Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 4/2005 ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Антибиотикоассоциированные поражения кишечника


О.С.Шифрин

Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова (дир. – акад. РАМН проф. В.Т.Ивашкин)

Заболевания тонкой и толстой кишки нередко возникают вследствие комплекса экзогенных факторов, нарушающих нормальное функционирование пищеварительного тракта. Частой причиной развития поражений толстой кишки становятся антибиотики (наиболее часто клиндамицин, ампициллин, цефалоспорины). Более 30% случаев диареи, индуцированной антибиотиками, приходится на долю инфицирования анаэробной бактерией Clostridium difficile. Фактор, способствующий росту клостридий в толстой кишке, в настоящее время еще не выявлен. Однако связь возникновения диареи с предшествующим назначением антибиотиков не вызывает сомнения. Частота подобных антибиотикоассоциированных поражений кишечника весьма высока, поэтому поиск эффективных средств лечения и профилактики клостридийиндуцированных колитов весьма актуален.    

Клиническая картина
   
Клиническая картина антибиотикоассоциированных поражений толстой кишки чрезвычайно полиморфна – от небольшого мало беспокоящего больных поноса на фоне в целом удовлетворительного самочувствия до тяжелого колита, сопровождающегося тяжелой интоксикацией, многократным в течение суток поносом, сильнейшей астенизацией, лихорадкой. У больных могут наблюдаться мучительные позывы с выделением крови и слизи из прямой кишки, а также выраженные болевые ощущения.
   При объективном исследовании живот обычно умеренно вздут, по ходу пальпации толстой кишки отмечается болезненность. Тяжелое течение заболевания сопровождается наличием наряду с кишечными проявлениями внекишечных симптомов: тахикардии, гипотонии, явлений дегидратации и электролитных нарушений. Вследствие экссудативной энтеропатии возникают нарушения белкового обмена. Тяжелыми осложнениями заболевания являются развитие перфорации или токсической дилатации толстой кишки. Особую диагностическую сложность представляют случаи, когда заболевание манифестирует общими симптомами: лихорадкой, коллапсом, а кишечные симптомы присоединяются позже.
   При исследовании крови в разгар тяжелого антибиотикоассоциированного колита выявляются лейкоцитоз, нейтрофилез, ускорение СОЭ. При среднетяжелых и тяжелых формах колита в биохимических анализах крови могут выявляться гипопротеинемия, гипокалиемия, в особо тяжелых случаях – азотемия.
   При копрологическом исследовании кала иногда выявляются кристаллы Шарко – Лейдена. Особо значимы для подтверждения диагноза своевременное выявление в кале клостридиального токсина, а также усиленный рост С. difficile при посеве.
   При эндоскопическом исследовании толстой кишки при псевдомембранозном колите на фоне гиперемированной и разрыхленной слизистой оболочки видны белесоватые мембраны, плотно спаянные с кишечной стенкой.

Лечебная тактика
   Антимикробная терапия
   При легких прявлениях антибиотикоассоциированной диареи нередко к излечению может привести сама отмена антибиотиков. При более тяжелых антибиотикоассоциированных колитах этиотропная терапия состоит в назначении чувствительных к С. difficile антибактериальных препаратов: ванкомицина и метронидазола. Ванкомицин обычно назначается в дозе 0,125 г 4 раза в день в течение 6–7 дней. При более легких достаточно назначение метронидазола по 0,25–0,50 г 2–3 раза в день. Возможна и комбинация обоих препаратов. При тяжелых формах заболевания крайне важны своевременная и полноценная коррекция водно-электролитных расстройств, дезинтоксикационная и заместительная терапия, а также парентеральное питание.
    Вместе с тем описанные лечебные подходы далеко не решают проблему успешного лечения столь коварного заболевания, а также профилактику его рецидивов. Проблема в том, что ни один из рекомендуемых в современных условиях курсов антибактериальной терапии не обеспечивает полной эрадикации кишки от спор возбудителя заболевания.   
   Препараты биологического действия
   Принципиально важно, что полная санация кишечника от спор С. difficile может быть достигнута лишь назначением препаратов биологического действия – пробиотиков (живых микроорганизмов, оказывающих лечебное действие)
   С учетом требований доказательной медицины, опирающейся прежде всего на результаты контролированных рандомизированных исследований (высший уровень доказательности), в отличие от других классических эубиотиков только лечебные сахаромицеты Saccharomyces boulardii доказали несомненный эффект в лечении антибиотикоассоциированных поражений кишечника.
   Род Saccharomyces boulardii (S. В.), являясь сахаромицетами, относится к эукариотам (высшим одноклеточным организмам), так как обладает истинными ядрами, окруженными ядерными мембранами. Принципиально S. В. отличаются от бактерий (прокариотов, имеющих более простое строение), устойчивы к действию антибиотиков, сульфаниламидов и других антимикробных агентов. Подобная устойчивость проявляется ко всем группам антибиотиков в концентрациях, намного более высоких, чем обычно применяются в терапевтической практике. Эта стойкость является генетически детерминированной, не подвергаясь модификации или передаче другим микроорганизмам. Данное положение весьма важно в клинической практике, поскольку проблема формирования резистентности к различным антибиотикам из-за возможного переноса плазмид при использовании бактериальных пробиотиков весьма актуальна.
   Весьма большие принципиальные различия существуют между S. В. и пекарскими дрожжами по целому ряду метаболических и молекулярных характеристик. Механизм биологического действия этих микроорганизмов совершенно различен. Штамм S. В. тропического происхождения, выделенный из кожуры некоторых тропических плодов, обладает оптимальной температурой развития выше 30°С, что соответствует температурным параметрам в полости кишечника. Практическое клиническое применение лечебных сахаромицетов стало возможным после внедрения процесса лиофилизации. Лиофилизация – сложный процесс замораживания-сушки, который можно использовать для обеспечения стабильного и продолжительного хранения микроорганизмов. Лиофилизованные клетки могут быть оживлены в любой подходящей среде, например в содержимом желудка. Жизнеспособность клеток S. B очень важна, поскольку от нее зависит фармакологическая активность препарата. Каждая доза (250 мг) препарата "Энтеролi" содержит примерно 5 млрд жизнеспособных клеток S.B. Препарат назначается в суточной дозе 1 г на протяжении 3–4 нед.
   Профилактические и лечебные свойства S.B. при назначении в случаях антибиотикоассоциированных поражений кишечника были изучены в 3 больших рандомизированных исследованиях.
   В первом исследовании, проводившемся в 25 медицинских центрах Франции, в группе у 199 больных, получавших тетрациклин или b-лактам на фоне применения лечебных сахаромицетов, частота развития диареи составила 4,5%. В то же время у 189 больных контрольной группы, не получавших на фоне применения тех же антибиотиков S.В., частота развития антибиотикоассоциированной диареи была существенно выше и составляла 17,5%.

Патогенное воздействие токсина C. difficile

Бактерии C. difficile продуцируют патогенный токсин, состоящий из 2 компонентов 
(энтеротоксина А и цитотоксина В). Токсин, воздействуя на слизистую оболочку кишки, снижает ее резистентность к воздействию внешних факторов и непосредственно повреждает колоноциты. Патогенное воздействие токсина вызывает альтерацию сосудов, сопровождающуюся развитием кровоизлияний, воспаления и некроза.

 

Морфологическая картина псевдомембранозного колита

В тяжелых случаях антибиотикоассоциированного колита (псевдомембранозный колит) на всем протяжении слизистой оболочки кишки возникают беловато-желтые псевдомембраны, состоящие из фибрина, лейкоцитов и разрушенных эпителиальных клеток (см. рисунок). Могут возникать фокальные некрозы, глубокие язвы с перфорацией. Чаще всего процесс локализован в прямой, сигмовидной и нисходящей кишке, но нередко в процесс вовлекается вся толстая кишка. Вместе с тем в нетяжелых случаях антибиотикоассоциированной диареи при эндоскопическом исследовании не удается выявить сколько-нибудь значимых изменений.

 

Saccharomyces boulardii

S. B. является эллипсовидной, овальной, а иногда сферической клеткой (см. рисунок). Средние размеры от 8 до 12 мкм по длинной оси и от 4 до 6 мкм по короткой оси. Лабораторные и клинические исследования показывают высокую биологическую эффективность данных лечебных грибов благодаря их способности быстро достигать стабильной и высокой концентрации в ободочной кишке, при этом лечебные дрожжи не колонизируют кишку на постоянной основе и не распространяются с легкостью за пределы желудочно-кишечного тракта. На моделях колита, ассоциированных С. difficile, у подопытных животных был продемонстрирован протективный эффект лечебных дрожжей как в отношении самого токсигенного штамма клостридий, так и в отношении очищенных токсинов А и В. Так, у мышей, которые в обычных условиях в огромном большинстве погибают после введения C. difficile, после применения одной лечебной дозы S. В. выживаемость составила 16%, а при постоянном применении препарата – 56%. При исследованиях на фоне применения лечебных дрожжей было также показано существенное снижение концентрации токсинов А и В. Кроме того, применение уменьшало образование типичных очагов поражения, присущих воздействию патогенных клостридий.

Рисунок. Эффект при применении лечебных сахаромицетов у пациентов, имевших рецидивы антибиотикоассоциированного колита


   Аналогичные результаты были получены в рандомизированном исследовании, проводившемся в медицинском центре Сиэтла. При этом каких-либо существенных побочных эффектов применения отмечено не было.
   В третьем исследовании лечебные сахаромицеты применяли с профилактической целью у стационарных больных, получавших один или более антибиотиков. S.B. (500 мг 2 раза в день) или плацебо назначали не позже чем через 72 ч после начала антибиотикотерапии и продолжали лечение не менее чем в течение 2 дней после отмены антибиотиков. Антибиотикоассоциированная диарея отмечена у 6 из 89 больных, получавших лечебные сахаромицеты (6,7%) и у 14 из 92 (15,2%) пациентов контрольной группы (р=0,012, снижение частоты на 56%).
   R. Fekety и соавт. (1994) продемонстрировали, что применение S.B. почти в 2 раза снижает риск возникновения рецидивов антибиотикоассоциированного колита. Терапевтическое действие S.В. проявляется не только за счет антагонистического влияния на
   C. difficile, но и в способности к восстановлению нарушенной барьерной функции кишечника. Восстановление нарушенной барьерной функции кишечника происходит как за счет стимуляции местного гуморального иммунитета и восстановления нормальной физиологической активности колоноцитов, так и за счет повышения продукции кишечных ферментов. Наряду со стимуляцией выработки собственно интестинальных энзимов S. В. вырабатывают трипсиноподобные протеазы, разрушающие токсины патогенных клостридий. Ввиду нечувствительности лечебных сахаромицетов к антибиотикам при тяжелых формах антибиотикоассоциированных поражений кишечника последние могут назначаться совместно. Особенно важным представляется тот факт, что применение S.В. позволяет существенно снизить частоту рецидивов заболевания. Наиболее выраженный эффект в этом отношении при применении лечебных сахаромицетов отмечался у пациентов, уже имевших рецидивы антибиотикоассоциированного колита (см. рисунок).
   Возможные побочные эффекты примения S. В. изучались как в экспериментах на животных, так и в клинических испытаниях. Лечебные сахаромицеты используются в странах Европы и Америки уже более 10 лет и доказали свою безопасность. Таким образом, применение Saccharomyces boulardii (препарат "Энтерол") может существенно улучшить результаты лечения антибиотикоассоциированных поражений кишечника, избежать возникновения рецидивов заболевания.



В начало
/media/refer/05_04/47.shtml :: Sunday, 18-Dec-2005 16:02:36 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster