Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 4/2005 КАРДИОЛОГИЯ

Тактика выбора лекарственного препарата для лечения артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом


М.В.Шестакова

ГУ Эндокринологический научный центр (дир. – акад. РАН и РАМН И.И.Дедов) РАМН, Москва

Сахарный диабет (СД) типа 2 и артериальная гипертония (АГ) – две патологии, практически неотступно следующие друг за другом и приводящие к чрезвычайно быстрому развитию осложнений как со стороны мелких сосудов почек и сетчатки, так и крупных сосудов сердца, мозга, периферических сосудов нижних конечностей и др.
   Учитывая факторы, ускоряющие развитие сосудистых осложнений при сочетании СД и АГ, Объединенный комитет диабетологов Европы и Американская диабетическая ассоциация установили более жесткие требования к контролю АД при СД. Согласно этим требованиям уровень АД у больных СД не должен превышать 130/80 мм рт. ст. При этом необходимо поддерживать стабильную компенсацию углеводных нарушений [гликированный гемоглобин А1с <7% (при норме до 6,4%), гликемия натощак 5,5 ммоль/л и менее, гликемия через 2 ч после еды 8 ммоль/л и менее] и проводить коррекцию липидного обмена: общий холестерин (ХС)  <4,5 ммоль/л, ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) < 2,6 ммоль/л, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) >1,0 ммоль/л, триглицериды (ТГ) <1,7 ммоль/л. Только при соблюдении всех трех условий (контроль АД, гликемии и липидного обмена) можно ожидать предупреждения или замедления развития сосудистой патологии при СД. В реальной жизни достичь целевых значений всех трех факторов риска сердечно-сосудистых осложнений при СД чрезвычайно сложно. Так, по оценкам последнего популяционного исследования Национального комитета по здоровью США (NHANES 1999–2000) оказалось, что среди больных СД целевых значений достигают:
   • по контролю гликемии – 37%;
   • по контролю уровня АД – 36%;
   • по контролю липидного обмена – 50%;
   • по контролю всех трех показателей – 7%.
   Пусковым моментом в развитии любого сосудистого осложнения СД является гипергликемия. При НbА1с <6,5% риск развития микро- и макроангиопатий минимален. Однако присоединившаяся АГ ускоряет развитие сосудистых осложнений СД даже при достижении оптимального контроля гликемии. В исследовании UKPDS было оценено воздействие жесткого контроля гликемии в сравнении со строгим контролем АД на конечные точки (частота инфарктов, инсультов, микрососудистых осложнений, смертности) у больных с СД типа 2. Из представленных данных следует, что снижение систолического АД (САД) на 10 мм рт. ст. и диастолического АД (ДАД) на 5 мм рт. ст. достоверно более эффективно снижало риск прогрессирования любого сосудистого осложнения СД, чем снижение НbА1с на 1%. Это говорит о том, что, если мы хотим не допустить развития осложнений СД, то все усилия должны направить на достижение идеальной компенсации углеводного обмена, но если сосудистые осложнения уже есть и им сопутствует АГ, то успех лечения в большей степени зависит от качества контроля АД.   

Факторы, ускоряющие развитие сосудистых осложнений при сочетании СД и АГ

 

При сочетании у одного и того же пациента СД и АГ риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) повышается в 2–4 раза, инсульта – в 2–3 раза, полной потери зрения – в 10–25 раз, уремии – в 15–20 раз, гангрены нижних конечностей – в 20 раз. Почему же столь стремительно развивается патология перечисленных органов-мишеней при одновременном сосуществовании СД и АГ? Причина заключается в том, что первым слоем клеток, берущих на себя как метаболический, так и гидравлический “удар”, является слой клеток эндотелия сосудов. Эти клетки, подвергаясь длительному воздействию гипергликемии и дислипидемии, характерных для СД, а также механическому давлению изнутри вследствие высокого артериального давления (АД), постепенно “выходят из строя”, начиная продуцировать факторы, ускоряющие процессы атерогенеза (см. рисунок): снижается синтез эндотелиального фактора релаксации сосудов (оксида азота), повышается секреция мощного сосудосуживающего фактора эндотелина-1, активируется экспрессия молекул адгезии, усиливаются агрегация тромбоцитов, окислительный стресс, пролиферация гладкомышечных клеток. Одновременно происходит процесс неферментного гликозилирования белков сосудистой стенки, что приводит к ее утолщению, деформации, потере эластичности и повышению проницаемости для белков, липидов и других компонентов плазмы.

 

Примечание. NF-kB – ядерный фактор каппа В, TGF-b1 – трансформирующий фактор роста,
TNF-
a – фактор некроза опухолей, PAF – тромбоцитактивирующий фактор,
 FGF – фактор роста фибробластов, PDGF – тромбоцитпроизводный фактор роста, IL-1 – интерлейкин-1.

Препараты, блокирующие активность РАС

Препарат

Доза и кратность приема

ИАПФ

 

Беназеприл

5–10 мг 1 раз в день

Каптоприл

25 мг 3 раза в день

Лизиноприлi

5–10 мг 1–2 раза в день

Периндоприл

4 мг 1–2 раза в день

Рамиприл

2,5–5 мг 1–2 раза в день

Трандолаприл

2–4 мг 1 раз в день

Фозиноприл

5–10 мг 1–2 раза в день

Эналаприлi

5–10 мг 1–2 раза в день

БРА-1

 

Валсартанi

80–160 мг 1 раз в день

Ирбесартан

150–300 мг 1 раз в день

Кандесартан

8–16 мг 1 раз в день

Лосартан

50–100 мг 1 раз в день

Телмисартан

40–160 мг 1 раз в день

Эпросартан

400–800 мг 1 раз в день

Феномен “ускользания” при длительном применении ИАПФ

 

В то же время опыт применения ИАПФ показывает, что при длительном (практически постоянном) приеме этих препаратов у части больных отмечается так называемый эффект ускользания, т.е. ослабление антигипертензивной активности препаратов. Наиболее вероятным объяснением этого феномена является существование альтернативного, независимого от АПФ пути образования АТ II. Этот путь обеспечивается активностью другого фермента – химазы, которая преобразует АТ I в АТ II, минуя АПФ (см. рисунок). Активность химазы очень высока в сердце (80%), стенке сосуда (70%) и почках (40%). Обнаружение этого факта привело исследователей-фармакологов к поиску возможностей блокировать действие АТ II не посредством инактивации АПФ, а путем блокады рецепторов, с которыми связывается этот пептид. Физиологические эффекты АТ II осуществляются через специфические рецепторы, главными из которых являются рецепторы АТ1 и АТ2. Если стимуляция АТ1 приводит к активации процессов, стимулирующих прогрессирование атеросклеротических изменений ткани (вазоконстрикция, пролиферация и гипертрофия клеток, активация провоспалительных цитокинов), то стимуляция АТ2-рецепторов, напротив, активирует антиатерогенные процессы, обеспечивая вазодилатацию, блокаду пролиферации клеток и ремоделирования сосудов. Кроме того, было обнаружено, что при блокаде АТ1-рецепторов АТ II избыточно связывается с АТ2-рецепторами, что обеспечивает дополнительный ангиопротективный эффект. Эти исследования послужили основой для синтеза нового класса препаратов – блокаторов АТ1-рецепторов ангиотензина II (БРА).

Каковы же препараты первого ряда выбора для лечения АГ при СД?
   
Исследования последних 10–15 лет доказали ведущую роль активации ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в развитии АГ и сосудистых осложнений при СД – диабетической нефропатии, ретинопатии, ишемической болезни сердца. Поворотным моментом в переосмыслении значимости этой системы в развитии патологии различных органов явилось обнаружение локальных тканевых РАС, найденных в клетках почек, сердца, мозга, эндотелии сосудов и других тканях. В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что при СД под воздействием гипергликемии происходит гиперактивация тканевых РАС. При этом секреция основного субстрата этой системы – ангиотензина II (АТ II) – тканью почек, сердца, эндотелием сосудов при СД повышается во много раз. В частности, установлено, что локально почечная концентрация АТ II в тысячи раз превышает его содержание в плазме крови. Механизмы патогенного действия АТ II обусловлены не только его мощным вазоконстрикторным действием, но и пролиферативной, прооксидантной и протромбогенной активностью. Активируя целый комплекс цитокинов, АТ II способствует развитию фиброза и склероза ткани, в которой он локально синтезирован, будь то ткань почек, сердца, сосуды сетчатки или эндотелий сосудов (рис. 2).
   Поэтому неудивительно, что в лечении сосудистых осложнений СД, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности, в лечении АГ и профилактике атеросклероза при СД на первый план выходят препараты, блокирующие РАС, а именно ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА). Максимальный органопротективный эффект этих препаратов отмечается у больных СД с диабетической нефропатией. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Международное общество гипертензиологов (ISH), а также Объединенный национальный конгресс США (JNC 7) в своих рекомендациях от 2003 г. единодушно признали, что ИАПФ и БРА являются препаратами первого ряда выбора для лечения и предупреждения прогрессирования диабетической патологии почек.
   Эналаприл остается наиболее широко применяемым ИАПФ, что можно считать оправданным, учитывая большую доказательную базу и длительный опыт клинического применения.
   В таблице указаны основные зарегистрированные в России препараты из группы ИАПФ и БРА.
   БРА были внедрены в клиническую практику около 8 лет назад. Установлено, что антигипертензивная эффективность этих препаратов не уступает по силе ИАПФ, диуретикам, b-блокаторам, блокаторам кальциевых каналов. Препараты класса БРА обладают рядом преимуществ по сравнению с ИАПФ. Важнейшими из них являются:
   • более полная блокада действия АТ II;
   • одновременная стимуляция АТ2-рецепторов на фоне блокады АТ1-рецепторов, приводящая к дополнительному сосудорасширяющему эффекту;
   • отсутствие стимуляции брадикинина, что позволяет избежать таких побочных реакций, свойственных ИАПФ, как кашель, крапивница, аллергические отеки.
    В настоящее время уже завершены многие международные клинические исследования, подтвердившие высокую кардио- и нефропротективную активность БРА: исследование LIFE с использованием лозартана, SCOPE с использованием кандесартана, VALIANT и MARVAL с применением валсартана, RENAAL с применением лозартана, IDNT и IRMA-2 с применением ирбесартана, DETAIL с применением телмисартана. Немалое количество исследований продолжается в настоящее время.
   Таким образом, отвечая на вопрос статьи: “Каковы препараты первого ряда выбора для лечения АГ при СД с сопутствующими сосудистыми осложнениями?”, можно с уверенностью утверждать, что на современном этапе такими препаратами являются ИАПФ и БРА, т.е. средства, угнетающие активность локально-тканевых РАС.
   Все международные исследования, в которых ставилась задача сравнить эффективность этих препаратов с другими классами антигипертензивных средств (блокаторами кальциевых каналов, b-блокаторами, диуретиками), показали, что при равном антигипертензивном эффекте ИАПФ и БРА обладают значимо более выраженным кардио- и нефропротективным действием. Наиболее убедительна эффективность этих препаратов у больных СД и диабетической нефропатией. Органопротективная направленность этих двух групп препаратов лишь частично зависит от их антигипертензивной активности, но в основном обусловлена их способностью локально в тканях блокировать действие патогенного фактора (АТ II), тем самым нормализуя тканевую гемодинамику и архитектонику.



В начало
/media/refer/05_04/23.shtml :: Sunday, 18-Dec-2005 16:02:26 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster