Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 03/N 2/2005 КАРДИОЛОГИЯ

Cтатины: вопросы безопасности и переносимости


Д.М.Аронов

ГНИЦ ПМ МЗ и СР РФ, Москва

Рабдомиолиз
   
Рабдомиолиз является редчайшим, но самым опасным осложнением статинов; он представляет собой частный случай среди статиновых осложнений, связанных с поражением мышечной системы.
   Наибольшая роль в сборе информации о мышечных осложнениях терапии статинами и стандартном определении терминологии, относящейся к этим осложнениям, принадлежит Комитету советников по применению статинов и их безопасности при Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца. В частности, этот Комитет выделил и дал определение следующим терминам:
   • Статиновая миопатия. Под ним подразумевается любая жалоба больного на мускулатуру, связанная с приемом статинов.
   • Миалгия – жалобы на любые неприятные ощущения в мышцах при приеме статинов, не сопровождающиеся повышением уровня КФК.
   • Миозит – мышечные жалобы, сопровождающиеся повышением КФК.
   • Рабдомиолиз – повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз от верхнего значения нормы в сочетании с повышением уровня креатинина (т. е. с указанием на поражение почек по типу нефропатии, обусловленной миоглобинурией; R.Pasternak и соавт., 2002).
   Несмотря на ее очевидные достоинства, все же эта классификация упускает из виду такое состояние, как изолированное повышение уровня КФК без клинических проявлений.
   Наиболее полные сведения о миопатиях, связанных с приемом статинов, представлены P.Thompson и соавт. (2003 г.). Авторы провели поиск статей, посвященных этой теме, в системе PubMed с 1990 по 2002 г. и использовали данные US Food and Drug Administration (FDA) о случаях рабдомиолиза при лечении статинами.
   Авторы отмечают, что публикации об осложнениях статинов достаточно редки. За период с 1 января 1990 г. по 31 марта 2002 г. в системе Med.Watch FDA составлен список из 3339 случаев рабдомиолиза, связанного с приемом статинов (табл. 1).
   Как видно из табл.1, наибольшее число статиновых рабдомиолизов относилось к церивастатину, наименьшее – к флувастатину и ловастатину. Видно также, что возраст играет предрасполагающую роль в развитии рабдомиолиза: у лиц в возрасте до 50 лет включительно это осложнение наблюдалось в среднем у 7,7% больных, подавляющее большинство осложнений наблюдалось у лиц среднего (51%) и пожилого (17,4%) возраста.
   Рабдомиолиз является крайне опасным осложнением: более половины больных (53,6%) нуждались в госпитализации независимо от вида статина, вызвавшего рабдомиолиз (при аторвастатине – 45,1%); 7,8% больных с рабдомиолизом погибли. Несколько большая частота смертей (10,9%) при развившемся рабдомиолизе наблюдалась при лечении ловастатином.
   Следует обратить внимание на графу "Угроза жизни". Такая оценка была дана в 10% случаев. Следовательно, интенсивная терапия, принятая в ряде случаев, позволила сохранить больным жизнь. Остались нетрудоспособными 4,5% больных.
   Недостатком этой базы данных о рабдомиолизе является то, что в табл. 1 число сообщений в FDA не соотносится к общему числу людей, которым был выписан рецепт на лекарство. Этот пробел нивелируется данными, представленными J.Steffa и соавт. (2002 г.), о числе случаев рабдомиолиза на 1 млн выписанных рецептов на тот или иной статин (табл. 2).
   В целом данные табл. 2 совпадают с данными табл. 1 – подтверждается несопоставимо высокая частота рабдомиолиза при лечении церивастатином.
   Эти сведения, безусловно, отражают определенные закономерности, связанные с фатальным рабдомиолизом при терапии статинами. Но все же следует учесть, что речь идет о выписанных рецептах, а не о реально принятых статинах. В этом плане чрезвычайно важны сводные данные по результатам 32 рандомизированных проспективных исследований с включением в основную группу 42 323, а в контрольную группу 41 535 больных, наблюдавшихся до 6 лет. На указанное число больных в группе статинов и группе плацебо произошло 7 и 5 случаев рабдомиолиза, 49 и 44 случая миозита соответственно (P.Thompson и соавт., 2003).

Церивастатин и его особые свойства, ведущие к рабдомиолизу
   
Частота фатальных случаев рабдомиолиза при применении церивастатина до 80 раз выше, чем при применении других статинов (M.Zeilinger, M.Muller, 2003). Чем объясняется столь высокая токсичность церивастатина? Указывают, что эта особенность церивастатина обусловлена рядом специфических, присущих этому статину фармакокинетических и фармакодинамических особенностей, среди которых выделяются:
   • самая высокая в группе статинов биологическая доступность препарата;
   • усиление биоусвояемости церивастатина при сочетании с фибратами, вследствие чего его концентрация в плазме крови оказывается намного выше, чем при монотерапии;
   • сочетание высокой системной концентрации с высокой внутренней биологической активностью, ведущей к апоптозу и подавлению энергетики скелетных мышечных клеток.
   Делается предположение, что указанные особенности присущи лишь церивастатину и не являются групповым свойством статинов (M.Zeitlinger, M.Muller, 2003). Последняя фраза звучит скорее как надежда, а не доказанный факт безопасности других статинов.
   Между тем для объяснения различий по возможному негативному влиянию церивастатина и остальных статинов приводятся и более объективные теоретические аргументы. В частности, указывается, что высоколипофильный церивастатин метаболизируется через систему цитохрома Р-450 (CYP/3А4) печени и совместное применение с ним иных лекарств, также метаболизирующихся с помощью цитохрома (например, дигоксин, амиодарон, антагонисты кальция, антагонистов H2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы, ряд антибиотиков, циклоспорин А, мибефрадил, нефазодон и др.), может привести к усилению возможности рабдомиолиза (R.Paoletti и соавт., 2002; T.Jakobson, 2002). Розувастатин, флувастатин, правастатин метаболизируются через систему СУР2С9 и, вероятно, в связи с этим обладают наименьшей способностью к рабдомиолизу (R.Paoletti и соавт., 2002).
   Кроме того, церивастатин вызывает практически идентичное ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы в гепатоцитах и фибробластах в отличие от, например, розувастатина, который обладает высокой гепатоселективностью (его взаимодействие с фибробластами в 1000 раз менее выражено по сравнению с гепатоцитами; L.Buckett и соавт., 2001).
   R.Lucas и соавт. (2002 г.) описали 6 случаев рабдомиолиза у больных при лечении церивастатином. У 2 из них была острая почечная недостаточность, больные находились на гемодиализе. Принимали церивастатин с другими лекарствами, потенциально опасными в отношении развития рабдомиолиза 5 больных. У 5 больных рабдомиолиз начался через 3–4 нед от начала лечения. Наиболее поразительным было то, что все 6 указанных больных попали в один и тот же стационар в течение 3 мес, что, безусловно, подтверждает относительно высокую частоту рабдомиолиза при лечении церивастатином (R.Lucas и соавт., 2002).
   Описываются 4 случая рабдомиолиза и тяжелая, инвалидизирующая миопатия, связанная с приемом статинов. Из них у 1 больного рабдомиолиз произошел после добавления рокситромицина к комбинированной терапии симвастатин + гемфиброзил. Второй и третий пациенты получали симвастатин; у одного из них развилась острая почечная недостаточность на фоне имевшейся хронической. Биопсия выявила некротическую миопатию. У четвертого больного рабдомиолиз произошел через 3–4 нед от начала монотерапии церивастатином (H.Hhuyn и соавт., 2002). В этом описании просматривается недостаточная осмотрительность врачей – одному из больных был назначен потенциально опасный в отношении миопатии антибиотик на фоне назначаемой в исключительных случаях и с большой осторожностью комбинации симвастатин + фибрат. В другом случае больному с хронической почечной недостаточностью был назначен симвастатин без поправки на дозу в связи с почечной патологией.   

Актуальность проблемы

Статины являются не только общепризнанными и неоспоримыми средствами для лечения и профилактики атеросклероза и связанных с ним острых и хронических заболеваний, а также самыми удобными для пациентов (однократный, изредка двукратный прием препарата) и хорошо переносимыми среди всех гиполипидемических средств. Клиническую эффективность их трудно переоценить. Благодаря им впервые в истории медицины найдено эффективное средство для достижения стратегической ее цели – сокращения кардиологической и общей смертности у бесперспективной когорты больных коронарным, мозговым и периферическим атеросклерозом.
Хорошая переносимость и доказанная в ходе фаз клинических испытаний безопасность статинов внезапно была подвержена сомнению после серии смертельных исходов вследствие рабдомиолиза и почечной недостаточности при применении церивастатина, послужившего причиной его снятия с рынка в 2001 г.
Вместе с тем пристальный анализ постмаркетинговых продаж различных статинов, включая и новейший – розувастатин, – показал, что история с церивастатином и его провалом является индивидуальной особенностью именно церивастатина, а другие статины вполне безопасны и могут служить человечеству еще многие десятилетия.


Таблица 1. Случаи рабдомиолиза, связанные с приемом статинов с 1 января 1990 г. по 31 марта 2001 г.

Статины

Число заявлений о рабдомиолизе

Случаи рабдомиолиза, %

Возраст, %

Последствия, %

30 лет

31–50 лет

51–75 лет

>75 лет

смерть

инвалид- ность

госпита- лизация

угроза жизни

Церивастатин

1899

56,9

0,3

5,5

48,4

19,9

7,2

3,4

56,7

8,2

Симвастатин

612

18,3

0,6

9,3

59,5

18,3

8,0

7,4

51,5

13,9

Аторвастатин

383

11,5

1,0

11,7

53,0

10,4

9,5

2,6

45,1

9,7

Правастатин

243

7,3

0,4

8,2

48,6

14,4

7,9

5,9

58,5

10,1

Ловастатин

147

4,4

1,4

6,1

61,2

6,1

10,9

7,1

50,3

14,2

Флувастатин

56

1,6

0

1,8

54,5

20,0

4,6

6,9

49,4

13,8

Всего...

3339

100

0,5

7,2

51,0

17,4

7,8

4,5

53,6

10,4

Таблица 2. Частота случаев рабдомиолиза на 1 млн выписанных рецептов на различные статины (по J.Steffa и соавт., 2002)

Статин

Частота рабдомиолиза

Флувастатин

0

Правастатин

0,04

Аторвастатин

0,04

Симвастатин

0,12

Ловастатин

0,19

Церивастатин

3,16

Факторы риска развития рабдомиолиза или миопатии при применении статинов

1. Пожилой возраст
2. Более высокая исходная гиперхолестеринемия
3. Сочетание статинов с:
– фибратами (в первую очередь с гемфиброзилом)
– дилтиаземом
– макролидными антибиотиками
– циклоспорином А
– амиодароном
– азоловыми противогрибковыми средствами
4. Развитие на фоне хронического лечения статинами новых сопутствующих заболеваний вирусного происхождения (заболевания верхних дыхательных путей и любые другие вирусные заболевания)
5. Наличие почечной недостаточности, сахарного диабета, гипотиреоза

Рабдомиолиз при применении других статинов Аторвастатин
   
Bakker-Arkeme и соавт. (2001 г.) провели анализ безопасности аторвастатинаi по результатам 21 исследования (2502 больных) и специально выделили 319 больных, у которых снижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) достигало 2 ммоль/л (80 мг/дл), и 21 больного, у которых ХС ЛПНП снизился до 1,3 ммоль/л (50 мг/дл) и ниже. Было установлено, что число любых побочных явлений в группе лиц, получавших аторвастатин, у которых уровень ХС ЛПНП был Ј2 ммоль/л, равнялось 24% и не отличалось от значений всей группы больных, получавших данный препарат (24%). У 742 больных, получавших другие статины, общее число побочных явлений составляло 20%.
   Учитывали число серьезных побочных явлений у лиц, у которых под влиянием аторвастатина концентрация ХС ЛПНП была 1,3 ммоль/л и ниже. Такие больные составили 2%. Общее число серьезных побочных явлений у них и у всей группы леченных аторвастатином равнялось 5 и 5% соответственно.
   При этом ни у одного больного с уровнем ХС ЛПНПЈ1,3 ммоль/л не наблюдалось 3-кратного увеличения активности АСТ и АЛТ или 10-кратного – КФК. Отмена лечения вследствие серьезных побочных явлений произошла в 3, 2 и 3% соответственно в группах лечившихся аторвастатином и достигших значений ХС ЛПНПЈ2 ммоль/л, у всей группы лечившихся аторвастатином и у больных, лечившихся другими статинами (лова-, симва-, правастатином).
   Розувастатин
   
J.Shepherd и соавт. (2004 г.) представили результаты исследования, которое проводилось во II/III фазе клинических испытаний розувастатина. В него были включены 12 400 больных разного возраста (18–64 года – 68%, старше 65 лет – 31,4%, старше 70 лет – 24,4%) обоего пола, с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ИБС – 36,2%, артериальная гипертония – 52,7%, сахарный диабет – 16,7%). Специально обращалось внимание на людей, у которых в прошлом была дисфункция печени (у 10% уровень АСТ и/или АЛТ был выше нормальных значений, но не превышал 3-кратного уровня верхней границы нормы). В исследование включали лиц, у которых была нарушена функция почек (53,1%).
   Розувастатин назначали в дозе от 5 до 40 мг/день. У получавших розувастатин побочные отрицательные явления были зафиксированы у 57,4% больных, а у больных, получавших плацебо, – у 56,8%. При назначении одинаковых доз симва-, права- и аторвастатина и сравнении частоты отрицательных эффектов при этих статинах и при лечении сопоставимыми дозами розувастатина результаты оказались одинаковыми.
   Флувастатин
   
Считалось, что флувастатин также является безопасным статином. Тем не менее недавно был описан случай рабдомиолиза при применении флувастатина (L.Lado и соавт., 2004). Как правило, случаи рабдомиолиза наблюдаются при длительном лечении. Однако тем не менее описан случай рабдомиолиза при применении единственной таблетки симвастатина (S.Jamil, P.Iqbal, 2004).   

Причины, способствующие развитию рабдомиолиза при применении статинов
   
Описаны случаи, когда на фоне терапии статинами с благоприятным результатом и отсутствием побочных явлений появившийся новый внешний фактор способствовал рабдомиолизу и поражению почек.
   Больной 68 лет, получавший длительно лечение симвастатином и безофибратом, через сутки от начала вакцинации против гриппа почувствовал возрастающие по силе боли в мышцах, мышечную слабость. Уровень КФК 93 000, миоглобин в сыворотке крови и моче равнялся соответственно 43 000 и 18 000 мг/дл (E.Plotkin и соавт., 2000). В обзоре к описанию этого случая авторы ссылаются на данные литературы о причастности вируса гриппа А и В, Коксаки, Эпштейна–Барр, простого герпеса, парагриппа, аденовируса, эховируса, цитомегаловируса и вируса иммунодефицита человека.
   Th.Lau и соавт. (2001 г.) описали 2 случая тяжелого рабдомиолиза, связанного с комбинированной терапией церивастатином и гемфибразилом. По поводу ИБС и гиперлипидемии в течение 4 лет больной получал последовательно ловастатин, симвастатин, аторвастатин. Переносимость лекарств была вполне хорошей. В течение 1,5 года до описываемого случая он получал также гемфиброзил (600 мг). Через 7 дней после замены аторвастатина на церивастатин он стал чувствовать нарастающую общую слабость, особенно в проксимальных мышцах. Ему стало трудно держать голову над столом, ложиться в постель и вставать с нее, появились боли в мышцах и чувство жесткости в плечах и шее. Миоглобин в моче равнялся 83 200 мг/л, КФК – 124 480 ед/л, АЛТ – 1045 ед/л. Электромиография показала снижение чувствительности и двигательной способности. На 10-й день от начала осложнения больной не мог самостоятельно открыть рот и лечь в кровать. Проводилось лечение вливаниями соды, вызывался форсированный диурез. Через 18 дней после отмены церивастатина и гемфиброзила и лечения сначала в больнице, затем в центре реабилитации состояние больного нормализовалось. Следует еще добавить, что больной постоянно получал аллопуринол, лозартан, карведилол. Считается, что терапия аллопуринолом могла играть роль в развитии рабдомиолиза при терапии церивастатином и гемфибразилом, хотя то же сочетание лекарств с лова-, симва, аторвастатином проходило без каких-либо осложнений.
   В другом случае, описанном J.Bruno-Joyce и соавт. (2001 г.), 82-летний больной, в течение многих лет успешно принимавший гемфиброзил, стал получать церивастатин. Через месяц от начала терапии церивастатином у больного развился рабдомиолиз, завершившийся выздоровлением после отмены гиполипидемических средств и соответствующего лечения в стационаре.
   F.Hendriks и соавт. (2001 г.) описали у 72-летней женщины, получавший церивастатин, развитие рабдомиолиза при добавлении к терапии гемфиброзила. Уже через 3 дня от начала комбинированной гиполипидемической терапии у больной развился тяжелый болевой синдром в мышцах, КФК возросло до 58 886 ед/дл, креатинин крови – до 550 ммоль/л. В отличие от других случаев наблюдали гиперкалиемию (10,3 ммоль/л). На ЭКГ было обнаружено удлинение интервала – QT и расширение комплекса QRS. Лечили внутривенными вливаниями глюкозы и инсулина (в течение 7 нед). Больная была выписана.
   В другом случае (V.Bhatia и соавт., 2004) рабдомиолиз произошел у больного 75 лет, страдавшего хронической сердечной недостаточностью (фракция выброса – 30%) и гиперхолестеринемией. В течение 6 лет гиперхолестеринемия эффективно корригировалась симвастатином (80 мг/день). В связи с острым респираторным заболеванием лечащий врач назначил ему амоксициллин. После второго приема препарата больной почувствовал слабость, утомление, боли в проксимальных мышцах конечностей. Обратился в стационар, где были выявлены высокие показатели АСТ и АЛТ (701 и 520 ед.), высокие уровни общего и связанного билирубина и высокий уровень (29 900 мг/дл) КФК с сердечной фракцией всего лишь в 2,3%. Отмечен метаболический ацидоз; в моче – гематурия. Лечили вливанием жидкости, бикарбоната натрия и мочегонными в течение 6 дней. Выписан в удовлетворительном состоянии.
   Данный случай отличается тем, что рабдомиолиз очевидно связан с приемом всего лишь двух доз амоксициллина. Кроме того, рабдомиолиз сопровождался поражением печени, весьма характерным для этого антибиотика. Не следует забывать, что антибиотик был назначен в связи с тяжелой инфекцией верхних дыхательных путей, которая сама по себе может явиться фактором риска рабдомиолиза.
   Если амоксициллин явился причиной рабдомиолиза и поражения печени (вместе с инфекцией верхних дыхательных путей), то роль симвастатина в большой дозе (80 мг/день) может быть расценена как вспомогательная.
   Описываются отдельные случаи рабдомиолиза при применении различных статинов в сочетании с другими препаратами. Большинство из них произошло при сочетании статина с фибратом.
   Рабдомиолиз возможен при комбинации статинов с препаратами других лекарственных групп, приводящих либо к повышению концентрации статинов в крови, либо обладающих миотоксическим эффектом.
   К числу последних можно отнести даназол (антигонадотропное средство). При добавлении к лечению симвастатином даназола у больной развился рабдомиолиз, осложнившийся острой почечной недостаточностью (E.Andreon, S.Ledger, 2003).
   Судя по описаниям, следует с очень большой осторожностью назначать больным, получающим статины, дилтиазем. P.Gladding и H.Pilmore (2004 г.) описали 3 случая фатального рабдомиолиза, развившегося у больных, длительно принимавших статины, которым был добавлен дилтиазем. В одном случае дилтиазем был добавлен к аторвастатину. Через неделю после добавления дилтиазема по поводу стенокардии у больного (59 лет) развился рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью, закончившийся смертью, несмотря на гемодиализ.
   В другом случае дилтиазем был добавлен по необходимости к симвастатину больному 73 лет. Развились рабдомиолиз, острая почечная недостаточность, закончившиеся смертью больного через неделю от начала манифестации серьезных осложнений. Третий случай также относится к пожилой больной (79 лет). Она приняла комбинированное лечение – симвастатин (60 мг/день) + дилтиазем (180 мг/день). У больной развились рабдомиолиз и острая почечная недостаточность, применение гемодиализа в течение 1 мес было неэффективно – больная скончалась. Установлено, что дилтиазем, взаимодействуя с симвастатином, увеличивает его концентрацию в крови в 3,7 раза. Полагают, что именно этот механизм сыграл главную роль в развитии рабдомиолиза и почечной недостаточности в описанных выше случаях (P.Gladding, H.Pilmore, 2004).
   Именно поэтому вопросы взаимодействия препаратов группы статинов очень важны. В частности, необходимо помнить, что только три препарата этой группы не обладают клинически значимым взаимодействием с системой цитохрома P-450: розувастатин, флувастатин, правастатин.   

Другие побочные явления при применении статинов
   
К другим побочным явлениям терапии статинами относятся запоры, диарея, метеоризм, тошнота, изжога или боль в области желудка. В исследовании Lovastatin Study I–IV (1993 г.) – пятилетнее лечение ловастатином 745 больных – желудочно-кишечные побочные явления, не препятствовавшие, однако, продолжению лечения, отмечены у 2,9% пациентов. Однако истинная связь указанных расстройств с лечением установлена менее чем у 1% больных. Крайне редко выявляются головокружение, головная боль (редко); кожная сыпь (редко); бессонница (нарушение сна). Однако все эти явления практически не влияют на продолжение лечения и во всяком случае не являются жизненно угрожающими.
   Гепатотоксичность относится к серьезным осложнениям лечения статинами. Она проявляется в основном или только биохимическим синдромом – 3-кратным или более повышением активности печеночных ферментов – АСТ, АЛТ, а также щелочной фосфатазы. Умеренное повышение (в 1,5–2 раза превышающее норму) должно насторожить врача и усилить клиническое и биохимическое наблюдение за больным, но не отменять лечения. В исследовании EXCEL увеличение активности трансаминаз, превышающее норму в 3 раза, было обнаружено у 0,1–1,5% больных при лечении начальными и максимальными дозами четырех статинов (C.Blum, 1994). В большинстве случаев повышение печеночных ферментов не ведет к клиническим проявлениям.
   Статины обычно не оказывают неблагоприятного влияния на функцию почек, хотя при их применении в очень редких случаях возможно развитие микропротеинурии (J.Shepherd и соавт., 2004). Она носит транзиторный характер, является канальцевой и не ведет к прогрессированию заболеваний почек. Длительные исследования с участием около 10 тыс. пациентов, принимавших розувастатин до 3,8 года, показало, что функция почек при его применении имела тенденцию к улучшению, что подтверждает предполагаемое ренопротективное действие препарата даже у пациентов с имеющимися заболеваниями почек или предрасположенностью к ним (D.Vidt и соавт., 2004).



В начало
/media/refer/05_02/19.shtml :: Sunday, 24-Jul-2005 18:02:57 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster