Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 03/N 5/2005 КАРДИОЛОГИЯ

Новые лекарственные препараты Зофеноприл при артериальной гипертензии один из многих или не равный многим?


С.В. Недогода, В.С. Сергеев, У.А. Брель

Волгоградский государственный медицинский университет

  История применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) в лечении сердечно-сосудистых заболеваний насчитывает около четверти века. Ее начало было связано с широким применением каптоприла, который стал первым коммерчески доступным иАПФ, позволившим проводить целенаправленную коррекцию активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при сердечно-сосудистой патологии. Причем впервые каптоприл был использован для лечения артериальной гипертензии. В последующие годы были разработаны и внедрены в клиническую практику другие иАПФ, которые имели свои специфические химические и фармакологические свойства. Одним из них является зофеноприл.    

Фармакодинамические и фармакокинетические свойства зофеноприла
   Зофеноприл
i – пролекарство, которое после всасывания претерпевает быстрый и полный гидролиз на сульфгидрил-содержащий активный метаболит – зофеноприлат. После приема зофеноприла внутрь его почечный клиренс составляет 0,19 л/ч/кг (3,1 мл/мин/кг), период полувыведения (t1/2 ) – 5,5 ч. Абсолютная биодоступность препарата около 78%, рассчитанная с помощью кривой концентрация-время в плазме, и 65%, рассчитанная по данным почечной экскреции. Зофеноприл и зофеноприлат быстро связываются с белками крови. Препарат имеет как печеночный, так и почечный пути выведения.
   Установлено, что ингибирующее действие на АПФ зофеноприлата in vitro и in vivo было в 3–10 раз мощнее по сравнению с каптоприлом, что связано прежде всего с высокой липофильностью препарата (коэффициент распределения октанол-вода составил у зофеноприла – 3,5, у зофеноприлата – 0,22). При экспериментально вызванной артериальной гипертензией (АГ) у крыс активность миокардиального АПФ была снижена на 46% по истечении 24 ч после приема зофеноприла, в то время как эффект других иАПФ (каптоприла, эналаприла, рамиприла, лизиноприла и фозиноприла) к этому времени исчезал.
   Следовательно, зофеноприл обеспечивает длительное и существенное подавление активности АПФ в тканях, что особенно важно в свете исследования EUROPE.
   Из всех иАПФ только зофеноприл и каптоприл содержат сульфгидрильную (SH) группу, которая дает ему возможность связываться со свободными радикалами кислорода. Антиоксидантная активность препарата была доказана в сердечной и сосудистой ткани in vitro и in vivo. Вероятно, это придает зофиноприлу, показанные на экспериментальных моделях, дополнительные фармакологические свойства, к которым относят профилактику эндотелиальной дисфункции, антиишемический, противовоспалительный и антиатерогенный эффекты, улучшение ангиогенеза и апоптоза.
    Зофеноприл был протестирован на различных моделях ишемической болезни сердца (ИБС). Он продемонстрировал свою антиоксидантную активность на моделях нарушенной реперфузии миокарда. В эксперименте при значительной ишемии миокарда зофеноприл улучшал его сократительную функцию и уменьшал высвобождение лактат дегидрогеназы. В условиях эксперимента степень кардиопротекции при лечении зофеноприлом была значительно выше по сравнению с каптоприлом, причем данный эффект наблюдался независимо от гемодинамических изменений и действия свободных радикалов кислорода. В экспериментальных моделях на поврежденном миокарде зофеноприл эффективно и длительно препятствовал ремоделированию левого желудочка, предотвращал дальнейшие миокардиальные повреждения и уменьшал электрофизиологическую нестабильность, снижал риск развития фатальных желудочковых тахиаритмий. Было также показано, что зофеноприл индуцирует ангиогенез коронарных артерий у экспериментальных животных.
   Таким образом, имеющиеся экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что зофеноприл является мощным ингибитором АПФ с высокой тканевой избирательностью и значительной продолжительностью действия. Наличие у него дополнительных свойств, таких как антиокcидантная активность, может существенно расширить привычные границы применения иАПФ при лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.    

Применение зофеноприла при артериальной гипертензии
   
Антигипертензивный эффект зофеноприла изучен более чем у 2000 пациентов с гипертонической болезнью в ходе различных по масштабу рандомизированных клинических исследований. Большинство клинических исследований при участии пациентов с мягкой и умеренной АГ выявило, что прием зофеноприла 30 и 60 мг один раз в день был также эффективен и хорошо переносим, как и другие стандартные терапевтические режимы широко используемых антигипертензивных препаратов.

Сравнительные исследования зофеноприла с другими антигипертензивными препаратами.
   
В одном из наиболее ранних исследований оценивалась эффективность зофеноприла по сравнению с гидрохлортиазидом у 38 пациентов с мягкой или умеренной АГ. Были выявлены преимущества зофеноприла по степени контроля артериального давления (АД) в течение суток.
   В другое исследование были включено более 200 пациентов в возрасте до 65 лет с легкой или умеренной АГ, которые были разделены на 2 параллельные группы, одна из которых получала плацебо, другая – зофеноприл 7,5, 15, 30 или 60 мг один раз в день в течение 6 нед. На момент рандомизации средние значения систолического и диастолического АД (САД и ДАД) составили 153/100 мм рт.ст., без достоверной разницы между группами. Прием зофеноприла в дозе 15 мг уменьшал суточный уровень АД в достоверно большей степени по сравнению с плацебо. По данным суточного мониторирования АД (СМАД) отмечено и снижение среднего 24-часового уровня САД на 4,8, 9,1 и 10,1 мм рт.ст. при приеме 15, 30 и 60 мг зофеноприла соответственно. Среднее снижение ДАД за 12-часовой дневной (4,3, 9,0 и 10,1 мм рт. ст.) и 12-часовой ночной периоды (2,3, 5,0 и 5,3 мм рт. ст.) подтвердило, что минимально эффективная доза зофеноприла 15 мг и самыми эффективными были соответственно дозы 30 и 60 мг в день. Комплаентность составляла более 80% у большинства пациентов и была одинаковой во всех подгруппах.
   В еще одном многоцентровом двойном слепом исследовании участвовали 304 пациента в возрасте до 75 лет (половину составляли женщины; средний возраст – 54 года), которые были разделены на 2 подгруппы. Одна из подгрупп получала зофеноприл 30 или 60 мг один раз в день, другая – атенолол 50–100 мг один раз в день в течение 12 нед + 2 нед постепенного снижения дозы. В конце 2-недельного плацебо-периода САД/ДАД сидя составили в среднем 155/100 мм рт.ст., ЧСС – 75 уд/мин в обеих группах. ДАД сидя уменьшилось на 9,3 мм рт. ст. на 2–4 ч после приема первой дозы зофеноприла и на 8,9 мм рт.ст. после приема первой дозы атенолола (разница недостоверна). Снижение ДАД сидя составило 12,6 мм рт. ст в подгруппе зофеноприла и 13,9 мм рт. ст. в подгруппе атенолола в конце (перед последним приемом препаратов) 12 нед лечения (разница недостоверна). Побочные эффекты были зафиксированы у 23 пациентов, получавших зофеноприл, и у 32 пациентов в подгруппе атенолола. Значительное среднее уменьшение ЧСС примерно на 7 уд/мин наблюдалось в подгруппе атенолола, в то время как зофеноприл не вызвал изменений ЧСС.
   В еще одно многоцентровое двойное слепое исследование были включены 303 пациента в возрасте моложе 75 лет, принимавшие зофеноприл 30–60 мг один раз в день или амлодипин 5–10 мг в день в течение 12 нед. Средний возраст составил 56 лет, половина пациентов были женщины. Снижение АД было оценено через 4 нед лечения и при необходимости дозы препаратов были увеличены вдвое, после чего лечение продолжалось еще 8 нед. Уровень ДАД после 12 нед лечения снизился на 9,2 и 11,9 мм рт. ст. при лечении зофеноприлом и амлодипином соответственно. Влияние препаратов на САД сидя был сходным с его эффектом на ДАД. Побочные эффекты были отмечены у 30 пациентов в подгруппе зофеноприла и 32 пациентов подгруппы амлодипина. Головная боль, отеки и кашель были наиболее частыми побочными эффектами: 11 против 17 случаев головной боли в подгруппах зофеноприла и амлодипина соответственно; отеки (36 случаев) были зафиксированы только в группе амлодипина и 14 случаев против 3 случаев кашля были отмечены в обеих подгруппах соответственно.
   В многоцентровом двойном слепом исследовании 323 пациента с мягкой и умеренной АГ (т.е. ДАД лежа >95 и <115 мм рт.ст.) в возрасте моложе 70 лет были рандомизированы для 12-недельного лечения зофеноприлом 30–60 мг или эналаприлом 20–40 мг один раз в сутки. Во время 4-недельного периода плацебо все предшествующие антигипертензивные препараты были отменены. Средний возраст больных составил 53 года и около половины пациентов были женщинами. Исходный уровень САД/ДАД лежа был 154/101 мм рт. ст. Ответ пациентов на терапию был оценен после 4 нед лечения и, при необходимости, доза иАПФ была увеличена на оставшиеся 8 нед лечения. Среднее снижение ДАД лежа составило 15,2 и 15,4 мм рт. ст. для зофеноприла и эналаприла соответственно. Значительной разницы в подгруппах отмечено не было. Среднее снижение САД было сопоставимо в обеих подгруппах. Уже на 4-й неделе лечения 74,4 и 74,6% пациентов групп зофеноприла и эналаприла ответили на терапию (т.е. ДАД лежа было меньше 90 мм рт.ст. или снижение ДАД было >10 мм рт.ст. по сравнению с исходными значениями. На 12-й неделе 83,4% пациентов имели нормальный уровень ДАД (ДАД лежа <90 мм рт.ст.) без значительной разницы между группами. Наиболее частым нежелательным эффектом был кашель: 3,9% и 5,4% пациентов в группе зофеноприла и эналаприла соответственно.
   В рандомизированном двойном слепом исследовании [23] по артериальной гипертензии у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) сравнивалась эффективность зофеноприла (30 или 60 мг в сутки) с лизиноприлом (10 или 20 мг в сутки) у 181 пациента. Процент пациентов с нормализацией (<90 мм рт.ст.) ДАД в положении сидя составил 81,3% в группе зофеноприла и 76,7% в группе лизиноприла. Частота побочных эффектов была практически одинаковой в обеих группах.

На рис. 1, 2, 3 представлено место зофеноприла в существующих классификациях иАПФ.
   Как видно, зофеноприл является вторым после каптоприла иАПФ с наличием сульфгидрильной (SH) группы в своей химической структуре. Ее наличие предопределяет способность препарата к захвату свободных радикалов, антиоксидантному действию и прямой стимуляции синтеза простагландинов. Однако в отличие от каптоприла зофеноприл обеспечивает 24-часовой гипотензивный эффект и имеет большее сродство к миокардиальному АПФ, что позволяет рассматривать его как современную альтернативу каптоприлу при лечении артериальной гипертензии.
   Анализ представленных данных позволяет сделать вывод о том, что зофеноприл является новым эффективным гипотензивным средством из группы иАПФ с клинически важным дополнительным преимуществом в виде антиоксидантной активности, что может быть использовано у больных с ее нарушениями (ИБС, атеросклероз, ХСН, менопауза).

 


   Таким образом, по результатам прямых сравнительных исследований можно констатировать, что зофеноприл по своей антигипертензивной активности не уступает “эталонным” в своих классах антигипертензивным препаратам.
   Так как эссенциальная артериальная гипертензия часто сочетается с другими заболеваниями и прежде всего ИБС и ХСН, выбор гипотензивного средства должен рассматриваться с учетом его эффективности при этих патологиях. Исследование Survival of Myocardial Infarction Long term Evaluation (SMILE) было первым, в котором исследователи применили ингибитор АПФ зофеноприл в течение первых 24 ч после острого инфаркта миокарда (ОИМ). Было доказано, что использование зофеноприла в первые сутки у больных с ОИМ было безопасно и сопровождалось снижением таких сердечно-сосудистых осложнений, как смерть, сердечная недостаточность и тяжелые желудочковые аритмии. Более того, в исследовании SMILE пациенты, имевшие индивидуальные противопоказания для тромболитической терапии (т.е. позднее прибытие в реанимацию или ОИМ без зубца Q), были рандомизированы на терапию зофеноприлом или плацебо.
   Доза зофеноприла титровалась, начиная с 7,5 мг два раза в день до целевой дозировки 30 мг дважды в день прогрессивно каждые 2 дня при условии, что САД было выше 100 мм рт.ст. В случаях, где развивалась симптоматическая или тяжелая гипотензия (САД <90 мм рт.ст.), дозировка зофеноприла прогрессивно снижалась до минимальной эффективной дозы или воздерживались от приема препарата, если развивалась рефрактерная гипотензия. Терапия с использованием плацебо или зофеноприла продолжалась 6 нед. В группе зофеноприла снизилось число случаев со смертельным исходом и тяжелой сердечной недостаточностью.
   В качестве возможного механизма такого положительного эффекта рассматривают противоишемический эффект зофеноприла, связанный с его коронарным эндотелиальным защитным действием и способностью улучшать сосудистую перфузию.



В начало
/media/refer/05_05/28.shtml :: Sunday, 29-Jan-2006 14:40:44 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster