![]() |
начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта |
![]() |
Том 5/N 6/2005 | ПУЛЬМОНОЛОГИЯ |
В
1940 г. E.P.Abraham и E.Chain сообщили о штамме Escherichia coli, резистентном к действию пенициллина. Причиной устойчивости микроорганизма явилась продукция фермента, инактивирующего антибиотик. Немногим позже стало известно, что разрушение пенициллина может происходить и в результате взаимодействия с ферментом, синтезируемым Staphylococcus aureus. В середине 50-х годов прошлого века исследователями Beecham Researh Laboratory было установлено, что основой молекулы пенициллина является 6-аминопенициллановая кислота – сложное гетероциклическое соединение, состоящее из тиазолидинового и b-лактамного колец. Гидролиз последнего ферментами, получившими название b-лактамаз, обусловливает устойчивость продуцирующих их микроорганизмов к ряду b-лактамных антибиотиков.Таблица 1. Классификация распространенных b-лактамаз
Молекулярный класс |
Характеристика |
Продуценты |
Чувствительность к действию клавулановой кислоты |
А |
Плазмидные. Не разрушают метициллин и оксациллин |
Staphylococcus spp. |
+ |
А |
Плазмидные. Разрушают пенициллины, цефалоспорины I поколения |
Грамотрицательные бактерии |
+ |
А |
Плазмидные b-лактамазы расширенного спектра.Разрушают пенициллины, цефалоспорины I–IV поколения |
Грамотрицательные бактерии |
+ |
А |
Хромосомные. Разрушают пенициллины, цефалоспорины I–II поколения |
Грамотрицательные бактерии |
+ |
В |
Хромосомные. Разрушают все b-лактамы |
Грамотрицательные бактерии |
- |
С |
Хромосомные. Разрушают пенициллины, цефалоспорины I–III поколения |
Enterobacteriacea , Pseudomonas aeruginosa Enterobacter spp. |
- |
D |
Плазмидные. Разрушают пенициллины, цефалоспорины I–III поколения |
P. aeruginosa |
Большинство не чувствительно |
Таблица 2. Активность амоксициллина/клавуланата in vitro против возбудителей, резистентных к амоксициллину (МПК90*, мг/л)
Микроорганизм |
Амоксициллин |
Амоксициллин/ клавуланат |
S. aureus |
256 |
1 |
S. epidermidis |
256 |
2 |
MRSA** |
256 |
16 |
H.influenzae |
64 |
0,5 |
M. catarrhalis |
16 |
0,25 |
Neisseria gonorrhoeae |
128 |
1 |
E. coli |
>256 |
8 |
Klebsiella pneumoniae |
128 |
4 |
P. mirabilis |
>256 |
4 |
P. vulgaris |
>256 |
2 |
Bacteroides fragilis |
32 |
0,5 |
Enterobacter , Citrobacter, Serratia spp., P. aeruginosa |
>128 |
>128 |
* Минимальная подавляющая
концентрация для 90% исследованных
штаммов. |
Таблица 3. Фармакокинетические характеристики амоксициллина (500 мг) и клавуланата (250 мг) после однократного приема внутрь
Фармакокинетический параметр |
Амоксициллин |
Клавуланат |
Биодоступность (F), % |
90 |
90 |
Максимальная концентрация |
||
в сыворотке крови (Cmax), мг/л |
10 |
6 |
Период полувыведения (Т1/2), ч |
1,3 |
1,0 |
Связь с белками плазмы, % |
18 |
25 |
Профиль безопасности
амоксициллина/клавуланата существенно не
отличается от такового амоксициллина.
Анализ 374 исследований, посвященных
изучению эффективности и безопасности
амоксициллина/клавуланата, выполненный
H.C.Neu и соавт., продемонстрировал, что
нежелательные реакции при его применении в
большинстве случаев являются
дозозависимыми, носят транзиторный
характер и не требуют отмены антибиотика.
Среди них чаще всего фигурируют диарея (9%),
тошнота (3%), кожная сыпь (3%). Присутствие
клавулановой кислоты обусловливает
большую по сравнению с изолированным
приемом амоксициллина вероятность
возникновения гепатотоксических реакций. В
то же время следует отметить, что изменения
со стороны гепатобилиарной системы
возникают, как правило, на фоне
сопутствующих заболеваний печени, при
длительном приеме препарата и в
большинстве случаев являются обратимыми.
С целью преодоления устойчивости
пневмококков и улучшения переносимости
амоксициллина/клавуланата в последние годы
были созданы лекарственные формы с
повышенным содержанием амоксициллина и
сниженным – клавулановой кислоты. В
современных формах для приема внутрь
соотношение компонентов составляет 875/125 мг
и 1000/62,5 мг. Их отличительной чертой является
медленное высвобождение препарата, что
позволяет принимать амоксициллин/клавуланат
2 раза в сутки и соответственно повышает
комплаентность пациентов.
Несомненным достоинством
амоксициллина/клавуланата является
доступность в парентеральной и пероральной
лекарственной формах и как следствие
возможность использования препарата в
рамках ступенчатой терапии.
Широкий спектр антимикробной
активности, привлекательная
фармакокинетика и приемлемый профиль
безопасности позволили амоксициллину/клавуланату
стать одним из наиболее популярных
антибактериальных препаратов, применяемых
в терапии большого числа инфекционных
заболеваний. Одним из основных показаний
для назначения антибиотика являются
инфекции дыхательных путей (ИДП). При этом
наряду с амоксициллином и кларитромицином
амоксициллин/клавуланат входит в тройку
антибиотиков, наиболее часто назначаемых
по данному показанию в странах
Европейского Союза (IMS, 2002).
Проблема лечения ИДП связана в
первую очередь с неуклонным ростом
резистентности основных респираторных
патогенов к традиционно применяемым
антибактериальным препаратам.
Устойчивость к b-лактамам
формируется в основном благодаря
распространению штаммов микроорганизмов,
способных вырабатывать b-лактамазы.
Согласно результатам исследования TRUST в США
продуцентами b-лактамаз
являются около 30% штаммов H. influenzae и 90%
штаммов M. catarrhalis. Аналогичные данные
получены и в ходе многоцентрового
исследования состояния резистентности
возбудителей респираторных инфекций –
Alexander Project, участниками которого стали
центры в 26 странах мира. Продукция b-лактамаз
отмечалась у 92,1% исследованных штаммов M.
catarrhalis (n=874) и 16,9% H. influenzae (n=8523). В то же
время микроорганизмы, вырабатывающие b-лактамазы,
остаются высокочувствительными к действию
ингибиторозащищенных b-лактамов.
Так, по данным Alexander Project, амоксициллину/клавуланат
оказался активен в отношении 99% штаммов H.
influenzae, среди штаммов M. catarrhalis
резистентности к амоксициллину/клавуланату
выявлено не было Согласно данным,
полученным в ходе исследования ПеГАС, в РФ
частота продукции b-лактамаз
гемофильной палочкой (n=258) составляет 5,4%.
Уровень резистентности к кларитромицину
составляет 10,5% (преимущественно за счет
умеренно резистентных штаммов), к ко-тримоксазолу
– 29,8% (www.antibiotic.ru).
Неопубликованные данные Научно-исследовательского
института антимикробной химиотерапии (Смоленск)..
Кроме того, чувствительными к действию
препарата были 95,5–97,9% изолятов S. pneumonia (резистентность
этого возбудителя к b-лактамам
обусловлена модификацией
пенициллиносвязывающего белка и не связана
с продукцией b-лактамаз).
Микробиологическая активность
амоксициллина/клавуланата объясняет
высокую клиническая эффективность
антибиотика, что нашло подтверждение в ходе
многочисленных контролируемых
сравнительных исследований.
Результаты большого числа
исследований, посвященных сравнению
традиционных и современных лекарственных
форм амоксициллина/клавуланата при лечении
ИДП, свидетельствуют, что их эффективность
сопоставима.
Так, в ходе исследования A.D.Calver и
соавт. клиническая эффективность при
приеме препарата в дозе 500/125 мг 3 раза в
сутки и 875/125 мг 2 раза в сутки составила 94 и
93%, а бактериологическая эффективность – 91
и 97% соответственно. Согласно результатам
рандомизированного двойного слепого
исследования у пациентов с обострением ХБ/ХОБЛ
применение амоксициллина/клавуланата в
дозе 2000/125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней
оказалось столь же эффективным, как и его
назначение в дозе 875/125 2 раза в сутки в
течение 7 дней.
На сегодняшний день, как уже
говорилось, амоксициллин/клавуланат
является одним из самых назначаемым
антибиотиком при лечении внебольничных ИДП.
Его уникальный статус определяют:
• активность в отношении
большинства потенциальных возбудителей
респираторных инфекций (механизм действия
препарата позволяет преодолеть
устойчивость микроорганизмов). Несмотря на
длительный опыт клинического применения,
уровень резистентности к препарату
остается низким;
• привлекательные
фармакокинетические характеристики (высокая
биодоступность при приеме внутрь,
достижение высоких тканевых концентраций,
возможность двукратного введения для
современных лекарственных форм). Наличие
амоксициллина/клавуланата в
парентеральной и пероральной
лекарственных формах дает возможность
применения антибиотика как в стационаре (ступенчатая
терапия), так и в амбулаторных условиях;
• приемлемый профиль
безопасности;
• доказанное клиническое
превосходство или сопоставимая
клиническая и бактериологическая
эффективность в сравнении с
антибактериальными препаратами других
классов, применяемыми для лечения ИДП.
Практические рекомендации
В соответствии с современными рекомендациями амоксициллин/клавуланат рассматривается как антибиотик выбора или альтернативы в лечении широкого круга внебольничных ИДП (табл. 4).
Таблица 4. Место амоксициллина/клавуланата в лечении внебольничных ИДП
Нозология |
Антибиотик выбора |
Альтернативный антибиотик |
|
Острый рецидивирующий стрептококковый тонзиллофарингит1 |
Пероральный прием: 1,875 г в 3 приема; |
||
Бактериальный синусит |
• острый2 |
Пероральный прием: |
|
Обострение ХБ/ХОБЛ |
• простое (неосложненное) |
Пероральный прием: 1,875 г в 3 приема; |
Пероральный прием: |
Внебольничная пневмония |
• нетяжелого течения у амбулаторных
пациентов 60 лет и старше и/или с
сопутствующими заболеваниями |
Пероральный прием: 1,875 г в 3 приема; |
|
• тяжелого течения у госпитализированных пациентов |
Парентеральное введение: 3,6 г в 3 приема + макролид |
||
1 Множественные эпизоды острого тонзиллофарингита в течение нескольких месяцев с положительными результатами микробиологических исследований и/или экспресс-методов диагностики антигенов b-гемолитического стрептококка группы А.2 Менее 3 мес. 3 2–4 случая острого синусита за год. 4 Более 3 мес. 5 Наличие факторов риска неэффективности антибактериальной терапии: возраст пациента і 65 лет и/или выраженные нарушения вентиляционной функции легких (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду < 50% от должных значений), и/или наличие серьезных сопутствующих заболеваний, и/или 4 обострения и более в течение года, и/или госпитализации по поводу обострения в предшествующие 12 мес, и/или использование системных глюкокортикостероидов или антимикробных препаратов в предшествующие 3 мес. |
![]() |
![]() |
![]() |
![]() |
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster |