Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 03/N 1/2005 ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Бигуаниды: антигипергликемическое и вазопротективное действия


М.И.Балаболкин, В.М.Креминская, Е.М.Клебанова

ГУ Эндокринологический научный центр (дир. – акад. РАН и РАМН И.И.Дедов) РАМН, Москва

Бигуаниды были предложены в 1956–1957 гг. В России, как и во всех странах мира, из группы бигуанидов применяется только метформинi. Период полувыведения метформина составляет 1,5–3 ч. Терапевтические дозы 1–2 г в сутки (максимальная суточная доза может достигать 2,5–3 г в день). Метформин не изменяет секрецию инсулина и не оказывает сахароснижающего эффекта при его отсутствии. Метформин следует принимать во время или сразу после еды и запивать достаточным количеством воды.   

Антигипергликемическое действие метформина
   
Антигипергликемическое действие метформина является опосредованным и обусловлено несколькими механизмами:
   a) повышением утилизации глюкозы на периферии, в первую очередь в мышечной и жировой тканях, посредством активирования пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности увеличения активности тирозинкиназы, фосфотирозинфосфатазы, и глюкозных транспортеров – ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-3 и ГЛЮТ-4;
   б) уменьшением скорости образования глюконеогенеза в печени;
   в) снижением всасывания глюкозы слизистой оболочкой кишечника.
   Благодаря перечисленным эффектам метформин не вызывает развитие гипогликемий, что представляется чрезвычайно важным в лечении сахарного диабета.
   Кроме того, метформин нормализует липидный профиль крови – снижает концентрацию липидов в сыворотке крови (холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой и очень низкой плотности, а также повышает уровень липопротеидов высокой плотности), уменьшает инсулинорезистентность, что проявляется снижением уровня инсулина в крови и увеличением утилизации глюкозы. Терапия метформином сопровождается умеренным снижением массы тела за счет уменьшения количества жировой ткани. Отмечено положительное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы: повышение фибринолиза и снижение уровня ингибитора-1-активатора плазминогена.   

Несахароснижающие эффекты метформина
   
Как уже отмечалось, метформин помимо антигипергликемического действия оказывает дополнительные эффекты: на фоне терапии метформином отмечается снижение массы тела; улучшаются показатели липидного обмена, снижается концентрация в крови свободных жирных кислот, которые обусловливают феномен липотоксичности. Известно благотворное влияние метформина на фибринолитическую активность крови и эндотелиальную дисфункцию сосудов. Липотоксичность, нарушение фибринолиза и эндотелиальная дисфункция являются основными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете “СД”.
   На этот аспект действия метформина было обращено особое внимание благодаря анализу данных британского проспективного исследования UKPDS (UKPDS 34, 1998). Установлено, что у больных СД типа 2, получавших как монотерапию, так и комбинированную терапию метформином с препаратами сульфонилмочевины, на 40% уменьшается риск развития сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с больными, получавшими монотерапию препаратами сульфонилмочевины или инсулином.
   Данные о влиянии метформина и других сахароснижающих препаратов, использованных в исследовании UKPDS, на развитие сердечно-сосудистых осложнений представлены в табл. 1.
   Из этих данных видно, что терапия метформином приводила к статистически достоверному снижению летальности больных СД типа 2 и снижению риска развития любых осложнений диабета, в том числе инфаркта миокарда и инсульта.
    Метформин увеличивает микроциркуляцию в различных органах и тканях, включая печень и скелетные мышцы. Это влияние метформина в большей степени проявляется на уровне капилляров и артериол (увеличивается сеть микрососудов), что сопровождается улучшением перфузии и восстановлением функции так называемых пейсмекерных клеток, регулирующих циклическую вазодвигательную активность (сокращение/дилатация). Сокращения или дилатации сосудов осуществляются с периодичностью 5–10 циклов в минуту. У больных СД типа 2 отмечается нарушение вазодвигательной функции артериол, что наряду с поражениями нейронов является одной из причин развития диабетической полинейропатии. (K.Stansberry и соавт., 1996; I.Orija и соавт., 1998). Это грозное осложнение сахарного диабета может приводить к развитию синдрома диабетической стопы, исходом которой может быть гангрена и ампутация нижних конечностей.
   Лечение метформином дает хороший результат у лиц, страдающих СД типа 2 при избыточной массе тела. Метформин можно применять как в виде монотерапии, так и в сочетании с препаратами сульфанилмочевины, глинидами, акарбозой, тиазолидиндионами и препаратами инсулина. Метформин показан также больным, у которых успешно продолжающееся до этого лечение препаратами сульфанилмочевины перестало давать терапевтический эффект. Как и препараты сульфанилмочевины, бигуаниды противопоказаны при беременности, лактации, наличии инфекционных заболеваний, предстоящих оперативных вмешательствах.

 

Сахароснижающее действие метформина

  • Снижение инсулинорезистентности
  • Снижение глюконеогенеза в печени
  • Снижение прибавки массы тела, нормализация липидного спектра крови

 

 

Противопоказания к назначению терапии метформином

  • Нарушение функции почек: повышение содержания креатинина в крови >150 мкг/л у мужчин и >140 мкг/л у женщин
  • Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, связанных с гипоксией (острая сердечная и дыхательная недостаточность, инфаркт миокарда, ацидоз)
  • Нарушение функции печени
  • Применение контрастных веществ
  • Серьезные хирургические операции
  • Лактоацидоз в анамнезе
  • Хронический алкоголизм

 

 

Таблица 1. Влияние метформина и других сахароснижающих препаратов на частоту сердечно-сосудистых осложнений UKPDS: результаты интенсивной тактики контроля гликемии

Показатель

Метформин в интенсивном режиме

Препараты сульфанилмочевины/ инсулин

динамика риска, %

р value

динамика риска*, %

р value

Смерть, связанная с СД

Ш42

0,017

Ш20

0,19

Смертность от любой причины

Ш36

0,011

Ш8

0,49

Риск развития любых осложнений

Ш32

0,0023

Ш7

0,46

Риск инфаркта миокарда

Ш39

0,01

Ш21

0,11

Инсульты

Ш41

0,13

¤14

0,60

Примечание. * – в сравнении с традиционной терапией (группа больных с ИМТ).

   Побочные явления в результате лечения бигуанидами развиваются значительно реже, чем при других методах терапии диабета. Иногда наблюдаются слабовыраженные диспепсические явления, неприятные ощущения в эпигастральной области, металлический вкус во рту. Для предотвращения побочных явлений, связанных с желудочно-кишечным трактом, метформин рекомендуется принимать во время или сразу после еды, запивая препарат достаточным количеством воды. Как правило, данные побочные эффекты носят транзиторный характер.
   Следует помнить о возможности развития в связи с приемом бигуанидов лактатемического ацидоза, требующего немедленного и интенсивного лечения. Этот побочный эффект развивается крайне редко и чаще всего связан с приемом больших доз препарата. Риск развития молочнокислого ацидоза увеличивается у больных с почечной или печеночной недостаточностью, при приеме алкоголя, при наличии сердечной декомпенсации, тяжелых инфекциях. Именно поэтому все вышеперечисленное является абсолютным противопоказанием к применению бигуанидов. Развитие лактатемического ацидоза практически исключено при правильном назначении препарата и соблюдении противопоказаний к применению.
   Итак, положительные эффекты метформина можно подразделить на:
   1) опосредованные сахароснижающие: снижение уровня гликемии, инсулинемии и инсулинорезистентности.
   2) сосудистые: улучшение фибринолиза, гемореологических показателей, увеличение “питательного” кровотока, снижение скорости развития атеросклероза и тромбообразования. Нормализация углеводного обмена способствует снижению глюкозотоксичности, вследствие чего снижаются уровень гликированных белков и интенсивность окислительного стресса.
   Все перечисленное значительно снижает вероятность развития и прогрессирования сосудистых осложнений диабета. Представленные данные и наш собственный опыт свидетельствуют о целесообразности применения метформина в лечении СД типа 2. К сожалению, наши данные свидетельствуют о том, что в России метформин применяется для лечения СД лишь у 1–3% больных, тогда как за рубежом 10–20% больных СД типа 2 находятся на лечении метформином. В качестве монотерапии он может быть рекомендован как препарат выбора во всех случаях СД типа 2 у пациентов с избыточной массой тела, когда компенсация СД не может быть достигнута только диетотерапией. Эффективно сочетание метформина с препаратами сульфанилмочевины (манинил 1,75 или 3,5), тиазолидонами или инсулином. В последние годы появились сообщения о применении метформина в комплексе с инсулинотерапией у больных СД типа 1, у которых заболевание протекает с выраженной инсулинорезистентностью или без таковой. В этой связи следует указать, что в 70-е годы прошлого столетия отечественные эндокринологи (В.Г.Баранов и др.) применяли бигуаниды в комплексной терапии СД типа 1 у детей. Можно предположить, что в течение ближайшего времени международной медицинской общественностью будут пересмотрены показания к применению метформина при СД типа 1 в дополнение к инсулинотерапии, особенно в тех случаях, когда нарушение углеводного обмена сочетается с нарушениями липидного обмена, избыточной массой тела, лабильным течением диабета с выраженной инсулинорезистентностью.   

Метформин и прфилактика СД
   
Невозможно не остановиться на применении метформина для профилактики СД. В недавно опубликованной работе W.Knowler и соавт. 2002), которая получила название программы профилактики СД. Ее целью было сравнительное изучение влияния метформина, плацебо и изменения образа жизни на частоту перехода нарушенного углеводного обмена в СД.
   В исследование были включены 3234 пациента, у которых отмечено повышение содержания глюкозы натощак или имелась нарушенная толерантность к глюкозе, которая была подтверждена тестом на глюкозотолерантность. После обследования больные были рандомизированы на 3 группы: 1) обычный образ жизни + метформин по 850 мг 2 раза в день; 2) обычный образ жизни + плацебо и 3) интенсивный образ жизни (физические упражнения в течение 150 мин в неделю, что способствовало снижению массы тела на 7%).
   Планировалось, что исследование будет проведено в течение 4 лет, но было прервано через 2,8 года в связи с получением достоверного положительного ответа на поставленные задачи исследования. Исследование показало, что риск развития СД типа 2 снижается на 31% у лиц, получающих метформин и находящихся на обычном режиме, и на 58% у лиц, находившихся на “интенсивном образе жизни”. У лиц с ожирением (индекс массы тела более 35 кг/м2) снижение риска развития диабета на фоне терапии метформином было на 51% больше (34–63%) по сравнению с группой плацебо. У лиц молодого возраста (25 лет – 44 года), получавших терапию метформином, снижение риска развития диабета было на 44% больше (21–60%). Сравнивая влияние метформина и программы “интенсивный образ жизни”, следует отметить, что последняя более эффективна по сравнению с терапией метформином в снижении риска развития СД. Однако терапия метформином статистически достоверно эффективнее в профилактике СД по сравнению с плацебо. Кумулятивная частота манифестации диабета была значительно ниже в группе пациентов, получавших терапию метформином (7,8 случая на 100 лиц) или находившихся на программе “интенсивный образ жизни” (4,8 случая на 100 лиц) по сравнению с плацебо (11 случаев на 100 лиц). Исследования по экономическим показателям профилактики СД показали, что прямые медицинские расходы на 1 участника в группе получавших метформин в течение 3 лет составили 2542 долл. США, в группе “интенсивный образ жизни” – 2780 долл., а в группе плацебо – 79 долл. (W.Herman и соавт., 2003).
   Применение метформина позволяет лучше компенсировать углеводный обмен, что является основным условием профилактики поздних (сосудистых) осложнений диабета.



В начало
/media/refer/05_01/31.shtml :: Monday, 13-Jun-2005 21:50:19 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster