Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 3/2005 ИНФЕКЦИИ

Организация лечебно-профилактической помощи при цитомегаловирусной инфекции в поликлинических условиях


Р.В.Вартанян, Н.А.Малышев, Е.В.Радостина

НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН, инфекционная клиническая больница № 1 г. Москвы

Актуальность проблемы
   
За последние 25 лет выявлено более 30 видов новых инфекционных заболеваний, среди которых уже известные и хорошо контролируемые болезни получили широкое распространение. В этом ряду особое место занимает цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ, цитомегалия), которая вызывается вирусом, относящимся к семейству герпесов. Несмотря на то что история этой болезни насчитывает более 100 лет, наши знания о ее значении в патологии детей и взрослых далеко не полные. По определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), цитомегалия – новая таинственная инфекция.
   В нашей стране первые работы, посвященные этому заболеванию, относятся к 1958 г., а в 1961 г. вирус был выделен из мочи, слюны и молока кормящих матерей. В 1967 г. ЦМВИ вошла как нозологическая единица в международную номенклатуру ВОЗ.
   Известно, что источник инфекции – человек, носитель вируса или больной острой формой. В большинстве случаев цитомегалия протекает латентно, но становится опасной при беременности, в перинатальном периоде, у детей раннего возраста, а также при иммунодефиците. После первичного инфицирования вирус не выводится из организма хозяина, а циркулирует в нем всю жизнь. Отсюда и довольно высокая (до 100%) его выявляемость в отдельных популяциях.
   Из многочисленного семейства герпес-вирусов, объединяющих более 100 идентичных по морфологии вирусов, лишь 8 инфицируют человека – это вирус простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го антигенных типов, цитомегаловирус (ЦМВ) человека, вирус ветряной оспы и опоясывающего лишая ( герпес-зостер), вирус Эпштейна – Барр, ассоциированный с инфекционным мононуклеозом, назофарингеальной карциномой и с лимфомой Беркитта, вирус герпеса обезьян В, вызывающий при инфицировании людей, как правило, смертельный энцефаломиелит, и, наконец, открытые недавно вирусы герпеса типа 6 (заболевание новорожденных, сопровождаемое розовой сыпью), типа 7 (синдром хронической усталости), тип 8, выделенный из биоптата больного с синдромом Капоши.
   Эти вирусы имеют все возрастающее значение в патологии населения России, особенно ВПГ 1-го и 2-го типов и ЦМВ. По данным ВОЗ, после гриппа инфекции, обусловленные этими вирусами, занимают второе место в ряду причин смерти людей.   

Развитие патологического процесса
   
Для цитомегаловируса характерны медленная репликация, низкая вирулентность и способность подавлять клеточный иммунитет. Различают три стадии репликации.
   Очень ранняя фаза продолжается первые 24 ч после инфицирования. В этот период образуются протеины, обеспечивающие начало вирусной репликации. Антигены аккумулируются в клеточном ядре и синтезируются в течение вирусной репликации.
   Ранняя фаза определяется от начала синтеза вирусной ДНК (спустя 2–4 ч от инфицирования) и длится 24–72 ч. На этом этапе возникают ферменты, необходимые для размножения ДНК, – ДНК-полимеразы.
   Поздняя фаза начинается спустя 24–48 ч после инфицирования и заканчивается гибелью клетки. Вирус строится в ядре клетки, а затем вымывается через цитоплазму к поверхности клетки.
   На электронно-микроскопических снимках цитоплазматические и внутриядерные вирусные частицы имеют различное строение. Чаще всего в ядрах вирусных клеток видны частицы в виде колечек, реже – кольцевидные двухконтурные частицы. Встречаются электронно-плотные образования округлой, овальной форм различной величины, часто в виде скоплений.
   Наиболее часто цитомегалы встречаются в слюнных железах, почках, печени, поджелудочной железе, кишечнике, надпочечниках, щитовидной железе, мозге и легких. Поскольку вирус выделяется с мочой, носоглоточным секретом, слюной, спермой, молоком, кровью, заражение соответственно может быть перинатальным, трансплацентарным, через грудное молоко, трансфузию крови и ее препаратов, половым и контактно-бытовым. Когда-то из-за частого обнаружения в слюне пациентов цитомегаловирусных включений даже существовал термин “болезнь поцелуев”. Распространенность этой инфекции зависит от социально-экономических и гигиенических условий жизни. У лиц, имеющих более низкий уровень жизни и проживающих в условиях скученности, антитела к ЦМВ определяются чаще.
   Механизм развития заболевания зависит от пути передачи вируса, его особенностей, а также от состояния организма в момент инфицирования и в первую очередь иммунитета. Первичная репродукция вируса, вероятнее всего, происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы и эндотелия в результате его непосредственного перехода из одной клетки в другую.
   Некоторые специалисты считают, что вирус попадает в слюнные железы, где может длительно циркулировать, проходя своеобразную "тренировку" вирулентности. Эпителиальные клетки слюнных желез – хорошая питательная среда для вируса, в которой его активность, а значит, и способность проникать в клетки достаточно высоки. При носительстве или латентной инфекции, когда подавлен иммунитет (вирусные инфекции, гиповитаминозы, облучение, беременность), вирус реактивируется и может привести к активному процессу. В настоящее время активно изучается роль иммунной системы в патогенезе заболевания, в основном клеточного звена иммунитета.
   Многообразие клинических форм этой инфекции обусловлено способностью вируса поражать различные ткани и органы. Это дало повод сравнивать цитомегаловирус с многоликим Протеем – мифологическим чудовищем, принимающим облик различных существ.
   Особое значение ЦМВИ имеет для беременных и детей, у которых она распространяется из-за увеличения числа инфицированных женщин. Вирус в основном попадает к детям от матерей-носителей. В ходе беременности плод получает его через плаценту. Во время родов источником может быть инфицированная шейка матки. Наиболее опасны для плода первые 20 нед беременности при первичном заражении женщины. Инфицирование в ранние сроки беременности приводит к мертворождению, выкидышам и различным уродствам. Заражение во второй половине беременности или реактивация хронической цитомегалии вызывает внутриутробное поражение различных органов и систем у плода. После родов важную роль в передаче инфекции играет грудное вскармливание. У 8–10% детей, рожденных от матерей с первичной цитомегалией, имеются клинические признаки – гепатоспленомегалия, гидроцефалия, микроцефалия, тромбоцитопения, петехии, гепатит. Спустя несколько лет после заражения у 5–15% детей могут возникнуть слепота, глухота, умственная отсталость, т.е. дети с такими расстройствами становятся инвалидами.
   Наиболее часто страдает печень, при этом гепатит протекает в безжелтушной и желтушной форме. У новорожденных цитомегалы находят в эпителии желчных протоков, в капиллярах и реже в паренхиме.
   В головном мозге в результате инфекции развивается гидроцефалия или микроцефалия. Инфицированию, особенно у новорожденных, подвергаются нервные клетки и глия. При УЗИ выявляются кисты, хореоретинит с атрофией зрительного нерва, нередко приводящий к слепоте.
   При поражении желудочно-кишечного тракта возникают диспепсический синдром, энтероколит, ведущий к дистрофии. Особенно часто ЦВМ-антиген выявляется в клетках пищевода, тонкой, толстой и прямой кишке.
   Когда вирус проникает в нижние дыхательные пути, картина характеризуется появлением бронхита, бронхиолита и интерстициальной пневмонии.
   Цитомегалия способствует возникновению миокардитов, васкулопатий, атеросклероза. Постоянные носители или резервуары вируса – больные СПИДом, которые и распространяют инфекцию. Высокий риск заражения отмечен также для онкологических больных, проходящих курс агрессивной химиотерапии.
   В настоящее время ведется поиск новых локализаций цитомегаловируса и генеза самого заболевания. Как довольно часто бывает, прогресс в одной области создает проблемы в смежных областях. Так, достижения трансплантологии породили новые проблемы в отношении вирусных заболеваний, сопровождающих пересадку органов. Ведущим инфекционным фактором в трансплантологии считается цитомегаловирус. После пересадки различных органов риск заражения резко возрастает (от 69 до 92%) и зависит от иммунного статуса реципиента (пациента), донора и от наличия (или отсутствия) профилактики инфекции. Особенно отчетливо такая тенденция проявляется при трансплантации костного мозга: очень часто наблюдается тяжелая пневмония, нередко заканчивающаяся летальным исходом. В то же время успехи реконструктивной хирургии одновременно стимулируют поиск новых диагностических технологий и терапевтические подходы к ЦМВИ.   

Диагностика
   
В отличие от других вирусных заболеваний клинический диагноз цитомегалии нельзя установить без соответствующего лабораторного подтверждения. В настоящее время существует целый ряд лабораторных методов. Сравнительно простым и доступным считается присутствие в осадках слюны и мочи характерных внутриядерных включений. Для клинициста более значимы вирусологические методы, основанные на выделении вируса или его белковых антигенов в культуре ткани, зараженной материалами от больных. Наряду с этим используют также и иммунологические тесты – определение специфических антител различных классов. Так, наличие IgM- антител свидетельствует об острой форме инфекции или ее реактивации, IgG – о латентной или хронической форме.
   В последнее время для обнаружения вирусной ДНК широко применяются молекулярно-биологические методы: молекулярная гибридизация, полимеразная цепная реакция. Помимо специфических лабораторных данных необходимо учитывать клинические проявления, анамнез и результаты других методов исследования (УЗИ, биохимии крови, состояния Т-клеточного иммунитета и др.).
   Несмотря на то что цитомегаловирусную инфекцию изучают более 100 лет, единой классификации этого заболевания нет ни в нашей стране, ни за рубежом. В повседневной практике мы используем рабочий вариант, предложенный сотрудниками Института вирусологии им. Д.И.Ивановского, с учетом срока и механизма инфицирования: врожденная и приобретенная ЦМВИ, острая и хроническая форма, реактивация инфекции, латентное течение (см. таблицу). Правомерная интерпретация лабораторных показателей, определение формы и типа течения болезни способствуют выбору оптимальной терапии.   

Лечение
   
Эффективное лечение цитомегалии сопряжено с определенными трудностями как в диагностике, так и в выборе медикаментов. В арсенале врачей сегодня имеется несколько терапевтических средств – антивирусные препараты (ганцикловир, фоскарнет, валганцикловир) и человеческие иммуноглобулины, оказывающие антиинфекционное и иммуномодулирующее действие.
   Ганцикловир подавляет синтез ДНК вируса при активной фазе болезни. Показания для его применения очень строгие: наличие вируса в культуре клеток, определение цитомегаловирусного антигена в крови, моче или методом молекулярной гибридизации ДНК цитомегаловируса. Если анализы не подтверждают активную инфекцию, то ставить диагноз только по присутствию антител к ЦМВ или по обнаружению вирусных включений в биоптатах нужно осторожно.
   Специфические анти-ЦМВ-иммуноглобулины (цитотект, мегалотект) в отличие от противовирусных препаратов способствуют нейтрализации свободного и внутриклеточного вируса, тем самым предотвращая инфицирование других клеток.
   Однако и противовирусные препараты, и иммуноглобулин цитотект весьма дорогостоящие, и их применение в наших условиях проблематично. Для нейтрализации ЦМВ-антигена и ограничения размножения вируса в организме мы используем отечественный нормальный человеческий иммуноглобулин для внутримышечного введения (титр антител к ЦМВ в иммуноферментном анализе 1:640 000).
   Многолетние наблюдения за пациентами, инфицированными ЦМВ, выявили дисбаланс иммунокомпетентных клеток (снижение субпопуляций хелперов-индукторов и увеличение супрессоров-киллеров, снижение соотношений хелперов-супрессоров <1,0 и активности естественных киллеров). Полученные данные о нарушениях Т-клеточного иммунитета при цитомегалии послужили основанием для применения иммуномодуляторов (тактивин, рибомунил и т.д.), т.е. возникли предпосылки для патогенетической терапии. В ходе поиска наиболее эффективного лечения принималась во внимание слабая продукция интерферона, поэтому появилась необходимость в препаратах интерферонового ряда (виферон) или индукторов интерферона.
   Накопленный за много лет опыт (более 1000 инфицированных пациентов) позволил разработать несколько терапевтических режимов в зависимости от клинических проявлений и тяжести заболевания. При тяжелых формах (прогрессирующей гидроцефалии, энцефалопатии, фетального гепатита, лихорадки, иммунодефицитного состояния), представляющих угрозу для жизни пациентов, назначали ганцикловир. В результате лечения активность вирусной инфекции подавлялась.
   Больным с реактивированной формой назначали отечественный нормальный иммуноглобулин с высоким титром анти-ЦМВ-IgG. Терапевтический эффект наблюдали по отсутствию антигена ЦМВ в крови, моче и по нормализации температуры. Однако у 20% больных после лечения иммуноглобулином сохранялись и антиген ЦМВ, и анти-ЦМВ-IgM, свидетельствующие об остроте процесса. В этих случаях повторяли курс иммуноглобулина в сочетании с тактивином, что приводило к исчезновению остаточной клинической симптоматики и признаков острой инфекции.
   В ходе поиска наиболее эффективного лечения цитомегалии возникла необходимость в комбинированной терапии, т.е. в одновременном использовании противоцитомегаловирусного иммуноглобулина и интерферонов (виферона, неовира, циклоферона). В результате такого лечения у подавляющего большинства больных (82%) признаки острой инфекции исчезли.
   Сложности диагностики и лечения обусловлены многофакторностью цитомегалии, и решение этих задач зависит от мастерства врачей и медицинского персонала. Опыт последнего 20-летия свидетельствует, что в отдельных случаях недостаточная компетентность врачей приводит к диагностическим ошибкам, следовательно, к неправильному лечению, а нередко – к так называемой дорогостоящей несистематизированной политерапии. Проблема усложняется и тем, что в последние годы появилось на рынке много названий препаратов и модуляторов, которые не совсем объективно рекламируются различными зарубежными фирмами и компаниями.
   Состояние здоровья детей, снижение рождаемости и резкое увеличение инфицированных ЦМВ – все это требует глубоких медико-биологических исследований, дальнейшего улучшения лечебно-диагностической работы, совершенствования здравоохранения, особенно педиатрических служб. Сегодня диагностика и терапия цитомегалии составляют приоритетный раздел современной науки и практики. Учитывая характер и распространенность этого заболевания в природе, данная проблема важна не только для медиков, но и для специалистов, участвующих в разработке профилактики и поиске химических соединений, применяемых в терапии цитомегаловирусной инфекции.
   Успехи в области диагностики и терапии ЦМВИ создали предпосылки для осуществления профилактики и лечения этой патологии в поликлинических условиях.   

Морфология цитомегаловирусного поражения: цитомегаловирусная пневмония

Рентгенограмма грудной клетки ребенка с цитомегаловирусной пневмонией

Цитомегаловирусная пневмония (гистологический препарат)

 

Основной, наиболее типичный признак цитомегаловирусной инфекции – появление гигантских (диаметром
25–40 мкм) клеток с ядерными и цитоплазматическими включениями, похожих на совиный глаз (указан стрелкой на цветном рисунке). Они имеют типичную структуру, разнообразную форму и размеры, зависящие от стадии метаморфоза. Обнаружение подобных клеток в моче, слюне и других выделениях позволяет поставить диагноз цитомегалии.


Классификация цитомегаловирусной инфекции у детей

Форма инфекции

Степень тяжести

Вид инфекции

Критерии установления

Течение

Врожденная(при внутриутробном инфицировании)

Легкая
Среднетяжелая
Тяжелая

Первичная: острая хроническая реактивированная

Появление симптомов заболевания или выявление маркеров инфекции в течение первых 2 нед жизни

Субклиническое
Гематологическое (мононуклеозоподобный, нейтропенический, тромбоцитопенический, анемический, панцитопенический синдромы)
Органное ( с поражением печени, легких, ЦНС, почек, сердца, кишечника, желудка, пищевода, поджелудочной железы, надпочечников, слюнных желез, кожи, внутреннего уха, глаз и др.)
Генерализованное (при поражении трех и более органов)

Перинатальная(при инфицировании интранатально или в течение первого месяца жизни)

Легкая
Среднетяжелая
Тяжелая

Первичная: острая хроническая реактивированная

Появление симптомов заболевания либо обнаружение маркеров инфекции впервые после 14-го дня и по 4-й месяц жизни включительно

Аналогично врожденной инфекции

Приобретенная(при инфицировании в возрасте старше1 мес)

Легкая
Среднетяжелая
Тяжелая

Первичная: острая хроническая реактивированная

Появление симптомов заболевания или первичное выявление маркеров инфекции впервые начиная с 5-го месяца жизни

Субклиническое
Мононуклеозоподобное
Гематологическое (нейтропенический, тромбоцитопенический, анемический, панцитопенический синдромы)
Далее аналогично врожденной инфекции

Консультативно-поликлинический опыт лечебно-профилактических мероприятий при ЦМВИ
   
Консультативно-поликлиническое отделение (КПО) функционирует на базе инфекционной клинической больницы № 1 Комитета здравоохранения г. Москвы. Отделение включает кабинеты врачей-консультантов, процедурный, прививочный, физиотерапевтический, старшей медсестры и регистратуру. В структуре КПО функционирует кабинет последующих наблюдений, который занимает изолированное помещение типа мельцеровского бокса.
   В отделении осуществляются врачебные консультации по дифференциальной диагностике цитомегаловирусной, хламидийной, микоплазменной инфекции, краснухи, а также прочих инфекционных заболеваний в сложных и клинически неясных случаях.
    Лицам, у которых были выявлены антигены или антитела к перечисленным инфекциям в других лечебных учреждениях Москвы, назначается углубленное лабораторно-инструментальное обследование.
   При необходимости используются следующие исследования:

Основываясь на данные этих исследований:

   После проведенного клинико-лабораторного обследования каждому пациенту для врача поликлиники по месту жительства выдается заключение с рекомендациями.
   Контингент больных, направляемых из лечебно-профилактических учреждений Москвы и Московской области на консультацию в отделение, следующий: взрослые и дети с вирусной инфекцией, первично обследованные в различных медицинских учреждениях города, беременные женщины с ЦМВИ, герпетической инфекцией и краснухой, женщины детородного возраста с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, причиной которого явилась инфекция.
   За прошедшие три года (2002–2004 гг.) в КПО обратились за медицинской помощью 6513 человек. Основную группу пациентов составили лица с предварительным направляющим диагнозом – ЦМВИ или подозрение на нее. Довольно высокая частота направляемых на консультацию в это отделение, по-видимому, частично объясняется тем, что в течение ряда лет это учреждение известно как центр по изучению проблем ЦМВИ.
   Для уточнения диагноза ЦМВИ проводили комплексное лабораторное обследование – вирусологическое, сероиммунологическое, исследование иммунного статуса.
   Выявление антигена ЦМВ проводили в культуре клеток, зараженных кровью или мочой пациента, по известной иммуннофлюоресцентной методике (ИФ), иммуносенсорным методом. Определение специфических антител класса IgG и IgM проводили методом ИФ по общепринятой методике.
   При необходимости привлекались специалисты-клиницисты, акушеры-гинекологи, вирусологи и др.
   У 40% обследованных была выявлена моноинфекция ЦМВИ, у 60% – смешанная инфекция-сочетание ЦМВИ с Herpes: вирусной инфекцией, хламидиозом, другими урогенитальными инфекциями.
   Здесь надо отметить, что в процессе работы особое внимание уделялось группам “высокого риска” – женщинам с отягощенным акушерским анамнезом (бесплодие, выкидыши, мертворожденные), беременным, часто болеющим детям, а также пациентам из так называемых семейных очагов.
    По мере развития данной программы была выявлена и определена группа пациентов, требующая постоянного диспансерного наблюдения. В эту группу вошли 1383 женщин (беременных) и 618 детей. После установления диагноза ЦМВИ и выявления активной формы заболевания проводили соответствующую противовирусную, специфическую терапию. В результате лечения, как правило, активный процесс “переводился” в латентную форму у 89,5% пациентов.
   Результатом преемственности между работой КПО и акушерской службой ИКБ №1 в 99,8% случаев удалось достигнуть улучшения исходов беременности у женщин с ЦМВИ.
   У 82% детей с ЦМВИ, часто болеющих, с синдромом нейтропении, цитомегаловирусным гепатитом специфическое лечение способствовало подавлению активности инфекции. Следует упомянуть, что у 80% этой группы пациентов выявлен вторичный иммунодефицит, который требовал направленной коррекции.
   В заключение необходимо отметить, что метод оказания помощи больным ЦМВИ в условиях поликлиники оправдан, так как этот подход позволяет более оперативно и эффективно осуществлять лечебно-профилактические мероприятия при данной патологии. По существу предлагаемая организационная модель отражает современные тенденции в области здравоохранения по развитию стационарозамещающих технологий.
   Эта тенденция характерна практически для всей лечебно-профилактической сети. Перемещение акцента от стационарной службы к поликлинической является характерной особенностью развития здравоохранения на современном этапе как в нашей стране, так и за рубежом.



В начало
/media/refer/05_03/72.shtml :: Sunday, 06-Nov-2005 19:41:44 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster