Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 03/N 2/2005 РЕВМАТОЛОГИЯ

Профилактика и лечение первичного остеопороза у лиц старшего возраста


С.Б.Маличенко, И.Р.Колосова

РУДН, Москва

Остеопороз (ОП) относится к дегенеративно-метаболическим заболеваниям скелета, частота которого увеличивается с возрастом. В структуре неинфекционных заболеваний ОП занимает одну из ведущих позиций наряду с болезнями сердечно-сосудистой системы, злокачественными опухолями. Каждая вторая женщина и каждый восьмой мужчина будут иметь ОП в последующие годы жизни. У каждой второй женщины старше 50 лет выявляется остеопенический синдром, о котором пациентка не знает.
   Статистические данные свидетельствуют не только о росте заболеваемости, но и о неуклонном росте числа остеопоротических переломов. Сегодня среди лиц старше 50 лет хотя бы один остеопоротический перелом развивается у каждой третьей женщины и у каждого восьмого мужчины.
   ОП относится к заболеваниям, при которых профилактические и лечебные мероприятия четко определены, и их выполнение может приводить к снижению риска переломов, т.е. осложнений. Подходы к профилактике ОП имеют определенные различия в разных группах пациентов. В зрелом возрасте необходимо предупредить снижение костной массы. Помимо диеты и физической активности важную роль играет борьба с факторами риска. Регулярные физические упражнения способствуют достижению более высокой костной массы и препятствуют ее возрастному снижению, а также благоприятно влияют на общее состояние здоровья, улучшая нейромышечную функцию, координацию движений и снижая риск сердечно-сосудистых заболеваний.   

Соли кальция и витамин D
   
Важнейший элемент всех профилактических и лечебных программ при ОП – обеспечение достаточного потребления кальция. Поскольку зависимое от витамина D снижение абсорбции кальция в кишечнике относится к числу универсальных факторов патогенеза практически всех форм ОП, особенно сенильного и постменопаузального, препараты кальция обычно рекомендуют сочетать с приемом витамина D. Фактически прием кальция (1000–2000 мг/сут) и витамина D (400–800 МЕ/сут) показан подавляющему большинству женщин после менопаузы, а также всем женщинам и мужчинам пожилого и старческого возраста независимо от наличия факторов риска ОП и значения МПК, по данным остеоденситометрии. Препараты кальция являются обязательным компонентом лечения ОП наряду со специфическими антиостеопоротическими средствами (эстрогены, кальцитонин, бисфосфонаты, фториды и др.). Необходимо также иметь в виду, что прием кальция после прекращения терапии антиостеопоротическими препаратами в определенной степени позволяет затормозить реактивное усиление костной резорбции (феном “рикошета”).
   Содержание элементарного кальция в различных солях варьирует (табл. 1). Наибольшее содержание элементарного кальция в карбонате и трифосфате кальция. Из других простых солей кальция особое внимания заслуживает цитрат, который усваивается независимо от времени приема пищи и состояния желудочно-кишечного тракта. Простые соли кальция недорогие и общедоступные. Вместе с тем для полноценного усвоения их необходимо комбинировать с витамином D (из расчета не менее 400 МЕ в сутки) или его активными метаболитами.
   В препаратах II поколения сочетание солей кальция (чаще всего карбоната) и витамина D позволяет увеличить биодоступность кальция и повысить эффективность лечения. Однако использование этих препаратов имеет определенные ограничения при длительной терапии у пожилых людей. Препараты III поколения, в которые включены микроэлементы, потенцирующие кальцийсберегающие функции, прежде всего бор, цинк, медь и марганец, расширили возможность использования их в старших возрастных группах. Представителем III поколения препаратов кальция является кальцемин, каждая таблетка которого содержит 250 мг кальция (в виде кальция цитрата и кальция карбоната), 50 МЕ витамина D, 2 мг цинка, 0,5 мг марганца, 50 мкг бора. Цинк, входящий в состав кальцемина, обеспечивает активность более 200 ферментов, в том числе и щелочной фосфатазы. Медь участвует в синтезе коллагена и эластина, препятствуя деминерализации костей. Марганец нормализует синтез гликозаминогликанов, необходимых для формирования костной и хрящевой ткани. Бор регулирует активность паратиреоидного гормона, ответственного за обмен кальция, магния, фосфора. Таким образом, бор способствует нормализации метаболизма костной ткани независимо от витамина D. Включение перечисленных микроэлементов в состав препарата позволяет снизить содержание данного витамина, увеличить его безопасность при длительном приеме. Определенной профилактической активностью, вероятно, обладают и тиазидные диуретики, уменьшающие потерю кальция с мочой.
   Однако назначение только препаратов кальция и витамина D не всегда позволяет предотвратить потерю костной массы, что диктует необходимость назначения специфической антиостеопоротической терапии, которая должна проводиться в течение всей жизни пациентов. При лечении остеопороза у лиц старшего возраста, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний или коронарную патологию, предпочтение следует отдавать препаратам, обладающим кардиотропными положительными эффектами. К средствам многопланового действия, в том числе кардиоселективным, относятся заместительная гормональная терапия (ЗГТ), кальцитонин и метаболиты витамина D (табл. 2).
   Многолетний опыт применения ЗГТ показал, что длительная гормональная терапия эффективна и экономически выгодна для устранения симптомов постменопаузального симптомокомплекса. По мнению большинства исследователей, ЗГТ является доказанным эффективным методом профилактики и лечения постменопаузального ОП. ЗГТ, основанная на применении эстрогенов или их комбинации с прогестагенами, предотвращает потерю костной массы в любых участках скелета, она эффективна у женщин в ранний период хирургической или естественной менопаузы и у женщин с выраженным ОП. Применение ЗГТ в течение 5 лет снижает риск перелома шейки бедра более чем на 50%. Для получения максимального эффекта ЗГТ должна начинаться в ранний период менопаузы и продолжаться в течение всей жизни пациенток. Важное значение имеет тот факт, что ЗГТ позволяет снизить частоту сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы (ИБС, инсульт). Это связывают со способностью эстрогенов положительно влиять на биохимические нарушения, возникающие у женщин в период менопаузы, а именно снижать уровень атерогенных фракций липидов и липопротеидов, подавлять перекисное окисление липопротеидов (ЛПНП), повышать чувствительность к эндогенному инсулину, подавлять гемостатический потенциал крови. Кроме того, эстрогены способствуют росту холинергических нейронов, предохраняют нейроны от воздействия токсических факторов и амилоида-B, что и определяет их профилактическое действие в отношении болезни Альцгеймера. Перспективное направление в лечении ОП связано с применением агонистов/антагонистов эстрогеновых рецепторов (тамоксифен и особенно ралоксифен).

Лекарственные препараты, используемые в целях профилактики и лечения остеопороза

Препараты, обеспечивающие положительный кальциевый баланс:
• кальций
• витамин D
• активные метаболиты витамина D
• тиазиды
Препараты, преимущественно подавляющие резорбцию костной ткани:
• эстрогены
кальцитонинi
• бисфосфонаты
Препараты, преимущественно стимулирующие образование костной ткани:
• производные фтора
• анаболические стероиды
• паратиреоидный гормон
Препараты, улучшающие “качество” костной ткани:
• бисфосфонаты
• кальцитонин
• метаболиты витамина D
Прочие препараты:
• иприфлавон
• оссеин-гидроксиапатит

 

Роль дефицита кальция в развитии заболеваний человека.

Гомеостаз кальция и полиморбидность

Сущность любого вида ОП заключается в дисбалансе процессов костной резорбции и костеобразования или в нарушении ремоделирования костной ткани, которое вызывает изменения как количества, так и качества кости. Основная функция костного ремоделирования, с одной стороны, это поддержание механической прочности кости посредством постепенного замещения старой, утомленной или, как еще говорят, усталой кости, новой, механически более прочной. И второе – это поддержание минерального обмена путем пополнения запасов кальция в кости. Ремоделирование костной ткани является интегральной частью кальциевого обмена.
В последние годы внимание исследователей обращено к изучению роли нарушений кальциевого гомеостаза в развитии не только ОП, но и других заболеваний, характерных для пожилого и старческого возраста, таких как атеросклероз, ИБС, гипертоническая болезнь, нарушение мозгового кровообращения, дегенеративные заболевания позвоночника (остеохондроз и спондилез) и суставов – остеоартроз (см. рисунок). Эти заболевания, которые вместе с ОП являются наиболее распространенными у пожилых людей, некоторыми авторами предложено определять как “кальций-дефицитные” болезни человека.
В настоящее время есть основания признать существование общих медиаторов патологии костной и сердечно-сосудистой системы, вклад которых в формирование заболеваний сердца и сосудов можно считать частично доказанным или косвенно свидетельствующим о возможной взаимосвязи. ОП в пожилом возрасте очень часто является одним из проявлений полиморбидности, столь характерной для данной категории больных. В гериатрической практике эти данные имеют определяющее значение при выборе тактики долгосрочной терапии этих заболеваний

 

Диагноз остеопороза

ОП – это системное заболевание скелета, в новую дефиницию которого вошли такие понятия, как прочность кости и переломы. Прочность кости зависит от ряда ее параметров, таких как минеральная плотность (МПК), измеряемая в г/см2 или г/см3, и качество кости (микроархитектоника, накопление повреждений, минерализация). Если раньше считалось, что МПК на 60 и даже на 90% предопределяет возможность риска перелома, то сегодня эти позиции пересмотрены и акцент делается на качество кости. И количество, и качество кости влияют на ее прочность. Снижение прочности ведет к высокому риску переломов.
Исходя из приведенного определения, диагноз ОП базируется на обязательном определении костной массы с помощью костной денситометрии. Таким образом, диагноз ОП считается обоснованным, когда определяется снижение МПК на 2,5 стандартных отклонения или более от средних показателей МПК для молодых женщин и мужчин. Показатели МПК для оценки риска переломов имеют такое же значение, как уровень артериального давления (АД) для оценки риска развития инсультов. В настоящее время оценить качество кости возможно с помощью биопсии и высокоразрешающей магнитно-резонансной томографии (МРТ) костной ткани, которые позволяют измерить костный объем и геометрические элементы кости (ширина костных трабекул, площадь и количество резорбтивных поверхностей).

Методы оценки состояния костной ткани.


Таблица 1. Содержание элементарного кальция в препаратах солей кальция

Соль кальция

Содержание кальция (мг) в 1 г соли кальция

Кальция карбонат

400

Кальция хлорид

270

Кальция фосфат двухосновной ангидрид

290

Кальция фосфат двухосновной дигидрид

230

Кальция фосфат трехосновной

400

Кальция глицерофосфат

191

Кальция цитрат

211

Кальция лактат

130

Кальция глюконат

90

Таблица 2. Сравнительная характеристика антиостеопоротических препаратов

Действие

Кальций и витамин D

ЗГТ

Алендронат

СКЛ*

Альфа- кальцидиол

Фториды

Иприфлавон

Оссеингид- роксиапатит

МПК позвоночника

Перелом позвоночника

?

МПК шейки бедра

           

?

?

Перелом шейки бедра

?

?

?

?

Стероидный остеопороз

<=>

+

?

++

+

?

?

+

Другие положительные эффекты

?

+++

+/-

++

++

?

?

Побочные проявления

+/-

+++

++

+/-

+

+++

++

*СКЛ – синтетический кальцитонин лососяi

Препараты кальцитонина
   
Высокой антиостеопоротической активностью обладают препараты кальцитонина. Основным фармакологическим эффектом кальцитонина является ингибиция опосредованной остеокластами костной резорбции, что и определяет его действенность при всех основных формах остеопороза (после овариэктомии, постменопаузальном, сенильном и глюкокортикоидном). Наиболее эффективным и безопасным препаратом этой группы является синтетический кальцитонин лососяi (СКЛ), который выпускается в форме раствора для инъекций и назального спрея. Лечение интраназальным препаратом очень хорошо переносится больными, даже теми из них, у которых отмечены побочные проявления при парентеральном введении препарата. В соответствии с новой концепцией механизм антирезорбтивного действия лекарственных препаратов может включать: снижение числа мест резорбции, модификацию структуры коллагена I типа или других белков костной ткани, изменение минерализации матрикса, повышение чувствительности остеоцитов к механическим и другим воздействиям, способствующим увеличению костной массы, повышение плотности кортикальной кости. Все эти воздействия должны сказываться на качестве кости. Подтверждение данной концепции было получено в исследовании QUEST (Qualitative Effects of Salmon Calcitonin Therapy), в котором, начиная с 1998 г. и вплоть до конца 2001 г., 90 женщин с постменопаузальным остеопорозом и 1–5 переломами позвонков получали 200 ME СКЛ интраназально в сочетании с добавкой 500 мг кальция. Результаты первых двух лет лечения свидетельствуют о стимуляции костеобразования; показано, в частности, статистически значимое повышение числа ОБ на единицу поверхности кости за период лечения. Важное место занимает влияние кальцитонина на продукцию периферических альгогенных факторов (гистамин, серотонин, кинины, простагландины, ацетилхолин и др.), эндогенных опиатов – производных эндорфинов (бета-эндорфин, динорфин, энкефалины), а также медиаторов, принимающих участие в передаче боли (нейротензина, соматостатина и др.).
   Благоприятны системные эффекты СКЛ, не связанные с влиянием на кальциевый гомеостаз, включая противовоспалительный, антигистаминный, антистрессорный и гастроинтестинальный, которые могут иметь очень важное значение в плане коррекции сопутствующей патологии и влиять на выбор антиостеопоротической терапии у конкретного больного. Таким образом, эффективность кальцитонина в лечении ОП определяется тем, что он снижает уровень повышенной резорбции кости и способствует новообразованию костной ткани, в результате чего сохраняется и/или увеличивается костная масса, что в целом улучшает качество кости; одновременно кальцитонин поддерживает гомеостаз кальция, а, кроме того, за счет как центральных, так и периферических эффектов оказывает выраженное обезболивающее действие.   

Бисфосфонаты
   
Бисфосфонаты – это стабильные аналоги пирофосфата, которые связываются с гидроксиапатитом в костной ткани и ингибируют ее резорбцию за счет снижения числа и активности остеокластов. Бисфосфонаты отличаются от пирофосфата тем, что атом кислорода у них заменен на атом углерода (Р-С-Р), благодаря чему они приобретают устойчивость к ферментному гидролизу сывороточными пирофосфатазами. Кроме того, наличие молекулы углерода позволяет, проводя разнообразные замены боковых цепей, синтезировать препараты с различными биологическими характеристиками. По данным экспериментальных исследований, бисфосфонаты ингибируют костную резорбцию и предотвращают остеолиз, индуцированный многими факторами (ПТГ, ретиноиды, кальцитриол, цитокины, иммобилизация введение гепарина, глюкокортикоидов, тироксинов, недостаточность гонад, злокачественные новообразования), имеющими патогенетическое значение в развитии различных форм ОП у человека. Одним из наиболее эффективных и хорошо охарактеризованных препаратов этой группы является аминобисфосфонат алендронат. У женщин в постменопаузе, леченных алендронатом, наблюдается достоверное снижение частоты переломов позвоночника, а также непозвоночных переломов, включая перелом шейки бедра. Эти данные позволяют рассматривать алендронат в качестве одного из наиболее эффективных из существующих в настоящее время антиостеопоротических препаратов. Основными побочными проявлениями бисфосфонатов являются желудочно-кишечные нарушения: дискомфорт и боли в животе, а также диарея, эрозивный эзофагит. Недавно было показано, что алендронат несколько замедляет заживление желудочных эрозий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Эти данные хотя и являются предварительными, их необходимо учитывать при сочетанном применении бисфосфонатов и НПВП.   

Метаболиты витамина D
   
Поскольку витамин D в физиологических концентрациях позволяет в определенной степени компенсировать только гиповитаминоз D, но не влияет на другие витамин D-зависимые механизмы ОП, для лечения ОП все шире используют активные (или гормональные) формы витамина D (кальцитриол и альфакальцидол), механизмы действия которых оказывают влияние не только на обмен кальция, но и на функциональную активность ОБ, а также мышечную ткань, центральную нервную систему и систему иммунитета. Кальцитриол идентичен наиболее активному метаболиту витамина D, 1,25-дигидроксихолекальциферол [1,25-(ОН)2D3], который образуется в почках и является конечным продуктом метаболизма витамина D. Альфакальцидол – химический предшественник кальцитриола, который в организме человека быстро трансформируется в печени и костях в 1,25-(ОН)2D3. Альфакальцидол может иметь определенные преимущества перед кальцитриолом, в первую очередь в плане снижения частоты побочных явлений (гиперкальциемия и гиперкальциурия). Это связывают с особенностями метаболизма альфакальцидола, который в отличие от кальцитриола является “пролекарством”. Предполагают, что кальцитриол, связываясь напрямую с рецепторами для витамина D в кишечнике, более сильно увеличивает абсорбцию кальция в кишечнике, чем подавляет синтез ПТГ. Напротив, альфакальцидол не оказывает непосредственного эффекта на абсорбцию кальция в кишечнике, поскольку вначале должен подвергнуться трансформации в 1,25-(ОН)2D3 в печени. Поэтому альфакальцидол обладает более физиологическим действием, примерно в одинаковой степени усиливая абсорбцию кальция и ингибируя синтез ПТГ. Отмечено, что кальцитриол и альфакальцидол примерно в равной степени тормозят потерю костной массы в кортикальных и трабекулярных костях, улучшают общее состояние больных и снижают интенсивность боли в костях скелета. Доза альфакальцидола (1 мкг/сут) по антиостеопоротической активности эквивалентна таковой кальцитриола (0,5 мкг/сут). Установлено, что альфакальцидол весьма эффективно предотвращает потерю костной массы (по крайней мере в поясничном отделе позвоночника) у больных различными формами ОП. Особенно показано использование альфакальцидола у больных с низкой концентрацией или нарушением синтеза витамина D, например при почечной недостаточности и, вероятно, при ревматоидном артрите (РА), что определяется иммуномодулирующими эффектами этих препаратов. Однако поскольку лечение альфакальцидолом потенциально может приводить к гиперкальциурии и гиперкальциемии, необходимо тщательно мониторировать уровень кальциемии и кальциурии.   

Фториды
   
Основными представителями лекарственных средств, стимулирующих образование костной ткани, являются натрия фторид и двухнатриевый монофлюорофосфат, представляющие собой “пролекарства” иона фтора. В фармакологических концентрациях фториды способствуют образованию стабильных апатитов в костной ткани, что делает ее более устойчивой к остеокластопосредованной костной резорбции. В опытах in vitro показано, что фториды оказывают митогенное действие на предшественников ОБ и таким образом проявляют анаболическое действие на костную ткань. Общим недостатком фторидов являются довольно узкое “терапевтическое окно” и большие колебания биодоступности препаратов у отдельных пациентов. Для того чтобы избежать потенциального остеогенного эффекта и развития остеомаляции на фоне лечения фторидами, их необходимо сочетать с препаратами кальция. Однако прием препаратов кальция (или пищи с высоким содержанием кальция) приводит к снижению всасывания натрия фторида. У больных, леченных натрия фторидом, описано развитие дефицита кальция, связанного с возникновением вторичного гипопаратиреоза, который не поддается коррекции даже на фоне приема адекватного количества кальция. В то же время имеются данные о том, что сочетанное применение витамина D (и особенно метаболитов витамина D) на фоне лечения фторидами, с одной стороны, усиливает стимулирующее влияние последних на ОБ, с другой стороны, позволяет снизить риск дефекта минерализации.



В начало
/media/refer/05_02/44.shtml :: Sunday, 24-Jul-2005 18:03:04 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster