Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 03/N 5/2005 КАРДИОЛОГИЯ

Клиническая эффективность и практическое использование ингибиторов ангиотензин- превращающего фермента в кардиологии


Н.А. Ваулин

Городская клиническая больница №29, г. Москва

Ренин-ангиотензиновая система играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. В последние десятилетия происходило активное изучение эффектов ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) при различных заболеваниях сердца и сосудов.
   В связи с необходимостью систематизировать данные научных исследований и накопленный опыт практического использования этих препаратов, Европейское кардиологическое общество в 2004 г. выпустило документ-соглашение экспертов по применению иАПФ при сердечно-сосудистых заболеваниях. Основные положения этого документа будут рассмотрены в настоящей статье.
   Клинический эффект иАПФ был доказан в многочисленных крупных клинических исследованиях для различных заболеваний. В настоящее время общепризнаны следующие показания для их применения: хроническая сердечная недостаточность, бессимптомная дисфункция левого желудочка (ЛЖ), острый инфаркт миокарда (ОИМ), артериальная гипертензия, а также всем пациентам с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
   При выборе препарата следует руководствоваться результатами крупных клинических исследований, где тот или иной препарат продемонстрировал свою эффективность.

Классификация
   
В зависимости от группы, к которой присоединяется атом цинка в молекуле, иАПФ разделяют на три типа: с сульфгидрильной, карбоксильной и фосфорильной группой (табл. 1).   

Дозировка
   
Доза конкретного иАПФ подбирается исходя из клинической ситуации и индивидуальной чувствительности пациента. В табл. 1 указаны средние суточные дозы различных ингибиторов и целевые дозы при лечении сердечной недостаточности.
   Сердечная недостаточность
   ИАПФ должны быть назначены в качестве препаратов первой линии пациентам со сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ (< 40–45%) вне зависимости от наличия клиники сердечной недостаточности и при отсутствии противопоказаний (табл. 2). Клинический эффект включает снижение общей смертности, число повторных госпитализаций, эпизодов ухудшения клиники недостаточности кровообращения (НК). ИАПФ эффективны в различных группах пациентов: у диабетиков, у мужчин и женщин (правда, в меньшей степени). При титровании дозы иАПФ необходимо стремиться к достижению целевых доз, указанных в табл. 1, а не останавливаться при улучшении симптоматики. Это очень важный момент, основанный на бесспорных доказательствах, полученных в клинических исследованиях. Несмотря на класс специфичные эффекты, не все иАПФ были изучены при НК, соответственно и эффективные дозы для этой ситуации известны только у части иАПФ.
   Самыми первыми исследованиями по применению иАПФ при НК стали CONSENSUS и SOLVD, оба с применением эналаприла. Было продемонстрировано уменьшение смертности у пациентов с симптомами НК всех функциональных классов. Кроме того, уменьшилось число внезапных смертей и смертей от нарастания НК. В исследовании CONSENSUS пациенты с IV классом по NYHA наблюдались в течение полугода. За это время смертность в группе эналаприла составила 26%, а в группе контроля – 44%, и различие было высокодостоверным. В исследовании SOLVD были более легкие пациенты, и наблюдение длилось более 3 лет. За это время смертность в группе эналаприла составила 35,2% против 39,7% в группе контроля. Иными словами, для того чтобы предотвратить 1 смерть, необходимо пролечить в соответствии с протоколом исследования 22 пациента, а для предотвращения повторной госпитализации из-за утяжеления НК – всего 4 больных.
   В исследовании VheFT-II (n=804) эналаприл сравнивали с комбинацией гидралазина и изосорбида динитрата у мужчин с НК. Смертность в группе эналаприла через 2 года лечения оказалась достоверно ниже, чем при комбинированной терапии (18 и 25% соответственно) в основном за счет уменьшения числа внезапных смертей.
   У пациентов с клиникой НК и ОИМ назначение рамиприла было изучено в испытании AIRE. Назначение иАПФ в ранние сроки после ОИМ привело к быстрому и достоверному снижению смертности.
   Таким образом, имеются убедительные доказательства того, что иАПФ при НК продлевают жизнь, замедляют прогрессирование НК и улучшают качество жизни. В большинстве (но не во всех!) контролируемых исследований применение иАПФ приводило к увеличению толерантности к физическим нагрузкам, уменьшению симптоматики НК. Неоднозначные результаты в отношении симптоматического эффекта возможно указывают на то, что иАПФ при длительном приеме воздействуют на механизмы, напрямую не связанные с симптоматикой.   

Целевые дозы
   
В описанных выше испытаниях целевые дозы были достаточно высокими и естественно, что не все пациенты могли их переносить. Однако вновь надо повторить, что в повседневной практике надо обязательно стремиться к достижению целевой дозы и на каждом визите или осмотре больного решать вопрос о возможности титрования дозы. Подтверждением о важности вышесказанного стало исследование ATLAS (n=3164), где сравнивали две дозы одного и того же иАПФ – лизиноприла у пациентов с НК II–IV класса NYHA. В результате частота комбинированной конечной точки, включавшей общую смертность и все госпитализации, оказалась ниже на 24% в группе, получавшей по 35 мг, чем по 5 мг в день.
   Как было сказано выше, целевая доза для конкретного иАПФ в повседневной практике должна основываться на том исследовании, где изучался этот препарат, а индивидуальная доза подбирается с учетом переносимости и сопутствующей патологии и терапии.    

Сравнение иАПФ с блокаторами ангиотензиновых рецепторов
   
Клиническая эффективность иАПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР) сравнивалась в нескольких крупных испытаниях: ELITE-2 (лозартан или каптоприл), OPTIMAAL (лозартан или каптоприл), VALIANT (вальзартан или каптоприл или их комбинация). В большинстве из них БАР оказались не лучше иАПФ. Единственное исследование CHARM, в котором в одной из ветвей комбинация кандесартана и иАПФ приводила к снижению общего числа сердечно-сосудистых событий по сравнению с монотерапией тем или другим препаратом. Таким образом, иАПФ остаются препаратом первого выбора при сердечной недостаточности.

Бессимптомная дисфункция ЛЖ
   
Пациенты с бессимптомной дисфункцией ЛЖ (ФВ<40–45%) должны получать иАПФ при отсутствии противопоказаний (см. табл. 2). В профилактической ветви уже упоминавшегося исследования SOLVD включались пациенты без клиники НК, но со сниженной ФВ ЛЖ (<35%). Через 3 года лечения комбинированная конечная точка – смерть и регоспитализация с НК – оказалась достоверно ниже в группе эналаприла, чем в контроле (20,6 и 24,5% соответственно). Время до повторной госпитализации с нарастанием НК увеличилось в среднем с 8 до 22 мес. Интересно, что в описываемой группе пациентов в группе эналаприла достоверно меньше было случаев развития сахарного диабета.    

Острый инфаркт миокарда
   
Эффективность назначения иАПФ при ОИМ в ближайшие 36 ч доказана в нескольких крупных исследованиях. Максимальный эффект наблюдался при больших передних инфарктах, сниженной ФВЛЖ, или при небольшой или умеренной симптоматике НК, а также при сопутствующем сахарном диабете (см. табл. 2).
   Все испытания по применению иАПФ при инфаркте миокарда можно разделить на “ранние”, где иАПФ назначали в первые 24–36 ч и с отсроченным началом лечения более чем через 48 ч.
   В “ранние” исследования включали всех пациентов без учета риска. Длительность терапии была небольшой, и снижение риска смерти также оказалось небольшим. В исследовании ISIS4 (n=58050) лечение каптоприлом (или плацебо) начинали в среднем через 8 ч от развития ОИМ. Через 5 нед терапии смертность оказалась немного, но достоверно ниже на фоне лечения иАПФ (7,2 против 7,7% на фоне плацебо). Достоверное небольшое различие в пользу каптоприла сохранялось и через год наблюдения: на каждую 1000 пролеченных пациентов было на 5,4 смертей меньше. С другой стороны, каптоприл приходилось чаще отменять из-за гипотонии (10,3% против 4,8% на плацебо).
   Очень похожие результаты были получены с лизиноприлом в испытании GISSI-3 с аналогичным дизайном. Через 6 нед небольшие, но достоверные различия по смертности были в пользу лизиноприла (6,3 против 7,1% в группе плацебо). А в китайском исследовании CCS-1 (n=13 634) при сравнении каптоприла с плацебо на 13 тыс. пациентов достоверных различий за 35 дней выявить не удалось. В испытании SMILE (1556 пациентов) изучалась эффективность зофеноприла, назначаемого в первые 24 ч после развития ОИМ на группе больных, не получивших тромболитической терапии. Через 6 нед достоверно снизилось число смертей или случаев утяжеления НК (7,1 против 10,6 % в контроле), а через год стало достоверным и различие по смертности.
   Cреди “ранних” исследований было одно с отрицательным результатом. В CONSENSUS-2 назначали эналаприл или плацебо, а начиная с первых 24 ч, и первую дозу вводили внутривенно затем переводили на прием внутрь. Достоверных различий по смертности через 1 и 6 мес получено не было, а частота гипотоний, требующих отмены препарата была существенно выше в группе иАПФ.
   Таким образом, представленные результаты свидетельствуют об определенной положительной роли иАПФ в ранние сроки после ИМ, особенно у пациентов с высоким риском. При раннем назначении иАПФ следует избегать внутривенного назначения эналаприла. Начинать терапию необходимо с низких доз и увеличивать в пределах 48 ч под контролем АД и функции почек.
   В исследованиях, где иАПФ назначали в более поздние сроки, через 48 ч и более после начала ИМ, как правило, включали пациентов с факторами риска, и лечение продолжалось в течение нескольких лет.
   В испытание SAVE включено 2230 пациентов через 3–16 дней после ИМ и ФВЛЖ<40%. Применение каптоприла в сравнении с плацебо в течение 42 мес привело к достоверному снижению смертности: 20 против 25% в группе плацебо.
   Примерно аналогичное по дизайну испытание с трандолаприлом, TRACE, также продемонстрировало снижение смертности за 24–50 мес терапии (34,7 против 42,3% в группе плацебо).
   Особенностью AIRE (n=2006) стало включение пациентов с симптомами НК на 3–10-й день ИМ. Уже через 6 мес терапии смертность была значимо ниже в группе, получавшей рамиприл (17%), чем в контроле (23%). Что касается комбинированной конечной точки из основных сердечно-сосудистых событий, то эффект рамиприла проявлялся уже через 30 дней терапии.
   При оценке всех исследований иАПФ при ОИМ возник вопрос: стоит ли назначать всем больным, перенесшим ИМ, эти препараты на неопределенно долгий срок, или все пациенты с ОИМ должны получать иАПФ кратковременно, а затем следует продолжать терапию только при наличии дисфункции ЛЖ или других факторах риска? Конец этим противоречиям положили два исследования: HOPE и EUROPA, в которых однозначно была доказана необходимость приема иАПФ всеми больными после ИМ в отсутствии противопоказаний.

Артериальная гипертензия
   
ИАПФ показаны для лечения артериальной гипертензии (см. табл. 2). Современные руководства рекомендуют снижение уровня артериального давления до целевых уровней соответствующих профилю факторов риска у конкретного пациента. Общее правило: чем выше риск, тем ниже должно быть “идеальное” давление. Главная задача при лечении артериальной гипертензии очевидна: снижение артериального давления. Этого можно добиться с помощью различных препаратов, причем зачастую приходится комбинировать несколько препаратов. Совокупность проведенных к настоящему времени испытаний различных стратегий при лечении гипертензии в общем не смогли продемонстрировать однозначно предпочтительное использование препаратов какой-либо из групп. Эксперты призывают относиться с осторожностью к их результатам. В некоторых не было достаточной статистической мощности, в других были различия по исходному уровню давления. Поэтому при назначении гипотензивной терапии предлагается подбирать лекарственные средства исходя из сопутствующей патологии, при которой однозначно показан тот или иной препарат. Таким образом, иАПФ могут быть препаратом первого выбора при сердечной недостаточности, после ИМ, инсульта, а также у пациентов с высоким риском коронарных событий.
   В очень крупном (n=10 985) исследовании CAPPP сравнивали каптоприл со “стандартной” терапией диуретиками и бета-блокаторами у пациентов с гипертензией. Первичная конечная точка – сердечно-сосудистая заболеваемость – не различалась в группах. В группе каптоприла оказалось больше инсультов, но меньше случаев сахарного диабета, чем в контрольной группе.
   В исследовании PROGRESS (n=6105) включались пациенты с ишемическим инсультом в анамнезе с гипертензией и без. В группе вмешательства назначали периндоприл, при необходимости добавляли индапамид. В сравнении с плацебо за 4 года терапии в группе периндоприла достоверно снизилось число инсультов и других сосудистых событий как среди гипертоников, так и среди нормотоников. Максимальный эффект наблюдался при сочетании периндоприла и диуретика.

Механизм действия

Ингибиторы АПФ конкурентно блокируют превращение ангиотензина-1 в ангиотензин-2 за счет снижения активности циркулирующего и тканевого АПФ. Ингибиторы АПФ, кроме того, снижают секрецию альдостерона и вазопрессина, снижают активность симпатической нервной системы и трофические эффекты ангиотензина. Однако эти препараты не влияют на эффекты ангиотензина-2, опосредованные активацией рецепторов ангиотензина-1 и -2 и не взаимодействуют напрямую с другими звеньями ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Наконец, иАПФ способны тормозить активность кининазы II и тем самым увеличивать уровень брадикинина в крови. В свою очередь это приводит к выделению NO и вазоактивных простагландинов (простациклина и простагландина Е2). В настоящее время блокирование АПФ в плазме представляется менее значимым при хроническом приеме ингибиторов, чем их воздействие на фермент в тканях различных органов (сосудистой стенке, почках, сердце). Именно это действие и определяет эффективность ингибитора АПФ.

Таблица 1. Фармакологические свойства иАПФ

Ингибитор

T 1/2, ч

Выводится почками, %

Суточные дозы и кратность приема, мг

Целевые суточные дозы при НК,мг

Дозы при почечной недостаточности, мг***

Сульфгидрильная группа

Беназеприл*

11

85

2,5–20 2 раза/сут

2,5–10 2 раза/сут

Зофеноприл*

4,5

60**

7,5–30 2 раза/сут

7,5–30 2 раза/сут

Каптоприл

2

95

25–100 3 раза/сут

150

6,25–12,5 3 раза/сут

Карбоксильная группа

Квинаприл

2–4

75

10–40 1 раз/сут

2,5–5 1 раз/сут

Лизиноприл*

12

70

2,5–10 1 раз/сут

30–35

2,5–5 1 раз/сут

Периндоприл

>24

75

4–8 1 раз/сут

2 1 раз/сут

Рамиприл

8–14

85

2,5–10 1 раз/сут

5 2 раза/сут или 10 1раз/сут

1,25–5 1 раз/сут

Спираприл

1,6

50**

3–6 1 раз/сут

3–6 1 раз/сут

Трандолаприл

16–24

15**

1–4 1 раз/сут

4

0,5–1 1 раз/сут

Цилазаприлi

10

80

1,25–5 1 раз/сут

0,5–2,5 1 раз/сут

Эналаприлi

11

88

2,5–20 2 раза/сут

10–20

2,5–20 2 раза/сут

Фосфиниловая группа

Фозиноприл

12

50**

10–40 1 раз/сут

10–40 1 раз/сут

Примечание. * – пролекарство, ** – значительная доля выделяется печенью, *** – клиренс креатинина 10–30 мл/мин,
Т1/2 – время полувыведения. НК – недостаточность кровообращения.

Таблица 2. Рекомендации по назначению иАПФ при различных заболеваниях

Показание

Класс обоснованности

Степень доказанности

Сердечная недостаточность

Все пациенты с симптомами НК и сниженной ФВЛЖ, класс по NYHA II–IV

I

A

Дисфункция ЛЖ после ОИМ независимо от симптомов

I

A

Дисфункция ЛЖ (ФВЛЖ< 40–45%) без симптомов и без ИМ

I

A

Диастолическая НК

IIa

C

Инфаркт миокарда

ОИМ, первые 24 ч

   

Высокий риск (НК, снижена ФВ, без реперфузии, большой передний ИМ)

I

A

Все пациенты

IIa

A

Острый ИМ >24 ч или постинфарктный кардиосклероз

   

Симптомы НК, бессимптомная ФВЛЖ<45%

I

A

Диабет или другие факторы риска

I

A

Артериальная гипертензия

Контроль артериального давления

I

A

Пациенты с сердечной недостаточностью, дисфункцией ЛЖ, диабетом, ИМ или инсультом в анамнезе, высоким риском коронарных событий

I

A

Вторичная профилактика

Пациенты высокого риска: сердечно-сосудистое заболевание или диабет+другой фактор риска

I

A

Профилактика внезапной смерти

Пациенты с сердечной недостаточностью

I

A

Пациенты с ИМ в анамнезе

I

A

Пациенты с дилатационной кардиопатией

I

В

Примечание. Классификация обоснованности и уровня доказанности лечебных вмешательств.

 

Определение степени обоснованности вмешательства

Класс I

Существуют доказательства или соглашение экспертов о том, что лечебное или диагностическое вмешательства полезно и эффективно

Класс II

Существуют конфликтующие данные или мнения экспертов расходятся по вопросу эффективности или пользы вмешательства

Класс IIа

Доказательства и мнения экспертов свидетельствуют скорее в пользу вмешательства

Класс IIб

Польза или эффект вмешательства менее убедительны

Класс III

Доказательства или мнение экспертов свидетельствуют о том, что лечебное или диагностическое вмешательства неэффективно и в некоторых случаях может быть опасно

 

Доказательная база

A

Наличие не менее двух рандомизированных исследований, поддерживающих рекомендации

B

Одно рандомизированное исследование и/или метаанализы нерандомизированных исследований,

 

поддерживающих рекомендации

C

Соглашение экспертов

   При проведении метаанализа 4 исследований с общим числом пациентов 12 124, иАПФ в сравнении с плацебо достоверно снижали число инсультов на 30%, обострений коронарной болезни сердца (КБС) на 20%, сосудистых событий в целом на 21%. Однако эффективность иАПФ была не столь очевидна в сравнительных испытаниях с другими гипотензивными средствами. Комбинированный метаанализ показал снижение риска основных коронарных событий на фоне назначения иАПФ, при этом ни смертность, ни число инсультов не отличались от группы сравнения.
   В исследовании ANBP сравнивали эналаприл и гидрохлортиазид у 6083 пациентов с гипертензией. На фоне одинакового снижения артериального давления за 4 года лечения накопительное число смертей и сердечно-сосудистых событий оказалось меньшим в группе иАПФ, причем в основном за счет снижения числа ИМ.
   В одном из крупнейших клинических исследований ALLHAT (n=33357) сравнивались клинические эффекты тиазидного диуретика хлорталидона, иАПФ лизиноприла, антагониста кальция амлодипина у больных с артериальной гипертензией с наличием одного и более факторов риска КБС. Основной результат – отсутствие достоверных различий по первичной конечной точке – числу коронарных смертей и нефатальных инфарктов между хлорталидоном и лизиноприлом или амлодипином. Что касается вторичных конечных точек, то здесь преимущество было в группе хлорталидона, а в группе лизиноприла было больше сердечно-сосудистых заболеваний, инсультов и даже случаев нарастания НК.

Вторичная профилактика и пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых событий
   Длительный прием иАПФ пациентами без НК эффективен при явном атеросклеротическом процессе любой локализации, при сахарном диабете в сочетании с факторами риска коронарных событий (см. табл. 2).
   В нескольких клинических исследованиях изучали антиатеросклеротическое действие иАПФ у пациентов без НК и выраженной гипертензии. Первоначальные небольшие испытания с суррогатными конечными точками, по данным ангиографии и ультразвуковых исследований, не показали существенного влияния иАПФ на атеросклеротические поражения. Однако позже эффект ингибиторов был доказан в нескольких достаточно крупных многоцентровых испытаниях с клиническими конечными точками, таких как HOPE и EUROPA.
   Испытание HOPE (n=9541) стало одним из поворотных моментов в отношении к иАПФ как антиатеросклеротическим препаратам. В него включали больных с явным заболеванием сердца и сосудов или с сахарным диабетом в сочетании с еще одним фактором риска. Лечение проводили рамиприлом или плацебо в течение 5 лет. Первичная конечная точка – сосудистая смерть, ИМ и инсульт – в группе иАПФ была в 14% случаев, а в группе плацебо – в 17,5% (р<0,001). При анализе вторичных точек в группе рамиприла оказалось достоверно меньше смертей от любых причин, осложнений и случаев заболевания диабетом, эпизодов утяжеления сердечной недостаточности и стенокардии. Здесь важно отметить, что снижение артериального давления составило всего 3,3 мм рт. ст., что явно недостаточно для объяснения выраженного клинического эффекта.
   Дальнейшим доказательством эффективности иАПФ во вторичной профилактике стало исследование EUROPA (n=13 655) с применением при стабильном течении КБС. Риск в этой группе был ниже, чем в HOPE, и тем не менее вновь применение иАПФ было связано со снижением числа сердечно-сосудистых событий.
   Таким образом, оба исследования однозначно доказали наличие защитного свойства иАПФ в отношении сердечно-сосудистой системы в целом у пациентов во вторичной профилактике. Но к моменту создания рекомендаций не были известны результаты еще одного исследования во вторичной профилактике атеросклероза. Речь идет об исследовании PEACE (n=8290), в котором трандолаприл применялся у пациентов со стабильной КБС и без дисфункции ЛЖ. В нем не было получено указаний на то, что добавление иАПФ обеспечивает дополнительную пользу в отношении основных сосудистых событий у больных со стабильной коронарной болезнью сердца и сохраненной функцией левого желудочка, получающих современную стандартную терапию, у которых частота сердечно-сосудистых событий ниже, чем в предшествующих двух исследованиях иАПФ вторичной профилактики.   

Профилактика внезапной сердечной смерти
   
Еще одно показание для применения иАПФ – предотвращение внезапной смерти у пациентов с дисфункцией ЛЖ. (см. табл. 2). У больных с бессимптомной дисфункцией ЛЖ, а также с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью лечение иАПФ ведет к уменьшению числа внезапных смертей на 20–54% в зависимости от исследования. Однако во всех работах внезапная смерть была вторичной конечной точкой.



В начало
/media/refer/05_05/23.shtml :: Sunday, 29-Jan-2006 14:40:44 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster