВ, I терапевтическое отделение (зав. – акад. РАМН, проф. Н.Р.Палеев) МОНИКИ

В последние годы повышенный интерес кардиологов стали вызывать так называемые некоронарогенные заболевания миокарда (НЗМ). По нашим многолетним клиническим наблюдениям, на их долю приходится около 9–10% всех заболеваний системы кровообращения.
   Судьбу больных НЗМ нередко определяют прогрессирующие нарушения гемодинамики, тяжелые расстройства ритма и проводимости. Среди форм НЗМ, наиболее подверженных развитию сердечной недостаточностью (СН), должны быть прежде всего отмечены диффузные миокардиты (ДМ) и дилатационная кардиомиопатия (ДКМП). Именно эти заболевания нередко характеризуются синдромом малого сердечного выброса, нарушениями ритма и проводимости, нарастанием дилатации полостей сердца, миокардиодистрофией, что приводит к развитию недостаточности кровообращения, резистентной в отношении медикаментозной терапии.
   Причиной СН может явиться поражение сердечной мышцы, характеризующееся первичным нарушением ее метаболизма и сократительной функции (ДМ, ДКМП). В развитии декомпенсации при них важное значение придают воспалительным (аутоиммунным) и генетическим нарушениям.
   ДКМП развивается с частотой 2–8 случаев на 100 000 населения в США и Европе в год. Это соответствует наличию приблизительно 35 больных на 100 000 населения (T.Manolio и соавт., 1992). Семейная ДКМП, передаваемая генетическим путем, наблюдается в 20–30% случаев (D.Oregon и соавт., 1996). Это было установлено в специальных исследованиях членов семей пробандов с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ) (при обычном расспросе частота семейной ДКМП составляет лишь около 7%). В большинстве случаев наследование носит аутосомно-доминантный характер, идентифицированы 5 различных генетических локусов, содержащих гены, ответственные за возникновение болезни (L.Bachinski, R.Roberts, 1998), но может быть также аутосомно-рецессивным, сцепленным с полом и связанным с митохондриальной ДНК.
   Практический интерес представляют данные по основным этиологическим причинам ХСН. Эти материалы представлены в табл. 1.
   Представленные материалы свидетельствуют о значительном вкладе ДКМП в удельный вес этиологических факторов при ХСН.
   По существу ДКМП занимает существенное место сразу вслед за известными "глобальными" заболеваниями – ИБС, АГ, приводящими к развитию СН.   

Особенности патогенеза СН при некоронарогенных заболеваниях миокарда
   
Механизмы, лежащие в основе СН, достаточно универсальны и характерны для поражения сердца при многих заболеваниях, протекающих с синдромом ХСН.
   Однако в плане патогенеза, клинических проявлений и терапевтических воздействий следует учитывать определенные особенности СН, при неишемических, преимущественно миокардиальных, заболеваниях – ДМ, ДКМП и др. Естественно, что и при этих заболеваниях существенную роль в патогенезе ХСН играет длительная чрезмерная гиперактивация РААС.
   В этой связи могут быть вновь отмечены некоторые факторы: активность нейрогормональных систем (САС, эндотелин и др.), играющих важную роль в развитии апоптоза и некроза, клеточного роста и ремоделирования; сосудистые и почечные эффекты, заключающиеся в системной вазоконстрикции с увеличением нагрузки на миокард, увеличении задержки натрия и воды с отечным синдромом; повреждающее, токсическое действие ангиотензина II (АII) на кардиомиоциты с их дисфункцией и некрозом, способствующее гипертрофии, развитию фиброза и др.
   Однако при НЗМ в патогенезе формирования и прогрессирования ХСН важная (а возможно, и определяющая!) роль принадлежит иммуновоспалительной активации.
   Существует несколько компонентов иммунной системы, которые участвуют в патогенезе ХСН, – противовоспалительные цитокины, молекулы адгезии, аутоантитела, оксид азота, эндотелин-1 и др.
   Противовоспалительные цитокины являются, вероятно, наиболее важным классом биологически активных веществ, оказывающих иммунное и воспалительное действие при СН.
   К основным противовоспалительным цитокинам относятся ФНО-a, интерлейкин-1 (ИЛ-1) и ИЛ-6.
   ФНО-a является независимым предиктором неблагоприятного прогноза больных с ХСН, превышая такие показатели, как фракция выброса (ФВ), ФК ХСН и др. (M.Rauchbaus и соавт., 2000).
   Продемонстрировано, что чем выше ФК ХСН, тем более выражена реакция иммунной системы и выше уровень цитокинов, уменьшение степени декомпенсации сопровождается снижением уровня иммунного ответа (D.Hasper и соавт., 1998).
   Заслуживает внимания концепция миокардиальной продукции цитокинов. Кардиомиоциты способны продуцировать ФНО-a, причем количество цитокина прямо зависит от степени напряжения стенки миокарда ("диастолического стресса") и увеличивается соответственно нарастанию уровня конечно-диастолического давления в ЛЖ (S.Kapadia и соавт., 1997). Это объясняет терапевтическую эффективность препаратов, уменьшающих диастолическое напряжение миокарда, у пациентов с ХСН, особенно ингибиторов АПФ (ИАПФ).
   Следовательно, повреждение миокарда с последующей дилатацией полостей и ростом напряжения стенок сердца совместно с гипоксией тканей приводит к активации основных источников цитокинов – кардиомиоцитов, скелетной мускулатуры, иммунокомпетентных клеток и др. Вследствие этого происходит повышение уровня циркулирующих цитокинов, негативные эффекты которых способствуют прогрессированию повреждения миокарда.
   Именно так в настоящее время трактуется “цитокиновый” патогенез СН.
   Многие средства лечения ХСН положительно воздействуют на иммунную систему. Это прежде всего, относится к ИАПФ (Е.Л.Насонов, М.Ю.Самсонов, 2000; L.Liu, S.P. Zbao, 1999, и др.). Выявляется достоверное снижение уровня ФНО-a у больных ХСН на фоне терапии различными ИАПФ.
   Эффект ИАПФ обусловлен снижением синтеза АII-нейрогормона, стимулирующего выработку ФНО-a (J.Koller-Strametz и соавт., 1998). Таким образом, эффективность ИАПФ у больных ХСН связана не только с модулирующим нейрогуморальным эффектом, но и с противовоспалительным действием.
   В связи с приведенными выше сведениями становится более понятной эффективность ИАПФ при лечении ХСН, связанной не только с ИБС, но и с неишемической этиологией ХСН. Данные по этому вопросу с анализом крупных многоцентровых исследований приведены в табл. 2.   

Особенности терапии ХСН у больных с некоронарогенными заболеваниями миокарда
   
Мы наблюдали более 100 больных с недостаточностью кровообращения, обусловленной ДМ и ДКМП. Центральную гемодинамику и сократительную функцию сердца изучали на основании анализа ЭхоКГ и кривых зондирования правых отделов сердца. При зондировании проводили субэндомиокардиальную биопсию.
   Общая тенденция нарушений показателей внутрисердечной гемодинамики при ДМ и ДКМП была однонаправленной. Важнейшими изменениями показателей внутрисердечной гемодинамики являлись: значительное увеличение индексов конечно-систолического и конечно-диастолического объемов ЛЖ (КСО и КДО), соответственно более 90 и 150 см32, уменьшение ФВ ниже 40–35%. Центральная гемодинамика характеризовалась увеличением конечного диастолического давления в легочной артерии (КДЦЛА) до 26,5±2,3 мм рт. ст., значительным повышением легочно-капиллярного давления (ЛКД) до 25,0±7,0 мм рт. ст. и снижением сердечного индекса (СИ) до 2,3±0,8 л/(мин/м2).
   Выявлены диагностически значимые параметры гемодинамики в отношении неблагоприятного исхода заболевания: увеличение ИКДО ЛЖ до 150 см32, снижение ФВ менее 20–25%, ЛКД, превышающее 20–25 мм рт. ст., СИ ниже 2,3 л/(мин/м2).
   Применение средств, направленных на возможное сокращение активного аутоиммунного миокардиального процесса при ДМ и ДКМП.
   Текущий инфекционно-аллергический процесс в миокарде при ДМ и ДКМП приводит к тяжелым дистрофическим и аутоиммунным изменениям, что было показано при анализе субэндокардиальных биопсий.
   Рутинные лабораторные методы исследования в диагностике миокардита являются малоинформативными. Определенное диагностическое значение для подтверждения активного воспалительного процесса в миокарде имеют показатель повреждения нейтрофилов, реакция трансформации миграции лимфоцитов, увеличение титра антикардиальных и противовирусных антител и особенно тест дегрануляции базофилов. Важнейшее значение имеет субэндокардиальная биопсия миокарда.
   Обнаружение лабораторных и морфологических проявлений активности процесса в миокарде является объективным обоснованием развития рефрактерности к кардиотропной терапии и необходимости назначения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), малых иммунодепрессантов и глюкокортикоидов при ДМ, осложненном ХСН.
   Для купирования аутоиммунного процесса применяют хлорохин 0,25 г в сутки или гидроксихлорохин в суточной дозе 0,2 г. В сочетании с хлорохином или без него назначают НПВП в средних дозах. Наибольшее применение находят индометацин и диклофенак 75–100 мг/сут, ибупрофен 600–1200 мг/сут, пироксикам 10–20 мг/сут, пиразолоновые производные. При наличии тестов активности лечение продолжают 4–6 мес, максимально до 1 года, препараты назначают в поддерживающих дозах.
   В последние годы широкое распространение получило предположение об общности вирусного происхождения миокардита и ДКМП. Эти данные свидетельствуют о важной роли иммунных механизмов в патогенезе миокардитов и ДКМП и обосновывают включение в терапевтический комплекс иммуномодулирующих средств.
   M.Miric и соавт. (1995, 1996 гг.) предприняли лечение больных ДКМП 2-месячным курсом тимомодулина по 10 мг внутримышечно 2 раза в неделю, это привело к улучшению показателей 2-летней выживаемости и функции ЛЖ по сравнению с аналогичными показателями у пациентов, получавших общеизвестную терапию.
   Сходные результаты эти же авторы получили при применении рекомбинантного осинтерферона по 3–5 млн ЕД ежедневно на протяжении 3 мес.
   Кортикостероидные гормоны использовались нами достаточно ограниченно, только при тяжело протекающих ДМ, миоперикардитах, рецидивирующем течении миокардита, сопутствующих аллергозах, неэффективности лечения НПВП. Дозы их обычно не превышали 30–40 мг преднизолона в сутки.

Таблица 1. Этиологические причины СН (в %) в ряде клинических исследований при ХСН

Клинические исследования

ИБС

АГ

ДКМП

CONSENSUS

73

22

15

SOLVD

71

42

19

ATLAS

64

8

22

CIBIS-1

55

6

36

Примечание. ИБС – ишемическая болезнь сердца; АГ – артериальная гипертензия.

Таблица 2. Снижение (в %) относительного риска смерти на фоне терапии ИАПФ

Этиология ХСН

V-HeFTII

SOLVD Treat

SOLVD Prevent

Garg Yusuf

ИБС

13

12

8

23

Не ИБС

26

25

16

20

 

Задачи терапии ХСН у больных ДМ и ДКМП

1. Применение средств, направленных на возможное сокращение активного аутоиммунного миокардиального процесса при ДМ и ДКМП.
2. Использование ИАПФ.
3. Ограниченное применение сердечных гликозидов.
4. Назначение кардиоселективных БАБ.
5. Применение негликозидных инотропных средств.

ИАПФ
   
ИАПФ более других воздействуют на основной патогенетический механизм СН – расстройство нейрогуморальной регуляции. Через этот механизм реализуются другие существенные факторы, направленные на восстановление насосной функции сердца – уменьшение пред- и постнагрузки, периферической вазоконстрикции, задержки натрия, экскреции калия и др. Кроме того, установлено, что ИАПФ уменьшают дилатацию и дисфункцию миокарда, т.е. степень раннего и позднего ремоделирования, препятствуют развитию СН, увеличению КСО, желудочковых аритмий и др. Из перечисленного далеко не полного перечня позитивных воздействий ИАПФ следует, что они должны быть исключительно полезными при СН, обусловленной ДМ и ДКМП.
   Имеющиеся собственные данные позволяют высказаться в пользу значительной эффективности ИАПФ при диффузной патологии миокарда, осложненной СН. По существу они являются "средством первой линии" при рассматриваемых ситуациях. Чрезвычайно важным свойством ИАПФ является то, что они удачно сочетаются, а порой, по-видимому, усиливают действие других препаратов, которые использовались при СН (триггерный эффект!). При назначении ИАПФ чрезвычайно важно постепенное титрование дозы препарата. Использовались каптоприл (в дозах 6,25; 12,5; 25 мг и более), эналаприлi, рамиприл, периндоприл в дозах 2,5; 4; 5 и 10 мг в сутки с постепенным увеличением дозы и индивидуальным титрованием.
   Под влиянием эналаприла у больных ДКМП сократились индексы КДО и КСО ЛЖ в мл/м2; ФВ ЛЖ увеличилась на 14%, уменьшились индексы сферичности и массы миокарда ЛЖ в г/м2; улучшились показатели диастолической функции ЛЖ (соответственно 1,94 и 1,44). Следовательно, терапия больных ДКМП ИАПФ (эналаприлом) сопровождается уменьшением степени дилатации ЛЖ, позитивным изменением геометрической формы (ремоделирование) ЛЖ.
   Терапия ИАПФ (эналаприл, периндоприл) способствует реверсии рестриктивного типа диастолического наполнения ЛЖ в нерестриктивный тип, а также снижению абсолютных размеров и уменьшению сферичности полости ЛЖ (ремоделирование).

Сердечные гликозиды
   
Выраженная мышечная недостаточность сердца, кардиомегалия, ремоделирование и значительная дилатация ЛЖ, снижение глобальной сократительной функции сердца (ФВ<30%), наличие активного воспалительного и аутоиммунного процесса в миокарде – вот те факторы, которые повышают чувствительность к сердечным гликозидам, их биодоступность и концентрацию в сыворотке крови и практически всегда имеются при ДМ и ДКМП. К этому следует добавить и другие неблагоприятные условия для использования сердечных гликозидов при диффузной патологии миокарда – часто встречающаяся гипокалиемия, повышенная активность САС и РАСС, необходимость совместного применения диуретических и антиаритмических средств, кортикостероидов и др., застойная СН с развитием асцита, гидроторакса.
   Наш клинический опыт подтвердил частое возникновение симптомов гликозидной интоксикации (более 70%) и малую эффективность гликозидов при активном ДМ, осложненном ХСН, даже в случаях сочетанного их применения с НПВП. Примечательно, что проявления гликозидной интоксикации в подобных ситуациях возникали даже при назначении малых доз дигоксина – 0,25 мг/сут.
   ДКМП, осложненная СН, сопровождалась еще большей частотой (более 80%) гликозидной интоксикации. Так, при значительном увеличении объемов ЛЖ, превышающих критические (КДО – 260 см32, КСО – 190 см32), можно прогнозировать неэффективность сердечных гликозидов с возникновением интоксикации даже при нормальных показателях концентрации калия в плазме. Определенными предикторами развития терминальной СН и тяжелой гликозидной интоксикации при ДКМП нередко являлись (более 20%) крупноочаговые повреждения миокарда с патологическими зубцами Q, QS, формирование диффузных мышечных аневризм, гигантской кардиомегалии. Суточная доза сердечных гликозидов (дигоксина), в свете сказанного, обычно не превышала 0,25 мг. По нашим данным, малые дозы сердечных гликозидов целесообразно комбинировать с ИАПФ, что способствует усилению инотропного и других эффектов при рассматриваемой патологии.

b-адреноблокаторы
   
Несмотря на более чем 30-летнее использование БАБ, в сознании многих врачей по-прежнему доминирует взгляд об опасности применения этих препаратов при ХСН. Однако многолетний клинический опыт, в том числе и собственный, определенно убеждает в переоценке негативного влияния БАБ. В этой связи следует отметить, что одна из первых успешных попыток применения БАБ при ДКМП, осложненной тяжелой СН, была предпринята еще в 1976 г. (F.Waagstein и соавт.).
   Особенно возрос интерес к использованию БАБ в последние годы в связи с признанием нейрогуморальной теории патогенеза СН. Имеются предположения о преимущественной эффективности БАБ в случаях СН, обусловленной неишемическими (некоронарогенными) заболеваниями.
   Из многочисленных положительных эффектов БАБ, которые могут использоваться при СН, обусловленной ДМ и ДКМП, отметим лишь некоторые: уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС), снижение потребления миокардом кислорода, уменьшение дилатации и гипертрофии миокарда, противоаритмическое и антифибрилляторное действие, улучшение диастолической функции ЛЖ и, наконец, блокада нейрогуморальных систем, играющих ведущую роль в патогенезе ХСН.
   Связь нейрогормонов с медиаторами воспаления показана на модели увеличения уровня норадреналина с усилением при этом экспрессии ФНО-a. Эти данные служат дополнительным объяснением эффективности использования БАБ при ХСН. Комбинированный механизм действия данных препаратов заключается в торможении симпатического влияния и подавлении негативного действия цитокинов. “Цитокиновая” концепция патогенеза СН не противоречит нейрогуморальной, дополняя существующие представления о патогенезе ХСН при НЗМ.
   Единственное негативное влияние БАБ – возможное снижение сердечного выброса. С целью преодоления этого серьезного отрицательного эффекта следует начинать лечение с очень малых доз (1/4–1/8 минимальной терапевтической) с дальнейшим постепенным их увеличением. При неуправляемых тахикардиях и тахисистолиях при ДМ и ДКМП с признаками ХСН использовали b-блокаторы, начиная с дозы 10–20 мг/сут для пропранолола с постепенным (при показаниях) увеличением дозы до 60–80 мг/сут. Предпочтение отдавали кардиоселективным препаратам (бисопролол, метопролол 12,5–25–50 мг/сут) с собственной симпатомиметической активностью, дающим меньшее число побочных эффектов, особенно БАБ с сосудорасширяющими свойствами (карведилол, небиволол и др.).
   БАБ, эффективность которого активно изучается при СН, является карведилол. По данным метаанализа 4 исследований, проводившихся в США, при лечении карведилолом риск смерти снизился на 65%.
   Исследование COPERNICUS (2000 г.) посвящено возможному применению БАБ карведилола у пациентов с тяжелой СН (IV ФК). Более 2200 больных получали терапию карведилолом или плацебо. Сообщено о досрочном прекращении этого исследования, так как продемонстрировано явное превосходство препарата над плацебо в плане снижения смертности больных.
   Таким образом, доказано, что БАБ необходимы больным не только умеренной, но и тяжелой формой СН.
   Начинать лечение БАБ СН целесообразно с очень низких доз: карведилол 3,125 мг 2 раза в сутки, бисопролол 1,25 мг/сут, метопролол 12,5 мг/сут. Назначать по возможности следует именно эти препараты, так как они изучались в крупных клинических исследованиях. БАБ предназначены для длительного лечения СН, эффект этих препаратов проявляется спустя 2–3 мес после начала лечения. БАБ не являются альтернативой ИАПФ. Препараты этих двух групп взаимно дополняют друг друга, что является основанием для их совместного применения.
   Негликозидные инотропные препараты
   Большие надежды возлагались на использование негликозидных инотропных препаратов из группы адреномиметиков – допамина, добутамина. Как известно, они увеличивают инотропную функцию сердца, улучшают диастолическое расслабление миокарда, что чрезвычайно важно при диффузных поражениях сердечной мышцы. Активация b-адренорецепторов приводит к сужению сосудов и повышению общего периферического сосудистого сопротивления. Этот эффект максимально выражен у допамина (в дозе 10–20 мкг/кгґмин), который мы с определенным успехом использовали при тяжелых формах ХСН у больных с ДКМП. Особенно показано применение этого препарата при осложнении ДКМП острой СН, протекающей по типу истинного кардиогенного шока.
   Определенные преимущества при лечении ХСН, обусловленной ДМ и ДКМП, имеют негликозидные инотропные средства (НИС), менее влияющие на общее периферическое сосудистое сопротивление, ЧСС, артериальное давление (b1-адреномиметики) – добутамин и др. Добутамин выпускается в таблетированной форме и может использоваться для длительного лечения ХСН. У нас имеется довольно положительный опыт использования этих препаратов не только при острой, но и при хронической СН. При назначении НИС всегда следует учитывать кратковременность их действия, возможность аритмогенных эффектов, целесообразность инвазивного контроля за гемодинамическими параметрами и, соответственно, необходимость постоянной коррекции дозы вводимого препарата.
   С определенным успехом начали использовать пролонгированные мононитраты – изосорбида-5-мононитратi при СН III–IV ФК, обусловленной диффузными заболеваниями миокарда. Препараты назначали 1 раз в сутки, обычно комбинировали с другими кардиотропными средствами – ИАПФ, БАБ, НИС. Следует подчеркнуть, что комбинированное использование пролонгированных мононитратов было позитивным даже в ряде наблюдений терминальной СН. Сложилось определенное впечатление, что эти препараты особенно полезны при высоком общем периферическом сосудистом сопротивлении, что, по-видимому, патогенетически оправдано.
   Оригинальным способом лечения СН при ДКМП является стимуляция гипертрофии миокарда с помощью рекомбинантного гормона роста. Его введение в дозе 14 ЕД в неделю в течение 3 нед способствовало у небольшой группы пациентов увеличению толщины стенки ЛЖ, уменьшению КДО, снижению КСД, повышению сердечного выброса, улучшению клинической симптоматики (S.Fasio и соавт., 1996). Полученные результаты носят предварительный характер и нуждаются в дальнейших исследованиях.
   Заслуживает большого внимания создание регенеративной терапии, способной восстанавливать утраченные кардиомиоциты. В этом плане используются так называемые стволовые клетки (отечественное исследование РОТФРОНТ, Ю.Н.Беленков и соавт., 2003).
   Большинству пациентов с ДМ и ДКМП требуется длительное и повторное (многократное) стационарное лечение. Основной задачей является рациональное лечение ХСН и жизнеопасных аритмий.



В начало
/media/refer/05_01/11.shtml :: Monday, 13-Jun-2005 21:50:10 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster