Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 03/N 5/2005 УРОЛОГИЯ

Фторхинолоны в урологической практике


Т.С.Перепанова

НИИ урологии МЗ и СР РФ, Москва

В терапии инфекционно-воспалительных урологических заболеваний ведущее место занимают антибиотики группы фторхинолонов (ФХ). Широкое применение в клинической практике в течение десятилетий доказало эффективность препаратов этой группы, что заставляет исследователей постоянно пытаться синтезировать новые химические модификации молекулы налидиксовой кислоты, которая является ядром любого хинолона.
   Открытие в 1962 г. налидиксовой кислоты как побочного продукта при создании антималярийного препарата сыграло огромную роль в антибактериальной химиотерапии. Первоначально применение ее было ограничено из-за узкого спектра действия, низкой концентрации в сыворотке крови и токсичности, и рекомендовалось применять только для лечения мочевой и кишечной инфекций, но внимание к ней вернулось в 1980-х годах благодаря развитию резистентности у Shigella и E. coli к другим классам антибиотиков.
   Помещение атома фтора в позицию 6 формулы налидиксовой кислоты значительно повысило антимикробную активность и привело к названию этой группы "фторхинолоны". Препараты этой группы более активны против грамотрицательных микроорганизмов. Из этих соединений норфлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин и офлоксацин наиболее широко применяются в настоящее время. Ципрофлоксацин к тому же обладает хорошей активностью против синегнойной палочки. Выделение активного левовращающего изомера из молекулы офлоксацина привело к созданию антибиотика левофлоксацина, который по своей природе вдвое активнее, чем офлоксацин, без изменения его спектра действия.
   Дальнейший синтез новых ФХ привел к созданию III генерации препаратов с улучшенной активностью в отношении грамположительных бактерий, вместе с сохраненной анаэробной активностью. Тровафлоксацин был одним из наиболее активных соединений третьей генерации с широким спектром действия. Но вскоре применение его было ограничено. Так, в США тровафлоксацин разрешен для терапии только серьезных инфекций и препарат удален с Европейского рынка из-за редких случаев гепатотоксичности. Наиболее новый препарат этой группы гемифлоксацин обладает очень широким спектром активности, включая анаэробы, но он получил разрешение к применению только в Корее, Новой Зеландии, США и Канаде.   

Механизм действия и спектр активности ФХ
   
Известно, что активность хинолонов связана с воздействием на 2 энзима микробной клетки, играющих ключевую роль в суперсвертывании (спирали) молекулы ДНК – топоизомеразы II (ДНК-гиразы) и топоизомеразы IV.
   Предполагают, что быстрый бактерицидный эффект фторхинолонов является результатом высвобождения обрывков цепочки ДНК, которые индуцируют бактериальный апоптоз. Оба энзима необходимы для роста бактериальной клетки, но они не дополняют друг друга и разные фторхинолоны имеют разную ингибиторную активность на ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. ДНК-гираза является предпочтительной мишенью для ФХ у грамотрицательных микроорганизмов. Для грамположительных микроорганизмов ситуация более сложная. Полагают, что ингибирование ДНК-гиразы более губительно для клетки, чем топоизомеразы IV (F.Van Bambeke).Структурные особенности молекулы, ответственные за взаимодействия ФХ с местами связывания энзимов, пока еще не полностью выяснены, однако введение метокси-группы в формулу привело к созданию моксифлоксацина и гатифлоксацина, что способствовало повышению их антибактериальной активности, хотя и увеличило фототоксичность.   

Клиническое применение ФХ
   
ФХ широко применяются в качестве эмпирической терапии инфекционно-воспалительных процессов любой локализации. Наиболее частный аргумент против широкого использования ФХ – рост резистентных штаммов микроорганизмов к ним. С точки зрения клинической практики важно, что резистентность у большинства микроорганизмов к ФХ развивается достаточно медленно.
    Риск токсичности препаратов ограничивает применение ФХ у детей, беременных и кормящих женщин и пожилых пациентов с наличием тяжелых сопутствующих заболеваний. У детей возможно использование ФХ по жизненным показаниям, когда имеется резистентность к антибиотикам других групп. У пожилых пациентов сопутствующие заболевания и прием ряда медикаментов (в первую очередь глюкокортикоидов) повышают риск развития побочных эффектов.
   К основным преимуществам ФХ относят фармакокинетические (ФК) и фармакодинамические (ФД) особенности препаратов. В первую очередь это легкость применения: пероральный прием один раз в сутки (для некоторых препаратов – пефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин). Однако хороший комплаенс не может явиться основным аргументом при выборе антибиотика для лечения серьезных инфекций. В то же время возможность перевода с иньекционного введения ФХ на пероральный прием является затратно-эффективной и способствует сокращению пребывания в стационаре.
   Предпочтительнее использовать наиболее мощное лекарственное средство, в соответствующей дозе и по показаниям, основываясь на антимикробном спектре действия препарата (например, ципрофлоксацин является препаратом выбора для лечения инфекций мочевых путей, вызванных синегнойной палочкой, или инфекций, вызванных возбудителями семейства Enterobacteriacea, до сих пор сохраняя свой мощный потенциал, по сравнению с другими ФХ и антибиотиками других групп).
   Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) – термин, охватывающий широкий круг заболеваний, при которых имеется микробная колонизация в моче – свыше 104 колоний микроорганизмов в 1 мл мочи и/или микробная инвазия с развитием инфекционного процесса в какой-либо части мочеполового тракта от наружного отверстия уретры до коркового вещества почек. В зависимости от преимущественного инфекционного поражения какого-либо органа выделяют пиелонефрит, цистит, простатит, уретрит и т.д. Однако если какая-либо часть или участок мочеполовой системы инфицированы, всегда есть риск инвазии бактерий для всей мочеполовой системы. Различают неосложненные и осложненные инфекции верхних или нижних мочевых путей.   

Лечение неосложненных ИМП
   
К неосложненным ИМП относят острые циститы, пиелонефриты и уретриты у больных, чаще женщин, при отсутствии каких-либо нарушений к оттоку мочи из почек или мочевого пузыря, и структурных изменений в почках или мочевыводящих путях, а также у пациентов без серьезных сопутствующих заболеваний. Это острый цистит или восходящий пиелонефрит без нарушения оттока мочи у относительно здоровых женщин с нарушениями мочеиспускания, наличием примесей, гноя в моче, иногда сопровождающийся примесью крови в моче, субфебрильной температурой тела и болями в боку. Этот вид инфекции хорошо поддается химиотерапии, и эти пациенты первично, как правило, обращаются к врачу-терапевту. Острый неосложненный бактериальный цистит в 80% случаев вызывается E. coli и в 15% – другими возбудителями: S.saprophyticus, Klebsiella spp., Proteus spp.
   Сравнительно высокая частота циститов у женщин объясняется следующими факторами:
   • анатомо-физиологическими особенностями уретры – мочеиспускательного канала (короткая и широкая уретра, близость к естественным резервуарам инфекции – заднепроходное отверстие, влагалище);
   • способностью микроорганизмов, вызывающих инфекционный процесс в уретре и мочевом пузыре, к адгезии к клеткам эпителия;
   • частыми сопутствующими гинекологическими заболеваниями – воспалительными процессами во влагалище, преддверии влагалища, гормональными нарушениями, приводящими к дисбактериозу влагалища, и размножением во влагалище патогенной микрофлоры;
   • генетической предрасположенностью.
   Целью антимикробного лечения и профилактики ИМП является уничтожение патогенных микроорганизмов из мочеполовой системы и/или предотвращение возврата инфекции, способствуя тем самым уменьшению количества рецидивов или ликвидации заболевания. При выборе антибиотика учитывают серьезность и остроту заболевания, чувствительность микроорганизма к препарату, спектр действия, а также ФК и ФД свойства самого антибиотика – т.е. всасывание из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в кровь, распределение его по органам и тканям, выведение его из организма больного, побочные действия препарата. Эффективность антибиотиков зависит прежде всего от мишени действия (пенициллинсвязывающие белки, рибосомы, ДНК-гираза и др.), от длительности воздействия антибиотика (ингибирование метаболических процессов в бактерии и высокая концентрация антибиотика в местах концентрации бактерий). Немаловажное значение имеет стоимость лечения и самого препарата. Однако, с современных позиций, при оценке стоимости лечения учитывают не просто цену одной таблетки или упаковки лекарственных препаратов, а стоимость лечения в тесной связи с его эффективностью, влиянием на качество жизни пациента, т.е. фармако-
   экономические показатели.
   В большинстве случаев острый цистит представляет поверхностные инфекции слизистой мочевого пузыря, легко поддающиеся терапии антимикробными препаратами. В то же время, несмотря на легкость купирования острого неосложненного бактериального цистита и анатомически нормальные мочевые пути, высок процент рецидива заболевания.
   При выборе антибиотика 1-й линии для лечения инфекций нижних мочеполовых путей (ИНМП) отдают предпочтение антибиотикам, достигающим высокой бактерицидной концентрации в моче, с минимальными побочными действиями на микрофлору кишечника и влагалища. Необходимо избегать антибиотиков с плохим всасыванием из ЖКТ, таких как ампициллин, тетрациклин, ведущих к быстрому развитию дисбактериоза кишечника, так как кишечная флора является в большинстве случаев основным источником кишечной палочки (возбудитель ИНМП). Разрушение нормальной микрофлоры (в основном лактобактерии) влагалища при антибиотикотерапии также способствует колонизации влагалища патогенными бактериями, которые могут в дальнейшем колонизировать уретру и мочевой пузырь, а развитие грибкового вагинита может потребовать дополнительного назначения антимикотиков. Антибиотик не должен вызывать селекцию резистентных штаммов бактерий, и показатель стоимость/эффективность должен быть оптимальным.
   При лечении ИНМП в настоящее время, по данным Федерального руководства для врачей по использованию лекарственных средств, руководств Европейской и Американской урологических ассоциаций, руководствуясь принципами медицины, основанной на доказательствах, рекомендуют:
   • у взрослых пациентов ФХ, фосфомицин трометамол (однократно)
   • у детей – ингибиторзащищенные аминопенициллины и цефалоспорины II–III поколения
   • у беременных – ингибиторзащищенные аминопенициллины, цефалоспорины I–II–III поколения, фосфомицин трометамол (однократно), альтернативные препараты – амоксициллин, нитрофурантоин, триметоприм/сульфаметоксазол.
   Амоксициллин/клавуланат имеет пероральную форму, и поэтому он рекомендуется к применению в амбулаторной практике. Амоксициллин лучше, чем ампициллин, всасывается из ЖКТ. В сочетании с клавулановой кислотой, которая расширяет спектр антибактериальной активности, амоксициллин активен в отношении чувствительных к пенициллинам грамположительных бактерий, а также в отношении не продуцирующих бета-лактамазы штаммов Escherichia coli, Proteus mirabilis и др. Клавуланат является ингибитором большинства клинически значимых ферментов бета-лактамаз многих представителей семейства Enterobacteriaceae. Комбинированный препарат обладает более широким спектром антибактериальной активности, включая продуцирующие бета-лактамазы штаммы Escherichia coli, Haemophilus Influenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella spp., Bacteroides spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, за исключением устойчивых к метициллину. Уровень резистентных штаммов кишечной палочки к "защищенным пенициллинам" невысокий. Нефторированные хинолоны – оксолиновая, налидиксовая, пипемидовая кислоты – в настоящее время потеряли свое лидирующее положение в связи с появлением ФХ, рекомендуются к применению только при легких формах ИМП: остром цистите, бессимптомной бактериурии, а также в качестве поддерживающей терапии при хронической ИМП. Нефторированные хинолоны создают невысокие концентрации в тканях, не активны против грамположительных бактерий, к ним быстро развивается резистентность, особенно если используется неадекватная доза. Рекомендуются высокие дозы препаратов, но это чревато симптомами нарушения центральной нервной системы (ЦНС) – головные боли, конвульсии, головокружение. Из побочных действий также отмечают тошноту, рвоту, сыпь.
   Приоритетный выбор ФХ для лечения ИМП обусловлен широким спектром антибактериальной активности, особенностями ФК и ФД, созданием высоких концентраций в крови и тканях. Биодоступность ФХ не зависит от приема пищи. ФХ обладают длительным периодом полувыведения, что дает возможность дозирования 1–2 раза в сутки.

Выбор ФХ для лечения ИМП
При лечении ИМП режимы дозирования антибиотиков делятся на 4 типа:
• Общепринятая терапия: от 7 до 14 дней
• Терапия коротким курсом: одной дозой или мультидозовая терапия в течение 1–3 дней
• Пролонгированная терапия: полнодозная терапия в течение 4–8 нед
• Профилактическая терапия: низкодозовая терапия через регулярные интервалы или после полового акта


   ФХ сохраняют высокую активность в отношении уропатогенов – до 70%. Даже при пероральном приеме в тканях почек, половых органов и моче создаются концентрации препаратов, значительно превышающие величины минимальной подавляющей концентрации (МПК) в отношении практически всех возбудителей ИМП.
    ФХ являются препаратами выбора при всех видах уроинфекций. Наиболее активно подвергается биотрансформации пефлоксацинi, образуя активный метаболит – норфлоксацин, обладающий антибактериальной активностью наряду с самим пефлоксацином. Также для пефлоксацина характерна высокая бактерицидная концентрация в тканях почек и мочевыводящих путях и возможность назначения 1 раз в сутки при остром неосложненном цистите.
   Оральные цефалоспорины I–II поколения часто активны против грамположительных бактерий (кроме энтерококков), резистентных к ампициллину, в то же время слабо действуют на кишечную палочку и другие энтеробактерии. Используются как препараты резерва или при лечении беременных. Применение их ограничено из-за наличия гораздо более активных антибиотиков. В многочисленных исследованиях показано, что терапия неосложненной ИНМП короткими курсами (до 3 дней) является достаточной, а более длительная терапия не обладает более высокой эффективностью при лечении острого неосложненного цистита. Преимуществами коротких курсов являются их низкая стоимость, низкая частота нежелательных побочных действий, снижение селекции устойчивых штаммов микроорганизмов, а также то, что больные охотно соблюдают такой прием лекарств – 1 или 2 раза в сутки в течение 3 дней. Можно использовать короткие курсы терапии в качестве диагностического теста. Доказаны фармакоэкономические преимущества однодозового лечения фосфомицином трометамолом при равной эффективности с курсовой терапией (3–5–7 дней), так как снижается риск побочных неблагоприятных действий препарата, отрицательное влияние на нормальную микрофлору кишечника и влагалища. Пациенты с неэффективностью короткого курса терапии должны быть более тщательно обследованы урологом.
   Если острый бактериальный цистит развивается на фоне сахарного диабета, у лиц пожилого возраста, с частыми обострениями ИМП, курс лечения антибактериальными препаратами рекомендуется увеличивать до 7 дней.
   У беременных показано лечение ингибиторзащищенными пенициллинами, цефалоспоринами II–III поколения. Фосфомицин трометамол также относится к препаратам, разрешенным к назначению у беременных. Лечение ФХ беременных женщин опасно развитием артропатий у плода, так как известно влияние ФХ на развитие хрящевой ткани плода. Не рекомендуется применять в I триместре триметоприм, тетрациклины, а в III триместре – сульфаниламиды.
   При частых рецидивах ИНМП рекомендуют длительное антибактериальное лечение в течение 6–12 мес (1 таблетка на ночь, либо для пефлоксацина – 2 таблетки 1 раз в неделю), женщинам рекомендуется посткоитальная антибиотикопрофилактика или одна доза фосфомицина трометамола (3 г) каждые 10 дней в течение 3 мес.
   В терапии острого неосложненного пиелонефрита ФХ являются препаратами выбора. Длительность антибактериальной терапии составляет до 7–10 дней. Рекомендуется ступенчатая терапия: начинают с парентерального введения ФХ с переходом на пероральный прием. При грамположительной флоре применяют ингибиторзащищенные бета-лактамы. У беременных, в период лактации и у детей препаратами выбора считаются амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II-III поколения (перорально). У детей при легком течении неосложненной ИМП рекомендуется 1–2 дозы цефалоспоринов III поколения парентерально, далее переход на пероральный прием (амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины), длительность лечения составляет до 10–14 дней. При тяжелом течении в режиме ступенчатой терапии парентеральную терапию рекомендуют продлить до нормализации температуры тела (при грамположительной флоре – цефалоспорины III поколения, защищенные бета-лактамы) и далее переходят на пероральную терапию. У детей при наличии 2 эпизодов ИМП у девочек и 1 эпизода ИМП у мальчиков необходимо урологическое обследование. Детям не рекомендованы короткие курсы антибактериальной терапии, применение тетрациклинов и ФХ.   

Осложненные и рецидивирующие ИМП в амбулаторной практике.
   Особенности диагностики и лечения
   
Осложненные ИМП (ОИМП) возникают на фоне анатомических нарушений, обструкции мочевыводящих путей (камни, стриктуры, опухоли, кисты, фистулы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы), а также на фоне функциональных нарушений: нейрогенный мочевой пузырь, везикоуретеральный рефлюкс. Полирезистентные госпитальные штаммы возбудителей мочевой инфекции, грибковая ИМП и ИМП у мужчин также относятся к осложненной мочевой инфекции.
   ОИМП может протекать на фоне метаболических, гормональных нарушений (сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, постменопауза), иммунодефицитных состояниий.
   От 66 до 86% инфекционно-воспалительных состояний развивается вслед за инструментальными вмешательствами и катетеризацией мочевых путей. Микроорганизмы могут внедриться в мочевой пузырь непосредственно с катетером или инструментом; через пространство между слизистой уретры и наружной поверхностью катетера; по внутреннему просвету катетера. Формирование биопленок, т.е. скоплений микроорганизмов, адгезированных на поверхностях катетеров, которые могут продвигаться восходящим путем в мочевые пути, способствует развитию "биофильм-инфекции" в мочевых путях. Нередко, катетер-ассоциированная бактериурия не исчезает после удаления катетера, и пациенты направляются на амбулаторное лечение. Катетер-ассоциированная бактериурия характеризуется наличием полирезистентных штаммов возбудителей.
   Возбудителями осложненной ИМП являются многочисленные резистентные микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae: E. coli, Klebsiella pneumonia, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Staphylococcus spp., Enterococcus faecalis, Proteus mirabilis, а также синегнойная палочка. В ситуациях частой возвратной ИНМП, рецидива заболевания, когда вновь выделяется первоначальный патогенный возбудитель, необходимо урологическое обследование на предмет выявления аномалий развития или сопутствующих заболеваний, соответствующая их коррекция и подбор адекватного антибиотика.
   Эффективное лечение осложненной ИМП возможно лишь при условии восстановления нормальной уродинамики и коррекции осложняющих факторов и сопутствующих заболеваний. Осложненная ИМП характеризуется частыми обострениями заболевания, при этом необходимо дифференцировать реактивацию существующего очага инфекции от реинфекции (новый возбудитель).
   Целью лечения осложненной ИМП является эрадикация возбудителя, профилактика уросепсиса, рецидива заболевания, предупреждение развития осложнений и повреждения паренхимы почек.
   Различают 3 цели антимикробного лечения:
   • эрадикационная – обычно в средних терапевтических дозах в течение 2–4 нед с целью эрадикации возбудителя, купирования симптомов ИМП и предотвращения осложнений;
   • профилактическая – 6 мес, в низкой дозе (например, ципрофлоксацин по 100 мг 1 раз в сутки) с целью предупреждения рецидивов;
   • супрессивная – месяцы и годы, терапевтическая доза снижается до поддерживающей.
   Из предлагаемых антибактериальных препаратов для лечения осложненной ИМП рекомендуются: ФХ, защищенные аминопенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды и комбинации антибиотиков. Однако длительная непрерывная антибактериальная терапия приводит к дисбиозу кишечника, влагалища, аллергизации организма и селекции резистентных штаммов микроорганизмов.
   Персистенция бактерий в мочевых путях представляет одну их наиболее трудных задач успешного лечения ИМП. При катетер-ассоциированной ИМП, биофильм-инфекции, инфекции инородного тела, отсутствие защитных противоинфекционных механизмов на искусственных материалах (катетеры, дренажи, камни, протезы и т.д.) объясняет адгезию микроорганизмов к их поверхностям, формирование биопленки и, таким образом, длительное существование возбудителей (бактерионосительство) в организме человека. Чаще всего после удаления инородных тел из мочевых путей бактериурия исчезает. Однако наибольший интерес представляет персистенция микроорганизмов в слизистой оболочке мочевых путей без наличия или после удаления катетеров, инородных тел. Так называемый рецидивирующий или персистирующий бактериальный цистит (свыше 3 обострений в год) наблюдается у 25–40% женщин после однократного эпизода острого цистита.
   Персистенция – стратегия выживания патогенных и условно-патогенных микроорганизмов в организме хозяина. Многие бактерии способны выживать в слабореактивных организмах (которые не реагируют на возбудитель), что позволяет свободно размножаться. При изменении условий существования комменсалы (условно-патогенные бактерии) приобретают высокоспециализированные функции и начинают причинять вред хозяину (кишечная палочка, стафилококки, клебсиеллы, протей, бактериоды). Для кишечной палочки, например, возможно паразитирование в клетках эпителия и макрофагов, что рассматривается как "непрофессиональный фагоцитоз". Необходимым условием персистенции являются определенные биологические свойства микроорганизма и дефектность защиты хозяина, что обусловливает бактерионосительство и хронизацию воспалительного процесса.
   Бактерионосительство – своего рода форма инфекции, при которой бактерионосители – одни из основных источников заражения, это группа риска, у них чаще возникает инфекционно-воспалительный процесс. Это одна из форм инфекционного процесса, при котором наступает динамическое равновесие между микро- и макроорганизмом на фоне отсутствия патологических изменений, но с развитием иммуноморфологических реакций и выработкой антител.
   Колонизация организма – начало любой формы инфекционного процесса. Далее – инвазия возбудителя в клетки-хозяина, внутриклеточное паразитирование ряда патогенов и условно-патогенных микроорганизмов. Противодействие со стороны хозяина объясняет, почему пенетрация возбудителя так органично переходит во второй этап патогенеза бактерионосительства – персистенции патогена. Второй этап – персистенция патогена, длительное переживание возбудителя в организме осуществляется за счет способности патогена подавлять защитные механизмы хозяина и уклоняться от их воздействия, обеспечивая себе возможность роста как в клетках и тканях хозяина, так и внеклеточно, на поверхности слизистых оболочек. Выживание возбудителя возможно при условии соответствующей адаптации к патогену механизмов антимикробной защиты: факторов естественной резистентности и иммунитета.
   Персистенция микроорганизмов поддерживает иммунитет против эндогенной инфекции и суперинфекции, в то время как инфекционный иммунитет при бактерионосительстве направлен на сохранение патогена, а не на его устранение. Бактерионосительство встречается чаще, чем болезнь. Анализ патогенеза бактерионосительства нужен для выработки диагностики, санации очага инфекции.
   Лечение хронической ИМП и эффективная санация от бактерионосительства представляют большую проблему.Часто внутриклеточная концентрация антибиотиков недостаточна для создания бактерицидных концентраций, поэтому эффект антибактериальной терапии недостаточен. Однако выяснено, что малые концентрации антибиотиков вызывают существенные изменения в морфологии и биохимии бактерий.
   Препаратами выбора для лечения осложненной и госпитальной ИМП являются: ФХ, цефалоспорин + аминогликозид, цефалоспорины II–IV поколения, карбапенемы, защищенные аминопенициллины + аминогликозид.



В начало
/media/refer/05_05/91.shtml :: Sunday, 29-Jan-2006 14:41:01 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster