Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 5/N 6/2005 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Лечение внебольничных инфекций дыхательных путей: место амоксициллина/клавуланата


А.И.Синопальников, А.Г.Романовских

Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва

В 1940 г. E.P.Abraham и E.Chain сообщили о штамме Escherichia coli, резистентном к действию пенициллина. Причиной устойчивости микроорганизма явилась продукция фермента, инактивирующего антибиотик. Немногим позже стало известно, что разрушение пенициллина может происходить и в результате взаимодействия с ферментом, синтезируемым Staphylococcus aureus. В середине 50-х годов прошлого века исследователями Beecham Researh Laboratory было установлено, что основой молекулы пенициллина является 6-аминопенициллановая кислота – сложное гетероциклическое соединение, состоящее из тиазолидинового и b-лактамного колец. Гидролиз последнего ферментами, получившими название b-лактамаз, обусловливает устойчивость продуцирующих их микроорганизмов к ряду b-лактамных антибиотиков.
   Модификация b-лактамного кольца путем присоединения боковых цепей послужила отправной точкой для создания новых представителей b-лактамных антибиотиков. Эволюция b-лактамов была направлена на расширение спектра антибактериальной активности, улучшение фармакокинетических характеристик и преодоление резистентности возбудителей. Уже в 1960 г. был синтезирован метициллин – первый b-лактамный антибиотик, устойчивый к действию стафилококковых b-лактамаз, а спустя год на фармацевтическом рынке появился полусинтетический аминопенициллин широкого спектра ампициллин, к действию которого оказались чувствительны и некоторые грамотрицательные бактерии (Haemophilus influenzae, E. coli, Proteus mirabilis и др.). Дальнейшая модификация препарата привела к созданию в 1972 г. амоксициллина, отличающегося от своего предшественника улучшенными фармакокинетическими свойствами и большей активностью в отношении Streptococcus pneumoniae и Helicobacter pylori. Однако как ампициллин, так и амоксициллин оказались чувствительными к разрушающему действию b-лактамаз.
   Уже в середине 60-х годов было установлено, что гены устойчивости к антибиотикам могут быть локализованы как в хромосомах, так и в плазмидах – внехромосомных ДНК-содержащих элементах цитоплазмы, передающихся другим бактериальным клеткам. Эпидемиологическое и клиническое значение b-лактамаз плазмидного происхождения определяет тот факт, что они обусловливают быстрое внутри- и межвидовое распространение вторичной резистентности у изначально чувствительных возбудителей. Кроме того, оказалось, что b-лактамазы грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов имеют различную локализацию. Так, стафилококки и другие грамположительные возбудители продуцируют ферменты за пределы клетки, где и происходит их необратимое связывание с b-лактамным кольцом антибиотика. Характерной же чертой грамотрицательных микроорганизмов является концентрация b-лактамаз в периплазматическом пространстве, там же осуществляется и разрушение антимикробного препарата.
   За исключением нескольких видов клинически значимых микроорганизмов, среди которых следует отметить S. pneumoniae и H. pylori, продуцентами b-лактамаз является подавляющее большинство бактериальных возбудителей. Известные в настоящее время b-лактамазы (выявлено более 350 генетически и функционально различных ферментов) классифицированы на 4 молекулярных класса (табл. 1), и их важнейшими особенностями являются:
   1) субстратная специфичность – способность к преимущественному гидролизу b-лактамов определенных групп – пенициллинов, цефалоспоринов, монобактамов, карбапенемов. В 1982 г. в Англии впервые был выделен штамм Klebsiella oxytoca, продуцирующий b-лактамазу расширенного спектра действия (БЛРС). Отличительной особенностью БЛРС является способность инактивировать пенициллины и цефалоспорины I–IV поколения;
   2) локализация кодирующих генов (хромосомная или плазмидная). Продукция хромосомных b-лактамаз может быть конститутивной (синтез ферментов не зависит от воздействия внешних стимулов, прежде всего антибиотиков) или индуцированной (в присутствии b-лактамов количество вырабатываемых бактериями b-лактамаз значительно увеличивается);
   3) чувствительность к действию ингибиторов – клавулановой кислоте (клавуланату), сульбактаму и тазобактаму.
   Первый ингибитор b-лактамаз – клавулановая кислота – был получен из культуры Streptomyces clavuligeris в начале 70-х годов. В 1981 г. в клинической практике появился комбинированный препарат, содержащий амоксициллин и клавулановую кислоту. Первоначально соотношение амоксициллина и клавуланата калия в препаратах для приема внутрь составляло 2:1, в современных лекарственных формах это соотношение достигает 16:1.
   b-Лактамное кольцо клавуланата необратимо связывается с бактериальной b-лактамазой, предотвращая тем самым ферментативную инактивацию аминопенициллина. Активность амоксициллина/клавуланата в отношении возбудителей, резистентность которых связана с продукцией b-лактамаз, многократно превосходит таковую амоксициллина (табл. 2).
    Помимо восстановления природной активности против H. influenzae, Moraxella сatarrhalis, стафилококков, гонококков, неспорообразующих анаэробов спектр антимикробной активности амоксициллина/клавуланата расширяется за счет действия на ряд грамотрицательных микроорганизмов (Klebsiella spp. и др.) с природной устойчивостью к пенициллинам (см. табл. 2).
    Следует отметить, что клавулановая кислота является слабым индуктором синтеза хромосомных b-лактамаз, что обусловливает низкие темпы роста резистентности микроорганизмов к препарату.
    Фармакокинетические параметры амоксициллина и клавуланата сходны (табл. 3) и существенно не изменяются при их комбинированном приеме. Оба компонента амоксициллина/клавуланатаi характеризует высокая биодоступность при приеме внутрь, хорошее проникновение в различные ткани и жидкости организма (исключение составляют гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры), что позволяет достичь в них концентраций антибиотика, многократно превосходящих значения МПК для чувствительных микроорганизмов.

Таблица 1. Классификация распространенных b-лактамаз

Молекулярный класс

Характеристика

Продуценты

Чувствительность к действию клавулановой кислоты

А

Плазмидные. Не разрушают метициллин и оксациллин

Staphylococcus spp.

+

А

Плазмидные. Разрушают пенициллины, цефалоспорины I поколения

Грамотрицательные бактерии

+

А

Плазмидные b-лактамазы расширенного спектра.
Разрушают пенициллины, цефалоспорины I–IV поколения

Грамотрицательные бактерии

+

А

Хромосомные. Разрушают пенициллины, цефалоспорины I–II поколения

Грамотрицательные бактерии

+

В

Хромосомные. Разрушают все b-лактамы

Грамотрицательные бактерии

-

С

Хромосомные. Разрушают пенициллины, цефалоспорины I–III поколения

Enterobacteriacea, Pseudomonas aeruginosa Enterobacter spp.

-

D

Плазмидные. Разрушают пенициллины, цефалоспорины I–III поколения

P. aeruginosa

Большинство не чувствительно

Таблица 2. Активность амоксициллина/клавуланата in vitro против возбудителей, резистентных к амоксициллину (МПК90*, мг/л)

Микроорганизм

Амоксициллин

Амоксициллин/ клавуланат

S. aureus

256

1

S. epidermidis

256

2

MRSA**

256

16

H.influenzae

64

0,5

M. catarrhalis

16

0,25

Neisseria gonorrhoeae

128

1

E. coli

>256

8

Klebsiella pneumoniae

128

4

P. mirabilis

>256

4

P. vulgaris

>256

2

Bacteroides fragilis

32

0,5

Enterobacter, Citrobacter, Serratia spp., P. aeruginosa

>128

>128

* Минимальная подавляющая концентрация для 90% исследованных штаммов.
* * Метициллинорезистентный S.aureus.

Таблица 3. Фармакокинетические характеристики амоксициллина (500 мг) и клавуланата (250 мг) после однократного приема внутрь

Фармакокинетический параметр

Амоксициллин

Клавуланат

Биодоступность (F), %

90

90

Максимальная концентрация

   

в сыворотке крови (Cmax), мг/л

10

6

Период полувыведения (Т1/2), ч

1,3

1,0

Связь с белками плазмы, %

18

25

   Профиль безопасности амоксициллина/клавуланата существенно не отличается от такового амоксициллина. Анализ 374 исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности амоксициллина/клавуланата, выполненный H.C.Neu и соавт., продемонстрировал, что нежелательные реакции при его применении в большинстве случаев являются дозозависимыми, носят транзиторный характер и не требуют отмены антибиотика. Среди них чаще всего фигурируют диарея (9%), тошнота (3%), кожная сыпь (3%). Присутствие клавулановой кислоты обусловливает большую по сравнению с изолированным приемом амоксициллина вероятность возникновения гепатотоксических реакций. В то же время следует отметить, что изменения со стороны гепатобилиарной системы возникают, как правило, на фоне сопутствующих заболеваний печени, при длительном приеме препарата и в большинстве случаев являются обратимыми.
    С целью преодоления устойчивости пневмококков и улучшения переносимости амоксициллина/клавуланата в последние годы были созданы лекарственные формы с повышенным содержанием амоксициллина и сниженным – клавулановой кислоты. В современных формах для приема внутрь соотношение компонентов составляет 875/125 мг и 1000/62,5 мг. Их отличительной чертой является медленное высвобождение препарата, что позволяет принимать амоксициллин/клавуланат 2 раза в сутки и соответственно повышает комплаентность пациентов.
   Несомненным достоинством амоксициллина/клавуланата является доступность в парентеральной и пероральной лекарственной формах и как следствие возможность использования препарата в рамках ступенчатой терапии.
   Широкий спектр антимикробной активности, привлекательная фармакокинетика и приемлемый профиль безопасности позволили амоксициллину/клавуланату стать одним из наиболее популярных антибактериальных препаратов, применяемых в терапии большого числа инфекционных заболеваний. Одним из основных показаний для назначения антибиотика являются инфекции дыхательных путей (ИДП). При этом наряду с амоксициллином и кларитромицином амоксициллин/клавуланат входит в тройку антибиотиков, наиболее часто назначаемых по данному показанию в странах Европейского Союза (IMS, 2002).
   Проблема лечения ИДП связана в первую очередь с неуклонным ростом резистентности основных респираторных патогенов к традиционно применяемым антибактериальным препаратам. Устойчивость к b-лактамам формируется в основном благодаря распространению штаммов микроорганизмов, способных вырабатывать b-лактамазы. Согласно результатам исследования TRUST в США продуцентами b-лактамаз являются около 30% штаммов H. influenzae и 90% штаммов M. catarrhalis. Аналогичные данные получены и в ходе многоцентрового исследования состояния резистентности возбудителей респираторных инфекций – Alexander Project, участниками которого стали центры в 26 странах мира. Продукция b-лактамаз отмечалась у 92,1% исследованных штаммов M. catarrhalis (n=874) и 16,9% H. influenzae (n=8523). В то же время микроорганизмы, вырабатывающие b-лактамазы, остаются высокочувствительными к действию ингибиторозащищенных b-лактамов. Так, по данным Alexander Project, амоксициллину/клавуланат оказался активен в отношении 99% штаммов H. influenzae, среди штаммов M. catarrhalis резистентности к амоксициллину/клавуланату выявлено не было Согласно данным, полученным в ходе исследования ПеГАС, в РФ частота продукции b-лактамаз гемофильной палочкой (n=258) составляет 5,4%. Уровень резистентности к кларитромицину составляет 10,5% (преимущественно за счет умеренно резистентных штаммов), к ко-тримоксазолу – 29,8% (www.antibiotic.ru).
Неопубликованные данные Научно-исследовательского института антимикробной химиотерапии (Смоленск).
. Кроме того, чувствительными к действию препарата были 95,5–97,9% изолятов S. pneumonia (резистентность этого возбудителя к b-лактамам обусловлена модификацией пенициллиносвязывающего белка и не связана с продукцией b-лактамаз).
   Микробиологическая активность амоксициллина/клавуланата объясняет высокую клиническая эффективность антибиотика, что нашло подтверждение в ходе многочисленных контролируемых сравнительных исследований.
   Результаты большого числа исследований, посвященных сравнению традиционных и современных лекарственных форм амоксициллина/клавуланата при лечении ИДП, свидетельствуют, что их эффективность сопоставима.
   Так, в ходе исследования A.D.Calver и соавт. клиническая эффективность при приеме препарата в дозе 500/125 мг 3 раза в сутки и 875/125 мг 2 раза в сутки составила 94 и 93%, а бактериологическая эффективность – 91 и 97% соответственно. Согласно результатам рандомизированного двойного слепого исследования у пациентов с обострением ХБ/ХОБЛ применение амоксициллина/клавуланата в дозе 2000/125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней оказалось столь же эффективным, как и его назначение в дозе 875/125 2 раза в сутки в течение 7 дней.
   На сегодняшний день, как уже говорилось, амоксициллин/клавуланат является одним из самых назначаемым антибиотиком при лечении внебольничных ИДП. Его уникальный статус определяют:
   • активность в отношении большинства потенциальных возбудителей респираторных инфекций (механизм действия препарата позволяет преодолеть устойчивость микроорганизмов). Несмотря на длительный опыт клинического применения, уровень резистентности к препарату остается низким;
   • привлекательные фармакокинетические характеристики (высокая биодоступность при приеме внутрь, достижение высоких тканевых концентраций, возможность двукратного введения для современных лекарственных форм). Наличие амоксициллина/клавуланата в парентеральной и пероральной лекарственных формах дает возможность применения антибиотика как в стационаре (ступенчатая терапия), так и в амбулаторных условиях;
   • приемлемый профиль безопасности;
   • доказанное клиническое превосходство или сопоставимая клиническая и бактериологическая эффективность в сравнении с антибактериальными препаратами других классов, применяемыми для лечения ИДП.

Практические рекомендации

В соответствии с современными рекомендациями амоксициллин/клавуланат рассматривается как антибиотик выбора или альтернативы в лечении широкого круга внебольничных ИДП (табл. 4).

Таблица 4. Место амоксициллина/клавуланата в лечении внебольничных ИДП

Нозология

Антибиотик выбора

Альтернативный антибиотик

Острый рецидивирующий стрептококковый тонзиллофарингит1

Пероральный прием: 1,875 г в 3 приема;
2,000 г в 2 приема

 

Бактериальный синусит

• острый2
• острый рецидивирующий3
• хронический4

Пероральный прием:
1,875 г в 3 приема;
2,000 г в 2 приема
Парентеральное введение: 3,6 г в 3 приема

Обострение ХБ/ХОБЛ

• простое (неосложненное)
• осложненное5

Пероральный прием: 1,875 г в 3 приема;
2,000 г в 2 приема
Парентеральное введение: 3,6 г в 3 приема

Пероральный прием:
1,875 г в 3 приема;
2,000 г в 2 приема

Внебольничная пневмония

• нетяжелого течения у амбулаторных пациентов 60 лет и старше и/или с сопутствующими заболеваниями
• нетяжелого течения у госпитализированных пациентов

Пероральный прием: 1,875 г в 3 приема;
2,000 г в 2 прием
Парентеральное введение: 3,6 г в 3 приема + макролид внутрь

 
 

• тяжелого течения у госпитализированных пациентов

Парентеральное введение: 3,6 г в 3 приема + макролид

 

1 Множественные эпизоды острого тонзиллофарингита в течение нескольких месяцев с положительными результатами микробиологических исследований и/или экспресс-методов диагностики антигенов b-гемолитического стрептококка группы А.
2 Менее 3 мес.
3 2–4 случая острого синусита за год.
4 Более 3 мес.
5 Наличие факторов риска неэффективности антибактериальной терапии: возраст пациента
і 65 лет и/или выраженные нарушения вентиляционной функции легких (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду < 50% от должных значений), и/или наличие серьезных сопутствующих заболеваний, и/или 4 обострения и более в течение года, и/или госпитализации по поводу обострения в предшествующие 12 мес, и/или использование системных глюкокортикостероидов или антимикробных препаратов в предшествующие 3 мес.



В начало
/media/refer/05_06/30.shtml :: Sunday, 07-May-2006 20:48:40 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster