Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 03/N 2/2005 КАРДИОЛОГИЯ

Выбор оптимального препарата для длительной терапии артериальной гипертензии


Д.В.Преображенский, Б.А.Сидоренко, А.В.Маренич, Т.М.Стеценко, И.Ю.Щеглова

Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

Необходимость длительной по существу пожизненной медикаментозной терапии артериальной гипертензии (АГ) в настоящее время не вызывает никаких сомнений.
   Конечная цель антигипертензивной терапии заключается в том, чтобы снизить у больных с АГ повышенный риск развития мозгового инсульта, а также инфаркта миокарда, сердечной и почечной недостаточности и по возможности предотвратить преждевременную смерть от сердечно-сосудистых причин. Чтобы достигнуть этой цели, необходимо с помощью эффективных антигипертензивных препаратов снизить артериальное давление (АД) по меньшей мере до уровня ниже 140/90 мм рт. ст. и поддерживать его на таком уровне в течение многих лет. Поэтому антигипертензивная терапия должна быть не только эффективной, но и безопасной. Антигипертензивные препараты, которые прописываются больным на многие годы, не должны вызывать существенных побочных эффектов у больных с АГ, у которых в подавляющем большинстве случаев заболевание протекает бессимптомно или малосимптомно, т. е. не ухудшать качества жизни больных. Длительную приверженность больных к терапии, как показывают исследования, можно обеспечить лишь в тех случаях, когда лекарственные препараты приходится принимать 1 или в крайнем случаев 2 раза в сутки. При многократном приеме лекарственных препаратов на протяжении длительного времени ухудшается качество жизни больных с АГ, и они рано или поздно самостоятельно уменьшают кратность приема препаратов или вообще прекращают их прием.    

Тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики
   
Различные классы антигипертензивных препаратов в общем сравнимы по влиянию на уровень АД и на обратное развитие гипертрофии левого желудочка, однако значительно различаются по дополнительным фармакологическим свойствам, переносимости и противопоказаниям к назначению. Важное значение имеет наличие или отсутствие доказательств способности данного класса антигипертензивных препаратов снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ. Тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики – единственный класс антигипертензивных препаратов, о которых известно, что они способны улучшать отдаленный прогноз у больных с АГ. При длительном назначении диуретиков в качестве монотерапии или в качестве начальной терапии они вызывают достоверное снижение риска развития мозгового инсульта и инфаркта миокарда.
   Тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики составляли основу антигипертензивной терапии в большинстве исследований. В этих исследованиях, включая недавно завершенное исследование ALLHAT (2003 г.), диуретики оказались непревзойденными в плане профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ. По этой причине тиазидные диуретики рекомендуется использовать для начальной терапии у большинства больных с АГ как в качестве монотерапии, так и в комбинации с одним или несколькими антигипертензивными препаратами (ингибиторами АПФ, блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов, b-адреноблокаторами, антагонистами кальция).
   Тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики особенно показаны для длительного лечения АГ у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) или сахарным диабетом, а также у больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения. Они полезны также при лечении изолированной систолической гипертензии у больных пожилого и старческого возраста. Кроме того, тиазидные диуретики, обладающие кальцийсберегающим действием, полезны при лечении АГ у больных с остеопорозом (пожилые люди или женщины в менопаузе), а также у больных с мочекаменной болезнью (нефролитиазом).
   С другой стороны, диуретики в качестве монотерапии не подходят для лечения АГ у больных с хроническими заболеваниями почек, а также у перенесших инфаркт миокарда (рекомендации экспертов США, 2003).
   Следует иметь в виду, что как антигипертензивные препараты тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики более эффективны у лиц пожилого возраста (по сравнению с больными среднего возраста), у женщин (по сравнению с мужчинами). Они также более эффективны при низкорениновой объемзависимой АГ, которая часто встречается у лиц пожилого и старческого возраста и больных с сахарным диабетом или ожирением.
   Тиазидные диуретики усиливают эффективность антигипертензивных препаратов, относящихся к четырем другим основным классам, возможно, за исключением антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. Наиболее рациональными являются комбинации диуретиков с ингибиторами АПФ и блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов. В комбинации с ингибиторами АПФ и блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов тиазидные диуретики способны контролировать АД у 70–80% больных с мягкой и умеренной формами АГ.
   Для длительной терапии рекомендуется использовать низкие дозы диуретиков, а в случае их недостаточной антигипертензивной эффективности добавлять препарат другого класса, обычно это b-адреноблокатор или ингибитор АПФ, реже антагонист кальция или блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов.   

Блокаторы b-адренорецепторов
   
В отличие от диуретиков данные о влиянии b-адреноблокаторов, антагонистов кальция и ингибиторов АПФ на отдаленный прогноз у больных с АГ противоречивы. Это связано, в частности, с тем, что b-адреноблокаторы и антагонисты кальция представляют собой неоднородную по фармакологическим эффектам группу сердечно-сосудистых препаратов.
   Не вызывает никаких сомнений способность b-адреноблокаторов, антагонистов кальция и ингибиторов АПФ предотвращать развитие инсульта у больных с АГ. Ведь все эти три класса сердечно-сосудистых препаратов являются эффективными антигипертензивными средствами.
   Иное дело – инфаркт миокарда, риск развития которого у больных с АГ в меньшей степени, чем риск инсульта, зависит от достигнутого уровня АД.
   Несмотря на большое число доступных в настоящее время b-адреноблокаторов, с точки зрения медицины, основанной на доказательствах, всего три препарата можно считать b-адреноблокаторами первого ряда для длительной терапии АГ – бисопролол, карведилол и метопролол. Теоретически по кардиопротективной эффективности бисопрололу, карведилолу и метопрололу не должны уступать такие липофильные b-адреноблокаторы, как бетаксолол и небиволол. Однако до сих пор не удалось доказать способности бетаксолола и небиволола уменьшать смертность или риск развития инфаркта миокарда ни после инфаркта миокарда, ни у больных с АГ или ХСН. Что касается таких гидрофильных b-адреноблокаторов, как атенолол, буциндодол, надолол, соталол и целипролол, то в настоящее время нет достаточных оснований для их длительного использования при лечении больных с АГ.
   Из b-адреноблокаторов с доказанной или предполагаемой кардиопротективной эффективностью для длительного использования следует отдавать предпочтение препаратам, которые обеспечивают круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме 1 раз в день. Вероятность развития синдрома отмены особенно высока при лечении b-адреноблокаторами короткого действия, например метопрололом или пропранололом.
   Считается, что b-адреноблокаторы особенно показаны для длительного лечения АГ у больных ИБС, а также у больных с сахарным диабетом или другими факторами риска ИБС, которые в подавляющем большинстве случаев умирают от сердечной патологии (внезапная коронарная смерть или инфаркт миокарда). У больных, перенесших инфаркт миокарда, b-адреноблокаторы являются препаратами выбора для длительного лечения АГ.
   Во всех этих случаях рекомендуется назначать b-адреноблокаторы с доказанной или предполагаемой кардиопротективной эффективностью, а не b-адреноблокаторы вообще. У больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка, следует использовать один из трех b-адреноблокаторов, о которых известно, что они способны улучшать прогноз жизни больных с ХСН (бисопролол, карведилол или метопролол).
   С другой стороны, b-адреноблокаторы в качестве монотерапии не подходят для лечения АГ у больных с хроническими заболеваниями почек, а также у перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (рекомендации экспертов США, 2003).
   В отличие от диуретиков b-адреноблокаторы как антигипертензивные препараты более эффективны у лиц среднего возраста (по сравнению с пожилыми больными), у мужчин (по сравнению с женщинами). Они также более эффективны при нейрогенной и высокорениновой формах АГ, которые часто встречаются у лиц молодого и среднего возраста.   

Антагонисты кальция
   
Как и b-адреноблокаторы, антагонисты кальция представляют собой крайне неоднородную группу сердечно-сосудистых препаратов. По фармакологическим эффектам антагонисты кальция разделяют на две основные группы – кардиоселективные (верапамил и дилтиазем) и вазоселективные (нифедипин и другие производные 1,2-дигидропиридина). Кроме того, принципиальное значение имеет длительность антигипертензивного действия антагонистов кальция и в особенности дигидропиридинового ряда, в связи с чем различают препараты короткого и длительного действия. Первые назначают 3 или 4 раза в день, вторые – 1 или 2 раза в день (табл. 1).
   В настоящее время уже не вызывает сомнений тот факт, что короткодействующие антагонисты кальция дигидропиридинового ряда могут увеличивать вероятность развития инфаркта миокарда (или смерти) у больных с АГ.
   Достаточно безопасными для длительной монотерапии АГ можно считать всего три препарата длительного действия – амлодипин, лацидипин и ретардную форму верапамила, а также ретардные формы исрадипина и фелодипина, эффективность и безопасность которых доказаны в сравнительных исследованиях. Все другие антагонисты кальция, как правило, следует использовать в комбинации с другими антигипертензивными препаратами и назначать в качестве препаратов второго ряда в дополнение к b-адреноблокаторам или ингибиторам АПФ в случаях, если они не оказывают достаточного антигипертензивного действия.
   В плацебо-контролируемых исследованиях оценивали влияние всего двух антагонистов кальция (амлодипина и нитрендипина) на течение и исходы АГ. В обоих исследованиях антагонисты кальция эффективно снижали АД и предотвращали развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ. В сравнительных рандомизированных исследованиях показано, что антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, нифедипин, нисолдипин, манидипин и др.) оказывают такое же благоприятное влияние на течение и исход АГ, как и традиционная терапия, включающая тиазидные диуретики и(или) b-адреноблокаторы. В то же время не может не настораживать повышенная частота развития ХСН и некоторых других сердечно-сосудистых осложнений при лечении АГ у больных с сахарным диабетом с помощью антагонистов кальция по сравнению с диуретиками или ингибиторами АПФ. Это позволяет заключить, что у больных с сахарным диабетом лучше использовать в качестве антигипертензивных препараты второго ряда и использовать при недостаточной эффективности тиазидные диуретики, b-адреноблокаторы и(или) ингибиторы АПФ.
   Выпускают комбинированные антигипертензивные препараты, в состав которых входит антагонист кальция и ингибитор АПФ.
   Неоднородность антагонистов кальция следует принимать во внимание при выборе препарата для длительного лечения АГ.
   Различия между кардиоселективными и вазоселективными антагонистами кальция настолько принципиальны, что, строго говоря, их следовало бы рассматривать как два самостоятельных класса сердечно-сосудистых препаратов. Действительно, по-видимому, лишь кардиоселективные антагонисты кальция оказывают кардиопротективное действие, независимое от их антигипертензивного эффекта. Кардиоселективные антагонисты кальция уменьшают частоту сердечных сокращений и замедляют предсердно-желудочковую проводимость. Они ослабляют гиперактивность симпатико-адреналовой системы, что проявляется, в частности, снижением уровней норадреналина.
   Вазоселективные антагонисты кальция, по-видимому, не обладают кардиопротективной эффективностью и не оказывают существенного влияния на повышенную активность симпатико-адреналовой системы. С другой стороны, вазоселективные антагонисты кальция можно комбинировать с b-адреноблокаторами. Комбинация вазоселективного антагониста кальция с b-адреноблокатором обладает аддитивностью в плане как антигипертензивной, так и антиангинальной (антиишемической) эффективности.
   Считается, что антагонисты кальция особенно показаны для длительного лечения АГ у больных ИБС, а также у больных с сахарным диабетом или другими факторами риска ИБС. Антагонисты кальция не подходят для лечения АГ у больных, перенесших инфаркт миокарда (рекомендации экспертов США, 2003).
   С другой стороны, антагонисты кальция в качестве монотерапии не подходят для лечения АГ у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка или хроническими заболеваниями почек. Правда, у больных с компенсированной ХСН, получающих ингибиторы АПФ, для лечения АГ разрешается использовать вазоселективные антагонисты кальция с минимальным кардиодепрессивным действием (амлодипин, лацидипин или фелодипин-ретард). У больных с заболеваниями почек верапамил и дилтиазем оказывают антиальбуминурическое действие, что дает основание предполагать наличие у кардиоселективных антагонистов кальция ренопротективного действия.
   Несомненным достоинством антагонистов кальция является то, что их антигипертензивное действие (в отличие от диуретиков и b-адреноблокаторов) не зависит от возраста, пола и расы больных.   

Ингибиторы АПФ
   
В отличие от b-адреноблокаторов и антагонистов кальция ингибиторы АПФ представляют собой довольно однородную группу сердечно-сосудистых препаратов. Не обнаружено существенных различий в антигипертензивных эффектах ингибиторов АПФ, хотя создается впечатление, что высоколипофильные препараты в наибольшей степени вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных с АГ. Сульфгидрильные ингибиторы АПФ (например, каптоприл), по-видимому, в большей степени повышают чувствительность тканей к действию инсулина и больше подходят для лечения АГ у больных с сахарным диабетом. По сравнению с короткодействующим каптоприлом ингибиторы АПФ с длительным действием лучше контролируют АД на протяжении суток при длительном применении, поскольку обеспечивают лучшую приверженность больных к терапии.
   Диуретики усиливают антигипертензивное действие ингибиторов АПФ, а также стимулируют внутримозговую ренин-ангиотензиновую системы, что проявляется повышенным превращением ангиотензина I в ангиотензин II и ангиотензин-(1–7), которые через АТ2- и АТх-ангиотензиновые рецепторы соответственно вызывают расширение мозговых артерий. Неудивительно поэтому, что в комбинации с диуретиком не только антигипертензивное, но и церебропротективное действие ингибиторов АПФ выражено значительнее, чем при назначении в качестве монотерапии.
   Ингибиторы АПФ являются более однородным классом сердечно-сосудистых препаратов, чем b-адреноблокаторы и антагонисты кальция. Поэтому показания для всех ингибиторов АПФ у больных с АГ в общем одинаковые.
   Ингибиторы АПФ считаются препаратами первого ряда для лечения АГ у больных с ХСН или систолической дисфункцией левого желудочка. Они полезны при лечении АГ у больных с постинфарктной систолической дисфункцией левого желудочка. Ингибиторы АПФ способны предупреждать возникновение и замедлять прогрессирование диабетической нефропатии у больных с сахарным диабетом 1-го типа. Менее доказано ренопротективное действие у больных с сахарным диабетом 2-го типа и у больных с недиабетическими заболеваниями почек.
   Вопреки общепринятому мнению ингибиторы АПФ в качестве монотерапии, по-видимому, не предупреждают развития повторного нарушения мозгового кровообращения. В то же время, как свидетельствуют результаты исследования PROGRESS (2001 г.), ингибиторы АПФ в комбинации с диуретиком, несомненно, являются высокоэффективными средствами для вторичной профилактики после мозгового инсульта.
   Из более чем десятка доступных ингибиторов АПФ для длительного лечения АГ следует использовать препараты длительного действия, которые эффективны при приеме 1–2 раза в день. Круглосуточный и равномерный контроль за уровнем АД при приеме всего лишь 1 раз в день обеспечивают лишь три или четыре ингибитора АПФ, а именно: лизиноприл, спираприл, трандолаприл и цилазаприл. Такие ингибиторы длительного действия, как беназеприл, зофеноприл, периндоприл, рамиприл и фозиноприл, иногда требуют двукратного приема. Квинаприл, моэксиприл и эналаприл при назначении в качестве монотерапии следует принимать 2 раза в день, а каптоприл – 2 или 3 раза в день.
   Антигипертензивное действие лизиноприла, спираприла, трандолаприла и цилазаприла продолжается более 24 ч и может сохраняться до 36–48 ч. Поэтому именно эти четыре ингибитора АПФ рекомендуется в первую очередь назначать больным, которые не хотят или забывают регулярно принимать антигипертензивные препараты, а такие больные составляют до 1/3 всех больных с АГ. Подтверждением этому могут служить результаты Российского многоцентрового исследования “ИНИЦИАТИВА” (2003 г.), показавшие высокую приверженность (96,6%) лечению больных, получавших цилазаприл.
   Для усиления антигипертензивного эффекта ингибиторы АПФ комбинируют с диуретиками или антагонистами кальция. Целесообразно шире использовать фиксированные комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков или ингибиторов АПФ и антагонистов кальция.   

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов
   
Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторы выделяются среди антигипертензивных препаратов сочетанием высокой антигипертензивной эффективности и превосходной переносимости. Частота побочных эффектов при лечении АТ1-блокаторами практически такая же, как при назначении плацебо.
   Как и ингибиторы АПФ, АТ1-блокаторы являются препаратами первого ряда для лечения АГ у больных с ХСН или систолической дисфункцией левого желудочка. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов способны предупреждать возникновение и замедлять прогрессирование диабетической нефропатии, однако в отличие от ингибиторов АПФ они более эффективны у больных с сахарным диабетом 2-го типа. Менее доказано ренопротективное действие АТ1-блокаторов у больных с сахарным диабетом 1-го типа и у больных с недиабетическими заболеваниями почек.
   Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов оказывают более выраженное церебропротективное действие, чем b-адреноблокаторы или ингибиторы АПФ. Это объясняют тем, что они (в отличие от ингибиторов АПФ) не нарушают ауторегуляции мозгового кровотока. Ведь в условиях селективной блокады АТ1-ангиотензиновых рецепторов увеличивается образование как ангиотензина II, так и ангиотензина-(1–7), которые вызывают расширение мозговых артерий посредством стимуляции АТ2- и АТх-ангиотензиновых рецепторов.
   Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов можно рассматривать в качестве эффективных средств для первичной и вторичной профилактики мозгового инсульта у больных с АГ наряду с тиазидными (и тиазидоподобными) диуретиками антагонистами кальция дигидропиридинового ряда. К сожалению, из-за высокой стоимости их использование по этим показаниям ограничено.
   Все известные блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обеспечивают круглосуточный и равномерный контроль за уровнем АД при приеме всего лишь 1 раз в день. Лишь лозартан иногда приходится назначать два раза в день или комбинировать с диуретиком. В отличие от других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан и тельмисартан обладают сверхдлительным антигипертензивным действием, которое продолжается до 36–48 ч. Поэтому именно кандесартан и тельмисартан рекомендуется в первую очередь назначать больным, которые не хотят или забывают регулярно принимать антигипертензивные препараты.
   Для усиления антигипертензивного эффекта блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов комбинируют с диуретиками или антагонистами кальция. Целесообразно шире использовать фиксированные комбинации АТ1-блокаторов и диуретиков.   

Блокаторы a1-адренергических рецепторов
   
В основе антигипертензивного действия селективных блокаторов a1-адренорецепторов лежит их способность тормозить стимулирующие эффекты норадреналина, высвобождающегося из окончаний симпатических нервов, на артерии и вены. a1-Адреноблокаторы снижают АД, ослабляя артериальную и венозную вазоконстрикцию, характерную для больных с АГ.
   Важное клиническое значение имеют внесосудистые эффекты a1-адреноблокаторов. Установлено, например, что селективные блокаторы a1-адренорецепторов могут улучшать липидный состав крови. В частности, они значительно снижают содержание в крови общего холестерина за счет его атерогенной фракции – холестерина липопротеидов низкой плотности и одновременно повышают уровни антиатерогенных липопротеидов высокой плотности. Содержание триглицеридов также снижается при лечении a1-адреноблокаторами. Влияние празозина и других a1-адреноблокаторов на липидный состав крови особенно выражено у больных с атерогенными дислипидемиями (В. Nаsh, 1990; J. Reid, 1993).
   a1-Адреноблокаторы значительно повышают чувствительность тканей к действию инсулина. Доксазозин, например, вызывает небольшое, но статистически достоверное снижение базальных уровней глюкозы (в среднем на 7 мг/дл, или 5%) и инсулина (на 14 пмоль/л, или 17%) у больных с АГ.
   Таким образом, селективные блокаторы a1-адренергических рецепторов оказывают благоприятное влияние на обмен липидов и углеводов.    

В настоящее время при длительной терапии АГ используется 10 классов антигипертензивных препаратов

Основные классы лекарственных препаратов, рекомендованные для длительной терапии АГ:
1) тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики;
2)
b-адреноблокаторы;
3) ингибиторы АПФ;
4) антагонисты кальция;
5) блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов;
Другие классы лекарственных препаратов, используемые для длительной терапии АГ:
6)
a1-адреноблокаторы;
7) агонисты I1-имидазолиновых рецепторов;
8) агонисты центральных
a2-адренергических рецепторов;
9) симпатолитики центрального действия;
10) блокаторы альдостероновых рецепторов.

Таблица 1. Антигепертензивные препараты, которы подходят для длительной терапии

Препарат

Средняя доза(мг/сут)*

Кратность приема

Тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики

Гидрохлортиазид

12,5–25

1

Индапамид

2,5 (5)

1

Индапамид-ретард

1,5

1

Металазон**

2,5–5

1

Хлорталидон**

12,5–25

1

b-Адреноблокаторы

 

Атенолол

25–100

1–2

Бетаксолол

5–20 (40)

1

Бисопрололi

2,5–10 (10)

1

Карведилол

25–50 (75)

2

Метопролол

50–100 (200)

2–3

Метопролол-ретард

50–100 (200)

1

Надолол**

40–120 (240)

1

Небиволол

2,5–5

1

Пропранолол

40–160 (240)

2–3

Пропранолол-ретард**

160 (240)

1

Тимолол**

20–60

2–3

Целипролол

200–400 (600)

1

Ингибиторы АПФ

 

Беназеприл

5–20 (40)

1–2

Каптоприл

25–100 (150)

2–3

Квинаприл

10–20 (40)

1–2

Лизиноприл

10–20 (40)

1

Моэксиприл

7,5–30

1–2

Периндоприл

4–8

1–2

Рамиприл**

5–10 (20)

1–2

Спираприл

6–12 (24)

1

Трандолаприл**

1–4

1

Фозиноприл

10–20 (40)

1–2

Цилазаприлi

2,5–5

1

Эналаприлi

5–20 (40)

1–2

Препарат

Средняя доза (мг/сут)*

Кратность приема

Препарат

Средняя доза(мг/сут)*

Кратность приема

Антагонисты кальция

Амлодипин

5–10

1

Верапамил

80–240 (480)

2–4

Верапамил-ретард

240–240 (480)

1–2

Дилтиазем

180–360

3–4

Дилтиазем-ретард

180–360

1–2

Лацидипин

2–6

1

Нифедипин

30–60 (120)

3–4

Нифедипин-ретард

30–60 (90)

1

Фелодипин-ретард

5–10 (20)

1

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов

Вальсартан

80–160 (320)

1

Ирбесартан

150–300

1

Кандесартан

8–16 (32)

1

Лосартан

50–100 (150)

1–2

Ольмесартан

20–40

1

Тельмисартан

20–80

1

Эпросартан

400–600 (800)

1–2

a1-Адреноблокаторы

 

Доксазозин

1–10 (16)

1

Празозин

1–10 (20)

2–3

Теразозин

1–10 (20)

1-2

Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов

Моксонидин

0,2–0,4 (0,6)

1–2

Рилменидин

1–2

1–2

Агонисты центральных a2-адренергических рецепторов

Гуанфацин

0,5–2 (3)

1–2

Клонидин

0,15–0,45 (0,60)

2––3

Симпатолитики центрального действия

Метилдопа

500–1000

2

Резерпин***

0,05–0,25

1

Блокаторы альдостероновых рецепторов

Спиронолактон

25–75

1–3

Эплеренон**

50–100

1–2

 

* – более низкие дозы используются в начале терапии у больных пожилого возраста, а также в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. В скобках указаны суточные дозы препаратов, которые в настоящее время не рекомендуются. Вместо использования высоких доз одного препарата следует чаще прибегать к комбинированию средних доз двух или трех антигипертензивныхх препаратов.
** – эффективные препараты, которые еще не зарегистрированы в России (например, метолазон и эплеренон) или же по разным и не всегда понятным причинам удалены с рынка (например, хлорталидон, рамиприл, трандолаприл).
*** – чтобы достигнуть суточной дозы резерпина 0,05 мг, препарат назначают по 0,1 мг через день.

 Таблица 2. Рекомендации по выбору антигипертензивных препаратов

Группы препаратов(типичные представители)

Показания к применению

Противопоказания и ограничения для применения

Тиазидные диуретики(гидрохлортиазид, индапамид, хлорталидон)

Сердечная недостаточность
Изолированная систолическая гипертензия у пожилых больных
После мозгового инсульта

Мужчины, ведущие активную половую жизнь
Подагра
Дислипидемия
Гипокалиемия/гипонатриемия
Почечная недостаточность
Цирроз печени
Желудочковые аритмии
Совместное применение НПВС
Высокий риск развития сахарного диабета
Низкая эффективность у больных среднего возраста

b-Адреноблокаторы(бисопрололi, метопролол, метопролол-ретард, карведилол, бетаксолол, небиволол)

Стенокардия
После инфаркта миокарда (для карведилола, метопролола, пропранолола и тимолола)
Сердечная недостаточность (для бисопролола, карведилола и метопролола)
Желудочковые аритмии
Наджелудочковые тахиаритмии

Спортсмены и физически активные больные
Хроническое обструктивное заболевание легких
Синусовая брадикардия, дисфункция синусового узла
Поражение периферических артерий
АВ-блокада II–III ст. Дислипидемия
Нерегулярный прием препаратов (опасность развития синдрома отмены)
Высокий риск развития сахарного диабета
Совместное применение НПВС
Депрессия
Нет доказательств кардиопротективного действия у больных пожилого возраста

Антагонисты кальция (кардиоселективные) (верапамил, верапамил-ретард, дилтиазем, дилтиазем-ретард)

Стенокардия
После инфаркта миокарда (если нет систолической дисфункции левого желудочка)
Диабетическая нефропатия
Совместное применение НПВС
Наджелудочковые тахиаритмии
(?) Изолированная систолическая гипертензия у пожилых больных

Застойная сердечная недостаточность
Синусовая брадикардия, дисфункция синусового узла, АВ-блокада II–III ст.

Антагонисты кальция(вазоселективные)
(амлодипин, лацидипин, исрадипин-ретард, нифедипин-ретард, фелодипин-ретард)

Стенокардия
Изолированная систолическая гипертензия у пожилых больных
Совместное применение НПВС

Застойная сердечная недостаточность(кроме амлодипина, лацидипина и фелодипина)
Нет доказательств кардиопротективного действия у больных, перенесших инфаркт миокарда

Ингибиторы АПФ(каптоприл, периндоприл, цилазаприлi, эналапиприлi)

Сердечная недостаточность Постинфарктная дисфункция левого желудочка
Диабетическая нефропатия (преимущественно при сахарном диабете 1-го типа)
Недиабетическое заболевание почек
(?) После мозгового инсульта

Гиперкалиемия
Реноваскулярная гипертензия на фоне одно- или двустороннего стеноза почечных артерий
Поражение периферических артерий (высокий риск развития двустороннего стеноза почечных артерий)
Совместное применение НПВС

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов (вальсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, тельмисартан, эпросартан)

Сердечная недостаточность
Постинфарктная дисфункция левого желудочка
Диабетическая нефропатия (преимущественно при сахарном диабете 2-го типа)
Недиабетическое заболевание почек
Кашель, вызываемый ингибиторами АПФ
(?) Изолированная систолическая гипертензия у пожилых больных

Гиперкалиемия
Реноваскулярная гипертензия на фоне одно- или двустороннего стеноза почечных артерий
Поражение периферических артерий (высокий риск развития двустороннего стеноза почечных артерий)
Высокая стоимость

АВ – атриовентрикулярный (предсердно-желудочковый); НПВС – нестероидные противовоспалительные средства.

Алгоритм выбора лекарственного препарата

 

Потенциальные преимущества комбинированных
антигипертензивных препаратов (M. Epstein, J. Oster, 1988, 1997)

1. Простота назначения и удобство для больного и врача
2. Простота процесса титрования
3. Улучшенная приверженность больного к лечению, возможно, с более высокой эффективностью терапии
4. Потенцирование антигипертензивных эффектов:
• аддитивный или синергический эффект
• позволяет лучше контролировать АД у больных с недостаточным ответом на один из компонентов
5. Ослабление побочных эффектов за счет использования более низкой дозы одного или обоих компонентов
6. Ослабление нежелательных побочных эффектов за счет их взаимной нейтрализации
7. Стоимость комбинированных препаратов обычно меньше, чем стоимость компонентов, прописываемых по отдельности


Агонисты центральных a2-адренергических рецепторов
   
Агонисты центральных a2-адренергических рецепторов, как было сказано, в настоящее время рассматриваются как второе поколение антигипертензивных препаратов центрального действия. К ним в первую очередь относятся клонидин, а также метилдопа, гуанабенз и гуанфацин.
   Несмотря на достаточно высокую антигипертензивную эффективность, область применения клонидина, метилдопы, гуанабенза и гуанфацина суживается. Вместо них обычно стараются использовать антигипертензивные препараты других классов и в частности агонисты I1-имидазолиновых рецепторов, которые гораздо лучше переносятся.
   Из агонистов центральных a2-адренергических рецепторов наибольшей популярностью в прошлом пользовался клонидин. Клонидин и теперь является одним из эффективных препаратов для лечения гипертонических кризов. Однако он не вполне подходит для длительной терапии АГ. Во-первых, клонидин часто вызывает такие нежелательные побочные эффекты, как сухость во рту, сонливость и импотенция. Во-вторых, при приеме внутрь его антигипертензивное действие непродолжительно. Поэтому клонидин необходимо принимать 2 или 3 раза в сутки, а это не способствует приверженности больных к терапии. В-третьих, в случае внезапной отмены клонидин вызывает развитие “рикошетной” гипертензии. Вероятность развития синдрома отмены при лечении клонидином особенно увеличивается у больных, получающих b-адреноблокаторы.
   Метилдопа по-прежнему является препаратом выбора для лечения АГ во время беременности, однако он редко используется для длительной терапии АГ.   

Симпатолитики центрального и периферического действия
   
В настоящее время этот класс антигипертензивных препаратов по сушеству представлен одним препаратом – резерпином, а также алкалоидами раувольфии (раунатин).
   В последние годы резерпин незаслуженно редко используется при лечении АГ. Редкое использование резерпина, как правило, объясняют его недостатками, которые были обнаружены, однако, в исследованиях, выполненных в 60-е и 70-е годы прошлого столетия, когда резерпин часто назначали в высоких дозах (до 1 мг/сут) и в качестве монотерапии. Действительно, при назначении в высоких дозах резерпин часто вызывает такие побочные эффекты, как сонливость и заложенность в носу. Он может вызывать обострения язвенной болезни и бесплодие у женщин и развитие гинекомастии и импотенции у мужчин. Все эти побочные эффекты резерпина встречают довольно редко, если препарат назначаются в рекомендованных в настоящее время низких дозах (0,05–0,25 мг/сут). Действительно, в качестве монотерапии резерпин оказывает слабое антигипертензивное действие, при длительном применении снижая АД в среднем всего на 3/5 мм рт. ст. Это объясняется тем, что резерпин способствует задержке жидкости, что ослабляет его антигипертензивное действие. Иное дело, когда резерпин назначают в комбинации с тиазидным диуретиком. В комбинации с диуретиком резерпин снижает АД в среднем на 14/11 мм рт. ст. (VA Cooperative Study, 1962).
   Комбинация низких доз резерпина и диуретика оказывает достаточное антигипертензивное действие, которое продолжается до 24 ч после приема внутрь, и редко вызывает существенные побочные эффекты. Низкая стоимость комбинации резерпина и диуретика – ее бесспорное достоинство, когда речь идет о длительной терапии АГ у больных с низкими доходами. Гидралазин потенцирует антигипертензивное действие комбинации резерпина и диуретика. Это обстоятельство послужило основанием для создания “тройных” комбинаций – резерпин, гидрохлортиазид (или клопамид) и гидралазин (или дигидроэргокристин). Такие фиксированные “тройные” комбинированные препараты выпускались под торговыми названиями “Адельфан-эзидрексi”, “Кристепин”, “Бринердин”, “Норматез”, “Синепресс” и др.
   Недостаточная популярность резерпина объясняется вовсе не низкой антигипертензивной эффективностью и высокой частотой побочных эффектов, как это иногда предполагают. Как это ни парадоксально, но основное преимущество резерпина – дешевизна – служит препятствием для его широкого применения.    

Блокаторы альдостероновых рецепторов
   
Спиронолактон и другие калийсберегающие диуретики (спироренон, эплеренон), действующие в качестве конкурентных антагонистов альдостерона, в последние годы рассматриваются как особый класс сердечно-сосудистых средств, которые в литературе описываются под названием “блокаторы альдостероновых (минералокортикоидных) рецепторов”.
   До недавнего времени спиронолактон применялся при АГ в основном лишь в качестве калийсберегающего средства для коррекции гипокалиемии, вызываемой петлевыми и тиазидными диуретиками. Как правило, использовалась комбинация спиронолактона и гидрохлортиазида.
   Кроме того, спиронолактон используется при лечении АГ у больных с первичным альдостеронизмом, а также при лечении ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. По данным исследования RALES (1999 г.), у больных с ХСН, получающих петлевые диуретики и ингибиторы АПФ, добавление спиронолактона в низких дозах (25–50 мг/сут) приводит к достоверному снижению смертности (в среднем на 30%). Поэтому применение спиронолактона считается обязательным в комплексном лечении тяжелой ХСН. Иное дело АГ, когда возможно использование других антигипертензивных препаратов, лишенных характерных для спиронолактона побочных эффектов.
   Как известно, альдостероновые рецепторы, на которые действует спиронолактон, весьма сходны с рецепторами для других стероидных гормонов – глюкокортикоидов, андрогенов и прогестерона. Спиронолактон не является селективным блокатором альдостероновых рецепторов; он может связываться также с рецепторами для других стероидных гормонов.    

Комбинированная терапия
   
Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что с помощью монотерапии целевой уровень удается поддерживать примерно у 40–60% всех больных с АГ или у 70% больных с мягкой АГ. Во всех остальных случаях приходится прибегать к комбинированию двух или трех антигипертензивных препаратов. Комбинация двух препаратов эффективна примерно у 70–90% больных с АГ, у которых целевое АД составляет ниже 140/90 мм рт. ст. Комбинация трех препаратов обычно используется при лечении тяжелой АГ, а также у больных с сахарным диабетом или недиабетической нефропатией, у которых требуется поддерживать АД на уровне ниже 130/85 мм рт. ст.
   До недавнего времени к комбинированию препаратов прибегали лишь в случаях недостаточной эффективности монотерапии. В таких случаях к начальному препарату добавляли другой препарат с иным механизмом антигипертензивного действия.
   Иногда до комбинирования двух препаратов предпринимались попытки эмпирически подобрать оптимальный антигипертензивный препарат для монотерапии, для чего при неэффективности одного препарата в качестве монотерапи его заменяли на другой препарат с иным механизмом действия. И так до тех пор, пока не будет подобран препарат, который обладает достаточно высокой антигипертензивной эффективностью при хорошей переносимости. Последовательная монотерапия отнюдь не способствует укреплению доверия больного по отношению к лечащему врачу, который, как ему кажется, не знает, как лечить АГ.
   Современный подход к выбору препарата для длительного лечения АГ предполагает, что последовательная монотерапия может быть полезной лишь у больных с мягкой АГ (или АГ 1-й степени). Выбор препарата для начальной монотерапии зависит в значительной мере от особенностей АГ и сопутствующих заболеваний.
   В остальных случаях рекомендуется использовать комбинацию по меньшей мере двух препаратов с различным механизмом антигипертензивного действия. Эксперты США (2003 г.) рекомендуют сразу использовать комбинацию диуретика и препарата другого класса, если исходное АД составляет 160/100 мм рт. ст. и больше или же если исходное АД больше чем на 20/10 мм рт. ст. превышает целевое АД для данной категории больных. Приверженность больного к терапии будет лучше, если используются фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов.
   Считается, что аддитивностью антигипертензивного действия и в то же время хорошей переносимостью обладают следующие комбинации лекарственных препаратов:
   1) диуретик + b-адреноблокатор;
   2) диуретик + ингибитор АПФ;
   3) диуретик + блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов;
   4) антагонист кальция + ингибитор АПФ;
   5) антагонист кальция + блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов;
   6) антагонист кальция дигидропиридинового ряда + b-адреноблокатор;
   7) антагонист кальция + диуретик;
   8) a1-адреноблокатор + b-адреноблокатор.
   Рациональными также являются различные комбинации резерпина, гидралазина (или дигидроэргокристина) и гидрохлортиазида (или клопамида).



В начало
/media/refer/05_02/10.shtml :: Sunday, 24-Jul-2005 18:02:56 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster