Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 3/2005 ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Восстановления кишечной микробиоты: возможности препаратов на основе микробных метаболитов


Е.А.Белоусова, Н.В.Никитина, Т.С.Мишуровская, А.Р.Златкина

МОНИКИ

Нормофлора желудочно-кишечного тракта и ее функции
   
С современных позиций нормальную микрофлору человека рассматривают как совокупность множества микробиоценозов, занимающих многочисленные экологические ниши (биотопы) на коже и слизистых оболочках всех полостей организма, открытых внешней среде. Общая численность микроорганизмов у взрослого человека составляет 1015 клеток, что в десятки раз превышает количество собственных клеток макроорганизма. В настоящее время уже не вызывает сомнения тот факт, что нормальная микрофлора человеческого организма (нормофлора, микробиота) выполняет многочисленные функции по поддержанию гомеостаза. Значимость этих функций для человека ничуть не меньше, чем функции любого другого жизненно важного органа. Огромная биомасса микробных клеток в сочетании с важностью их функций позволяет рассматривать нормофлору как самостоятельный орган. Только в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) обитает более 400 видов бактерий – представителей 17 различных семейств. Видовой и количественный состав микробных популяций в разных биотопах ЖКТ неоднороден, но каждый из биотопов представляет собой микроэкологическую саморегулирующуюся систему, все компоненты которой (макроорганизм + микрофлора) выполняют взаимополезные функции и находятся в состоянии симбиоза, поддерживая в этой системе динамическое равновесие – эубиоз. Нарушение видового и количественного состава микробных популяций и рост условно-патогенной микрофлоры в определенном биотопе, приводящие к нарушению динамического равновесия (эубиоза) в экосистеме данного биотопа, называют дисбактериозом. Процесс может, однако, на этом не закончиться. Изменение биоценоза одного биотопа влечет за собой транслокацию микроорганизмов в нехарактерные биотопы и снижение колонизационной резистентности как отдельных биотопов, так и всей микроэкологической системы "человек – микрофлора". Проявлением такой транслокации микрофлоры может служить синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке с повышением микробной обсемененности последней более 104 КОЕ/1 мл.

Короткоцепочечные жирные кислоты

Одну из важнейших функций кишечной микрофлоры представляет синтез КЖК с длиной углеродной цепи от 2 до 6 атомов (уксусная, пропионовая, масляная, валериановая, капроновая) и их изомеры (изомасляная, изовалериановая, изокапроновая). Эти метаболиты играют особую роль и выполняют массу функций как в регуляции кишечного микробиоценоза, так и в поддержании гомеостаза организма. Основные полезные функции принадлежат уксусной, масляной и пропионовой кислотам. КЖК представляют собой конечные продукты метаболизма сахаро- и протеолитической микрофлоры кишечника и используются для интегральной оценки ее состояния. Они участвуют в секреции слизи, регуляции ионного обмена в толстой кишке, блокируют адгезию и угнетают рост патогенной и условно-патогенной флоры, принимают участие в липидном, углеводном и энергетическом обмене. При распаде КЖК образуется большое количество энергии, поэтому они служат дополнительным автономным источником энергообеспечения кишечного эпителия. Это относится прежде всего к масляной кислоте. Кроме того, бутират является важным фактором регуляции пролиферации и дифференцировки эпителия толстой кишки и соответственно этим обеспечивается антиканцерогенная активность микрофлоры. Пропионовая кислота регулирует микроциркуляцию в слизистой оболочке и поддерживает в ней трофические процессы, участвует в глюконеогенезе и синтезе биогенных аминов, блокирует адгезию патогенов. Уксусная кислота участвует главным образом в липогенезе и регуляции местного иммунитета. Она же обеспечивает антимикробный эффект, регулирует уровень рН и моторную и секреторную активность кишечника. Снижение рН в просвете кишки создает оптимальные условия для роста и размножения нормальных симбионтов и угнетает рост условно-патогенных микроорганизмов. Таким образом, продукция КЖК собственной микрофлорой является одним из важных механизмов саморегуляции ее роста и жизнедеятельности. Гипохолестеринемическое и гиполипидемическое действие микрофлоры, вазоактивные влияния, регуляции местного иммунитета также обеспечиваются метаболическими эффектами КЖК. Будучи анионами, КЖК обладают осмолярностью на уровне толстой кишки. За счет этого они могут выполнять роль "эндогенных слабительных" и регулируют опорожнение кишечника. Основными субстратами для образования КЖК в толстой кишке служат конечные продукты углеводного и белкового обмена и мукополисахариды кишечной слизи.
Из сказанного следует, что поддержание пула КЖК в толстой кишке путем восстановления нормальной микрофлоры или за счет дополнительных субстратов для их образования (пищевые волокна, олигосахариды) необходимо как для нормального функционирования макроорганизма, профилактики атеросклероза и колоректального рака, так и для обеспечения жизненных функций микробиоты.

   ЖКТ человека заселен бактериями неравномерно, состав микрофлоры разных биотопов представлен в таблице.
   Самая высокая плотность микробного обсеменения в толстой кишке – около 400 различных видов. Общая биомасса микробных клеток толстой кишки составляет около 1,5 кг, что соответствует 1011–12 КОЕ/1 г содержимого и составляет около 1/3 сухой массы фекалий. Именно толстая кишка в силу такой высокой обсемененности несет самую большую функциональную нагрузку по сравнению с другими биотопами.
   Главная (резидентная) флора толстой кишки представлена бифидобактериями, бактероидами и лактобациллами, которые составляют до 90% всей толстокишечной микробиоты. Эти представители относятся к анаэробным микроорганизмам. К резидентной микрофлоре относятся также фекальный энтерококк и пропионовокислые бактерии, однако их доля в общем пуле микробных популяций незначительна. Сопутствующую (факультативную) флору представляют главным образом аэробные микроорганизмы: эшерихии, эубактерии, фузобактерии, различные кокки, в общей сложности около 10%. Менее 1% приходится на долю многочисленных представителей остаточной флоры, включая аэробы и анаэробы. Таким образом, 90% кишечной микрофлоры составляют анаэробные бактерии, соотношение анаэробы: аэробы =10:1.
   По характеру метаболизма микрофлора толстой кишки разделяется на две основные группы – протеолитические и сахаролитические бактерии. Протеолитические виды (бактероиды, протей, эшерихии, клостридии и др.) используют в качестве питательного и энергетического субстрата продукты белкового гидролиза и как конечные метаболиты своей жизнедеятельности образуют токсичные вещества, в том числе аммиак, ароматические аминокислоты, эндогенные канцерогены, сульфиды и др., вызывают гнилостные процессы. Эти субстанции способствуют развитию воспаления, диареи, неоплазий. Большинство протеолитических микроорганизмов является условно-патогенами.
   Сахаролитическая флора (бифидо- и лактобактерии, некоторые кокки, пропионовокислые бактерии) использует для жизнедеятельности углеводные субстраты, поступающие в толстую кишку, и полисахариды кишечной слизи. Метаболические функции, выполняемые сахаролитическими микробами, являются полезными для организма хозяина, поддерживают гомеостаз и нейтрализуют негативные влияния протеолитической микрофлоры.
   Основную массу микробных клеток в толстой кишке составляют в сумме бифидо- и лактобактерии. Количественное доминирование этих микроорганизмов определяет наибольшую значимость их функций для организма человека. Полезные функции нормальной микрофлоры ЖКТ можно разделить на 3 основные группы: а) метаболические, б) защитные и иммунные, в) антимутагенные и антиканцерогенные.
   Метаболические функции нормофлоры направлены на поддержание оптимального уровня метаболических и ферментативных процессов, пищеварительной и моторной функции ЖКТ и включают:
   • Синтез аминокислот (аргинин, триптофан, тирозин, цистеин и др.)
   • Синтез витаминов (группы В, К)
   • Синтез летучих (короткоцепочечных) жирных кислот
   • Синтез биоаминов (гистамин, серотонин-5НТ, пиперидин, ГАМК)
   • Синтез гормонально-активных веществ (норэпинефрин, стероиды)
   • Участие в конъюгации и рециркуляции желчных кислот
   • Синтез антиоксидантов (витамин Е, глутатион)
   • Усиление активности ферментов ЖКТ
   • Регуляция уровня липидов (холестерина)
   Защитные и иммунные функции нормофлоры направлены на поддержание колонизационной резистентности и микробного антагонизма по отношению к патогенам и условно-патогенам. Это обеспечивается антитоксическим и сорбционным действием нормофлоры и синтезируемыми бактериями веществами: секреторным IgA, короткоцепочечными жирными кислотами (КЖК), другими органическими кислотами, регулирующими внутрипросветный уровень рН, микробным лизоцимом (мурамидаза), перекисью водорода. Защитные свойства микрофлоры опосредованы также антибиотикоподобными микробными пептидными субстанциями – микроцинами, обладающими широким спектром антибактериальной активности и составляющими группу эндогенных антибиотиков.
   За последние годы хорошо изучены иммуномодулирующие свойства нормальной микрофлоры кишечника. Бифидо- и лактобактерии способны воздействовать на различные звенья иммунной системы, регулируя неспецифический и специфический клеточный и гуморальный иммунитет, индуцируют синтез иммуноглобулинов, лизоцима, интерферона.
   Антимутагенная и антиканцерогенная активность микрофлоры реализуются путем гидролиза канцерогенов из числа продуктов метаболизма белков, липидов, углеводов, деконъюгации желчных и гидроксилирования жирных кислот, инактивации гистамина, ксенобиотиков проканцерогенных веществ и др. В реализации антиканцерогенного потенциала микрофлоры участвуют КЖК.   

Микробные метаболиты
   
Среди средств, восстанавливающих микрофлору, используют препараты на основе микробных метаболитов. Строго говоря, эти средства не относятся ни к пробиотикам, ни тем более к пребиотикам. Тем не менее их условно можно назвать метаболитными пробиотиками, поскольку в их в состав входят продукты жизнедеятельности нормальных симбионтов. Самым известным и широко применяемым метаболитным пробиотиком является хилак фортеi. Основными биологически активными компонентами, входящими в хилак форте, являются КЖК, полученные из сахаролитических (L. acidophilus, L. helveticus и E. faecalis) и протеолитических (E. coli) представителей кишечной микрофлоры. Кроме того, препарат содержит молочную, фосфорную и лимонную кислоты, сорбат калия, буферные соли (фосфорнокислый натрий и калий), лактозу и ряд аминокислот. Форма выпуска хилака форте – капли для приема внутрь. Концентрация биологически активных веществ в одной капле препарата соответствует действию соответствующих метаболитов из 1010 бактерий. Механизм действия хилака форте на нормализацию состава и функций микробиоты и восстановление деятельности кишечника опосредован входящими в него компонентами. Содержащиеся в препарате КЖК способствуют нормализации кишечного микробиоценоза и обеспечивают регенерацию поврежденных эпителиальных клеток кишечной стенки. Влияние КЖК, молочной кислоты и других кислот обеспечивает регуляцию внутрипросветного рН. Этому способствуют и буферные соли, восстанавливающие рН среды до необходимых физиологических значений. Закисление среды приводит к ингибированию роста патогенов и условно-патогенов и восстановлению роста нормофлоры, что в свою очередь способствует исчезновению диареи, метеоризма и других диспепcических симптомов. По-видимому, действие органических кислот на рН среды реализуется не только в толстой, но и в тонкой кишке, поэтому хилак может с успехом применяться при синдроме микробной контаминации тонкой кишки.
   Что касается других аспектов действия хилака форте, то предполагается, что они идентичны биологическим эффектам эндогенных КЖК. В частности, это касается функции энергообеспечения и улучшения трофики слизистой оболочки, благодаря чему также улучшаются рост и активность симбионтной флоры. Следует полагать, что хилак участвует и в регуляции водно-электролитных потоков и ионного обмена между слизистой оболочкой и просветом кишки. Хотя клиническая эффективность хилака форте не вызывает сомнения, механизмы действия полностью не ясны. Они могут быть значительно сложнее из-за многокомпонентного состава препарата и взаимодействия между его составляющими.

Состав микрофлоры разных биотопов ЖКТ

Биотоп

Количество

Видовой состав – основные представители

Ротовая полость

109 КОЕ/1 мл слюны

Стрептококки, стафилококки, актиномицеты, эубактерии, лактобактерии, фузобактерии и др.

Желудок

102–103 КОЕ/1 мл желудочного сока

Лактобактерии, кокки, грибы, пилорический хеликобактер

Тонкая кишка, проксимальные отделы

103–104 КОЕ/1 мл кишечного содержимого

Лактобактерии, аэробные и анаэробные кокки

Тонкая кишка, дистальные отделы

108–109 КОЕ/1 мл кишечного содержимого

Лактобактерии, кокки, бифидобактерии, бактероиды и др.

Толстая кишка

1011–1012 КОЕ/1 г фекалий

Бифидобактерии, бактероиды, лактобактерии, энтерококки, эубактерии, фузобактерии, эшерихии, клостридии, протей, грибы и др.

Лекарственные средства для восстановления микробиоты кишечника

Пробиотики – лекарственные препараты, продукты питания или биоактивные добавки к пище (БАД) в виде монокультур или комбинированных культур на основе живых представителей облигатной микрофлоры (бифидобактерии, лактобактерии, энтерококки) или апатогенных спорообразующих микроорганизмов (бактисубтил – B. cereus, споробактерин – B. subtilis) и сахаромицетов (энтерол – Saccharomyces boulardii).

Пребиотики – это натуральные или синтетические средства немикробного происхождения: лекарственные препараты, продукты питания и БАД, селективно стимулирующие рост и/или метаболическую (ферментативную) активность одного или нескольких видов нормофлоры. Они не всасываются в тонкой кишке и подвергаются бактериальной ферментации в толстой кишке. Большая часть пребиотиков относится к олигосахаридам или полисахаридам (пищевые волокна). Олигосахара в свою очередь могут быть природными (фруктозоолигосахариды – инулин и галактозоолигосахариды – лактитол) и синтетическими – лактулоза (дюфалак, лактусан).

Синбиотики – оптимальная комбинация пробиотиков и пребиотиков.

Практические рекомендации

Пути коррекции микробных нарушений
Нарушение видового и количественного состава микробиоты и микробных функций происходит под влиянием многочисленных неблагоприятных эндогенных и экзогенных факторов: лекарственных (антибиотики, слабительные, сорбенты, стероиды, психотропные), экологических, промышленных ядов, стресса. Огромную негативную роль играет широкое распространение различных диет для похудания и злоупотребление так называемыми методами очистки организма от шлаков. Почти все хронические заболевания ЖКТ могут приводить к микробному дисбалансу вследствие ослабления защитных антимикробных механизмов со стороны слизистых оболочек.
Микробные нарушения всегда вторичны, поэтому для коррекции необходимо прежде всего устранить вызывающие их негативные факторы или проводить лечение основного заболевания. Если этих мер недостаточно, то для восстановления микробиоты используют три группы средств разного механизма действия: пробиотики, пребиотики и синбиотики.

   Значительное преимущество хилака форте перед пробиотиками заключается в возможности его применения вместе с антибактериальными препаратами у больных, нуждающихся в повторных курсах антибиотикотерапии по поводу других заболеваний (например, хронические неспецифические заболевания легких, хронический пиелонефрит и др.). В этих случаях действие хилака форте реализуется не только как восстанавливающее по отношению к нарушенному микробиоценозу, но и как профилактическое, препятствующее подавлению нормальных симбионтов. Эффективность микробных пробиотиков в таких случаях низка, что вполне закономерно, так как живые штаммы бактерий, входящие в их состав, также подвергаются негативному влиянию антибиотиков. Аналогичная ситуация возникает при лечении кишечных инфекций антибиотиками. Здесь также целесообразно использовать профилактические возможности микробных метаболитов.  



В начало
/media/refer/05_03/29.shtml :: Sunday, 06-Nov-2005 19:41:29 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster