Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 3/2005 РЕВМАТОЛОГИЯ

Лечение и профилактика постменопаузального остеопороза: место кальцитонина


Д.Б.Юренева

Отделение гинекологической эндокринологии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии (дир. – акад. РАМН В.И.Кулаков) РАМН, Москва

  Основные патогенетические механизмы нарушений костного метаболизма при постменопаузальном остеопорозе
   
Остеопороз – системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы кости в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящими к увеличению хрупкости костей и высокому риску их переломов. Согласно этиопатогенетической классификации системного остеопороза его вариант, развивающийся на фоне возрастного угасания функции яичников, включается в группу первичных остеопорозов. Ассоциируемые с постменопаузальным остеопорозом (ПМО) костные деформации и переломы, являющиеся причиной болевого синдрома, инвалидизации и как следствие снижения качества жизни, представляют собой не только чисто медицинскую, но и важнейшую социально-экономическую проблему, что связано с достаточно широкой распространенностью этой патологии в женской популяции. Так, по данным эпидемиологических исследований, ПМО является причиной спонтанных переломов у каждой 3–4-й женщины в возрасте 50–55 лет и старше. При этом до 50% всех переломов приходится на позвонки. В меньшей степени, но также значительно чаще, чем в контроле, при ПМО подвержены переломам лучевая и тазовые кости, т.е. участки скелета, богатые трабекулярным костным веществом.   

Основы профилактики и терапии ПМО
   
Заместительная гормональная терапия
   Основой профилактики и терапии любого остеопороза является обеспечение базового лечения, предусматривающего первоочередное воздействие на центральное звено его патогенеза. Как уже отмечалось, при ПМО в основе наблюдаемых изменений в костях лежит ослабление костно-протективного эффекта эстрогенов на фоне их нарастающей абсолютной недостаточности. Это предполагает, что заместительную гормональную терапию (ЗГТ) препаратами женских половых стероидов вполне обоснованно можно рассматривать как “первую линию” лечебных воздействий, направленных на обеспечение сохранности костной ткани в условиях гипоэстрогении. Необходимость назначения ЗГТ обосновывается еще и тем, что помимо костно-протективного действия ее использование:
   1) обеспечивает купирование ранних (нейровегетативных и эмоционально-психических) проявлений климактерического синдрома;
   2) предупреждает возникновение других поздних обменно-эндокринных нарушений, в частности атрофических изменений кожи и слизистых оболочек, а также заметно снижает риск развития атеросклероза и его осложнений.
   Таким образом, ЗГТ характеризуется широким спектром терапевтических воздействий, что расширяет показания к ее назначению у пациенток с климактерическим синдромом. Тем не менее достаточно обширный список противопоказаний к использованию препаратов женских половых стероидов, их нежелательные побочные эффекты и как следствие плохая переносимость гормонального лечения у 10–20% пациенток на практике заметно ограничивают возможность использования ЗГТ. Это обосновывает необходимость использования альтернативных ЗГТ методов профилактики и терапии остеопороза у значительного числа лиц с ПМО.
   Препараты, преимущественно ингибирующие активность костной резорбции
   К первой линии терапии ПМО помимо ЗГТ относят препараты, преимущественно ингибирующие активность костной резорбции (селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, бисфосфонаты, кальцитонин). Эти группы лекарственных средств, по данным многоцентровых плацебо-контролируемых исследований, снижают частоту переломов у пациенток с ПМО.
   Средства, стимулирующие костное формирование
   
Вторая линия терапии включает лекарственные средства, стимулирующие костное формирование (фториды, паратиреоидный гормон, соматотропный гормон, анаболические стероиды, андрогены).
   В комплексной терапии остеопороза находят место также препараты кальция, витамина D (в особенности у пожилых лиц), оссеин-гидроксиапатитный комплекс, иприфлавон.   

Кальцитонин
   
История применения кальцитонина (КТ) для лечения остеопороза составляет более 30 лет. КТ представляет собой пептидный гормон, секретируемый преимущественно парафолликулярными клетками щитовидной железы. Четыре разновидности КТ нашли применение в клинической практике: свиньи, человека, лосося и угря. Наибольшее распространение в Европе и нашей стране получил синтетический кальцитонин лососяi. Синтетические КТ лосося и угря по биологической активности превосходят натуральный свиной и синтетический КТ человека в 20–40 раз.
    Основной механизм действия КТ при остеопорозе – торможение костной резорбции за счет первичного угнетения остеокластной активности и уменьшения количества остеокластов. По данным гистоморфометрических исследований, КТ уменьшает поверхности резорбции, не сокращая площадь костного формирования. КТ влияет на органический матрикс, подавляя распад коллагена, что проявляется уменьшением секреции оксипролина с мочой. Имеются данные о положительном действии КТ и на костеобразование. Установлено, что КТ стимулирует репаративные процессы при переломах костей. В экспериментальных исследованиях на животных было подтверждено анаболическое действие КТ на регенерацию хряща, синтез костного матрикса и рост кости. Некоторые исследователи полагают, что анаболический эффект КТ проявляется за счет его способности тормозить апоптоз остеоцитов и остеобластов.

Лечебные формы
   
КТ являются одними из наиболее эффективных альтернативных ЗГТ средств терапии ПМО. Так, метаанализ результатов 14 исследований по применению КТ для предупреждения новых переломов костей, проведенный Kanis и McCloskey, подтведил высокую эффективность препаратов КТ: по сравнению с контрольными группами частота переломов тел позвонков снижалась на 55%, а внепозвоночных переломов (шейки бедра, костей предплечья) – на 66%. Результаты многоцентрового плацебо-контролируемого 5-летнего исследования с большой статистической "мощностью", проводившегося в рамках проекта PROOF (Prevent Recurence of Osteoporotic Fractures), констатировали при сравнении с контрольной группой снижение частоты развития новых переломов костей на 37% на фоне применения 200 ед. синтетического КТ лосося интраназально в ежедневном режиме. Сходные сообщения о высокой терапевтической эффективности КТ при профилактике переломов при ПМО приводятся и другими исследователями.
    Терапевтическая эффективность КТ доказывается и по критерию его влияния на минеральную плотность костной ткани (МПКТ), оцениваемому с использованием прецизионных денситометрических методов. В целом ряде рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований показано, что применение синтетического КТ лосося в дозе 50—100 МЕ внутримышечно, подкожно или интраназально в сочетании с препаратами кальция повышало МПКТ в поясничном отделе позвоночника (LII–LIV) по сравнению с исходным уровнем на 1–3%, а по некоторым данным, даже на 8%. За это же время в контрольной группе женщин, принимавших только кальций, МПКТ уменьшалась на 3–6%. Интересно отметить, что даже относительно небольшой прирост МПКТ на фоне лечения КТ сопровождается существенным снижением частоты переломов. Это позволяет предположить, что костно-протективное действие КТ предопределяется не только его способностью обеспечивать стабилизацию или даже увеличение МПКТ, но и, в большей степени, положительным влиянием на другие факторы, влияющие на качество кости (ее архитектонику, органический матрикс и др.).
    Подавление активности остеокластов и, следовательно, костной резорбции, находит свое отражение в снижении под воздействием КТ маркеров костной резорбции в моче – пиридинолина, деоксипиридинолина, N-телопептидов коллагена, С-телопептидов коллагена I типа. Следует, однако, отметить, что подобные изменения наблюдаются в основном в первые месяцы лечения и только у больных с высоким исходным обменом костной ткани. При этом в большинстве случаев характерна дозозависимость эффекта, т.е. при использовании большей дозы КТ уровень маркеров костной резорбции падает быстрее.

Факторы, влияющие на скорость потери костной ткани и как следствие на частоту связанных с этим переломов у пациенток с естественной менопаузой
• эстрогенная недостаточность, играющая главенствующую
роль в патогенезе ПМО. Обусловливаемое гипоэстрогенией снижение активности остеобластов, сочетаемое с параллельным ослаблением прямого тормозящего эффекта эстрогенов на функцию остеокластов, является основным фактором, предопределяющим сдвиг в костном ремоделировании в сторону преобладания процессов резорбции;
• укороченная продолжительность предшествовавшего периода физиологической регуляции костного метаболизма женскими половыми стероидами из-за позднего менархе (старше 15 лет) или при наличии в анамнезе различных по этиологии нарушений менструальной (олиго-, аменорея) и овуляторной функций, в особенности сочетавшихся с первичным бесплодием;
• значительная продолжительность периода функциональной гиперпролактинемии – при лактации более 6 мес, а также у многодетных (имеющих более 3 детей) матерей;
• наличие ранее приобретенных заболеваний, поражающих костно-суставную систему либо первично (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит), либо вторично (при хронических неврологических заболеваниях, болезнях крови, а также при нарушениях в белковом и углеводном обмене);
• гиподинамия или длительная иммобилизация;
• частые микротравмы в костях при неадекватных физических нагрузках;
• “хрупкое”, т.е. субтильное, телосложение (индекс массы тела менее 20), предопределяющее изначально низкую (на уровне нижней границы нормы) пиковую костную плотность, а также слабое развитие мышц и мягких тканей, рассеивающих в норме значительную часть энергии удара при травмах;
• прием (более 3 мес) медикаментов: глюкокортикоидов, гепарина, антиконвульсантов, агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона, тиреотропных препаратов (L-тироксина), фосфато-
связывающих антацидов;
• нарушения обменных процессов, обусловливаемые курением, злоупотреблением алкоголем и частым приемом кофе.
Таким образом, выраженность негативного влияния эстрогендефицитного состояния на костную систему зависит не только от количественного снижения эстрогенов в крови, состояния рецепторного аппарата к этим гормонам, но и от многих других факторов, ослабляющих защитное действие эстрогенов на костную ткань.



    В общем спектре терапевтических эффектов КТ важное место занимает его способность купировать острый болевой синдром, провоцируемый компрессионными переломами остеопоротически измененных позвонков. КТ обеспечивает анальгетический эффект, который, вероятно, связан: 1) с индуцируемым повышением уровня b-эндорфинов в крови; 2) с воздействием на метаболизм серотонина и моноаминов в центральной нервной системt; 3) с ингибирующим влиянием на чувствительность ноцицептивных рецепторов к местным алгогенным факторам (гистамину, серотонину, простагландинам, кининам, ацетилхолину и др.) и подавлением образования медиаторов, участвующих в передаче боли (нейротензина, соматостатина и др.). Выраженным анальгетическим эффектом обладают как парентеральные, так и интраназальные формы синтетического КТ лосося. При интраназальном применении препарата снижение интенсивности боли, оцениваемое с помощью визуальной аналоговой шкалы или по уменьшению приема анальгетических средств происходит уже к концу 1–2-й недели лечения. При циклических режимах применения синтетического КТ лосося могут отмечаться рецидивы купированного болевого синдрома к концу 2-месячного перерыва в лечении.
   Отличительной характеристикой препаратов КТ является их безопасность и вполне удовлетворительная переносимость. Тем не менеее к побочным эффектам относятся наблюдаемое у некоторых больных преходящее покраснение лица, диспепсические явления (тошнота, головная боль, крайне редко рвота и расстройство стула). При внутримышечном или подкожном введении могут также отмечаться гиперемия и болезненность в месте инъекции, а при интраназальном применении – раздражение слизистой оболочки носа, чиханье и другие проявления ринита. При внутримышечном или подкожном введении частота побочных эффектов составляет 15–20%, а при интраназальном применении – в 1,5 раза реже. Следует, однако, отметить, что перечисленные симптомы редко (не более чем у 4–5% больных) приводят к отмене препарата.
   При длительном применении синтетического КТ лосося у 40–70% больных появляются специфические антитела, однако их наличие не обязательно ассоциируется с индукцией клинической резистентности. Тем не менее нейтрализующий эффект антител к КТ лосося все же может отмечаться у отдельных больных главным образом при наличии высоких титров специфических антител. Перерывы в лечении могут способствовать восстановлению адекватной чувствительности специфических рецепторов к КТ.
   Характеризуя дозозависимость эффекта синтетического КТ лосося, можно отметить, что наилучшие результаты регистрируются при применении суточных доз препарата, составляющих 200–400 МЕ, хотя стабилизирующее влияние на МПКТ наблюдается и при введении его более низких доз (50 МЕ) в сочетании с добавлением препаратов кальция. Сравнительные исследования двух форм синтетического КТ лосося – интраназальной и парентеральной – подтвердили сопоставимость их влияния на МПКТ.

Практические рекомендации

Обобщая представленный материал об опыте применения синтетического КТ лосося при терапии ПМО, можно заключить, что этот препарат показан пациенткам с выраженным остеопорозом и болевым синдромом при отсутствии признаков остеомаляции, гипокальциемии и почечнокаменной болезни.
Рекомендуется назначать интраназальную форму синтетического КТ лосося в однократной суточной дозе 200 МЕ непрерывно в течение 3–5 лет. Допускается также возможность циклического применения синтетического КТ лосося (чередование 2–3-месячных терапевтических курсов с 2–3-месячными перерывами в лечении), хотя эффективность прерывистого использования препарата все еще нуждается в подтверждении.
Одновременно с синтетическим КТ лосося назначают кальций (500–1000 мг/сут) и по показаниям витамин D (200–400 МЕ/сут). Синтетический КТ лосося может быть использован для профилактики прогрессирующего разрежения костной ткани у больных с остеопенией. В таких случаях режимы применения препарата являются такими же, как и при лечении остеопороза, но суточная доза миакальцика может быть уменьшена до 100 МЕ/сут.
В настоящее время разработана таблетированная форма синтетического КТ лосося для перорального применения. Предварительные исследования эффектов КТ лосося в таблетках на уровень маркеров костного ремоделирования указывают на наличие у тестированного препарата (в дозе 2,5 мг/сут) выраженного антирезорбтивного действия. Планируется организация многоцентровых плацебо-контролируемых исследований для оценки эффективности костно-протективного действия перорального препарата КТ, оцениваемого по критериям предупреждения переломов и влиянию на денситометрические показатели, характеризующие динамику МПКТ.





В начало
/media/refer/05_03/37.shtml :: Sunday, 06-Nov-2005 19:48:23 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster