Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 5/N 6/2005 ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Болезнь Вильсона – Коновалова


М.Ю.Надинская

Кафедра пропедевтики внутренних болезней (зав. – акад. РАМН, проф. В.Т.Ивашкин) ММА им. И.М.Сеченова

  Болезнь Вильсона – Коновалова (БВ) – редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся избыточным накоплением меди в организме.

Генетика и эпидемиология
   
Ген БВ расположен на 13-й хромосоме, впервые изолирован в 1993 г., первично экспрессируется в печени, почках, плаценте. Продукт гена БВ представляет собой катион-транспортирующий Р-тип АТФазного протеина.
   Частота гетерозиготного носительства гена составляет 1 на 90 человек. БВ распространена повсеместно с приблизительной частотой 30 на 1 000 000.
   К настоящему моменту описано более 40 мутаций гена БВ, что объясняет различную степень нарушения транспорта меди и соответственно различие в клинической картине и биохимических данных в семьях больных БВ. У гетерозиготных носителей гена заболевание не развивается, хотя при биохимическом исследовании выявляются субклинические изменения в метаболизме меди.   

Патогенез

   В патогенезе ведущую роль играет нарушение баланса между поступлением и экскрецией меди. В то время как интестинальная абсорбция меди у пациентов с БВ не изменена, отмечается значительное снижение экскреции меди с желчью, в основном за счет лизосомальной фракции, что приводит к накоплению меди в гепатоците. Снижение экскреции меди связывается с дефицитом или полным отсутствием продукта гена БВ, определяющего транспорт меди в аппарат Гольджи и ее последующее выделением с лизосомами в желчь. При этом нарушается процесс включения меди в апоцерулоплазмин, что характеризуется низким содержанием ЦПЛ в сыворотке крови, которое имеет диагностическое, но не имеет патогенетического значения.   

Механизмы токсического действия меди
   
Выступая как прооксидант, медь катализирует образование свободных радикалов и запускает процесс перекисного окисления липидов. Это приводит к нарушению функции плазматической мембраны и мембран митохондрий, выходу лизосомальных энзимов в клетку, нарушению функционирования ДНК и белков, снижению содержания антиоксидантов – глутатиона и витамина Е. Образующийся в результате перекисного окисления липидов малоновый диальдегид стимулирует синтез коллагена, способствуя фиброгенезу. Накопление меди в головном мозге (хвостатое ядро, скорлупа) приводит к появлению психической и неврологической симптоматики.

Клинические манифестации
Острый гепатит
   
Примерно у четверти пациентов заболевание начинается остро с развития желтухи, астенического синдрома, анорексии. При биохимическом исследовании определяются измененные печеночные функциональные тесты (ПФТ) – аминотрансферазы, билирубин. Указанные эпизоды самостоятельно разрешаются, и наступает временное клинико-биохимическое улучшение. Из-за острого начала заболевания и самостоятельного разрешения часто принимается инфекционная этиология заболевания, хотя серологические тесты оказываются отрицательными. Исследование на предмет БВ в большинстве случаев не проводится. После клинического "выздоровления" ПФТ остаются измененными.
   Обнаружение Кумбс-отрицательной гемолитической анемии и низкого уровня мочевой кислоты у больных острым гепатитом неуточненной этиологии должно настораживать в плане диагностики БВ.   

Хронический гепатит
   
Хронический гепатит, представляет собой наиболее частую манифестацию БВ у подростков и молодых пациентов и характеризуется всеми клиническими и биохимическими признаками данного заболевания. Поэтому в круг дифференциальной диагностики этиологических причин хронического гепатита у пациентов моложе 35 лет должна включаться БВ. Исследование на БВ проводится при наличии неврологической или психической симптоматики, Кумбс-отрицательной гемолитической анемии, семейного анамнеза по БВ. У половины больных хроническим гепатитом, обусловленным БВ, определяются ККФ.
   При биопсии печени выявляются: баллонная дистрофия и некрозы гепатоцитов, воспалительная инфильтрация, фиброз портальных трактов, гликогеновая вакуолизация ядер гепатоцитов, перипортальный стеатоз. Особенностью БВ является диссоциация между умеренным повышением уровня аминотрансфераз и наличием выраженных гепатоцеллюлярных некрозов. Ответ этой группы больных на терапию медь-хелатирующими препаратами обычно хороший.   

Фульминантная печеночная недостаточность (ФПН)
   
Представляет собой редкую и одновременно наиболее неблагоприятную в прогностическом плане манифестацию БВ. Обычно развивается у подростков и молодых пациентов, приводя практически всегда к летальному исходу. Клиническая картина схожа с ФПН, вызванной инфекционными агентами или токсическими факторами, которые, как правило, предполагаются в первую очередь. Характерным для ФПН при БВ является наличие Кумбс-отрицательной гемолитической анемии, которая развивается при массивном высвобождении меди из печени. Другими биохимическими признаками, свидетельствующими в пользу БВ, служат: умеренное повышение уровня аминотрансфераз, нехарактерное для ФПН, вызванной другими причинами, и низкий уровень щелочной фосфатазы (ЩФ). Повышено содержание сывороточной меди. Обнаружение ККФ может иметь диагностическое значение, однако их отсутствие не исключает БВ. При биопсии печени определяется микровезикулярный стеатоз, массивные коагуляционные некрозы гепатоцитов, коллапс стромы, пигментсодержащие клетки Купфера, тельца Маллори.
   Пациенты с такой формой манифестации БВ не отвечают на терапию медь-хелатирующими соединениями. Единственным способом лечения таких больных остается трансплантация печени. ФПН описана у пациентов с БВ, которые получали адекватное лечение медь-хелатирующими средствами, но самостоятельно прекратили их прием на срок 9 мес и более.   

Цирроз печени
   
Цирроз при БВ может длительное время протекать бессимптомно или малосимптомно. Однако он выявляется у всех больных, имеющих неврологические изменения, обусловленные БВ. Клинические проявления цирроза и его осложнения, а также биохимические тесты не отличаются от таковых при другой этиологии цирроза. Исключать БВ у больных циррозом необходимо при наличии следующих признаков: молодой возраст пациентов, нейропсихическая симптоматика, Кумбс-отрицательная гемолитическая анемия, ККФ, семейный анамнез по БВ. При биопсии печени выявляются ложные дольки с фиброзными тяжами вокруг них. Могут также наблюдаться гликогеновая вакуолизация ядер гепатоцитов, отложение темного пигмента в отдельных гепатоцитах.

Неврологические изменения
   Обычно выявляются во втором-третьем десятилетии жизни. Начинаются незаметно с появления одного симптома, далее заболевание прогрессирует, появляются дизартрия, неуклюжесть, тремор, повышенная саливация, нарушение походки и маскообразное лицо. Примерно у 6% больных (что в 10 раз выше, чем в популяции) отмечаются эпилептические припадки. Ригидность с явными признаками паркинсонизма, сгибательные контрактуры, большие эпилептические припадки встречаются редко и в основном на поздних стадиях заболевания. Познавательная функция обычно сохраняется, несмотря на выраженную неврологическую симптоматику. При адекватной терапии медь-хелатирующими препаратами неврологическая симптоматика значительно уменьшается.   

Психические изменения
   
Примерно одна треть всех пациентов с БВ имеет психические симптомы. Психические изменения выявляются практически у всех пациентов с неврологической симптоматикой, обусловленной БВ, и тяжесть психических симптомов коррелирует с тяжестью неврологических изменений. Ранними симптомами являются: изменение поведения, снижение работоспособности и способности к обучению (у детей – отставание в изучении школьной программы). Позднее присоединяются изменения личности, лабильность настроения, повышенная эмоциональность, гиперсексуальность, импульсивное и антисоциальное поведение, депрессия, которая может вести к суицидальным попыткам,
   Всем пациентам с психическими симптомами, у которых имеются признаки неврологических нарушений или заболевания печени, имеющим семейный анамнез по БВ или рефрактерным к традиционной терапии, рекомендуется проводить скрининг на БВ. Психическая симптоматика значительно уменьшается или полностью разрешается при проведении терапии медь-хелатирующими препаратами.   

Офтальмологические изменения
   
ККФ, описанные независимо двумя немецкими офтальмологами Кайзером в 1902 г. и Флейшером в 1903 г., представляют собой золотисто-коричневое или зеленоватое окрашивание лимба десцеметовой оболочки роговицы. Они состоят из электронно-плотных гранул, содержащих медь и серу. Их формирование обычно начинается с двух пятен на 6 и 12 ч, которые, вытягиваясь, замыкаются в кольца. ККФ могут определяться при обычном осмотре, однако наиболее точным методом их диагностики служит исследование в щелевой лампе.
   ККФ выявляются у 90% пациентов, имеющих неврологическую симптоматику БВ, и только у половины больных с печеночной манифестацией заболевания. ККФ не патогномоничны для БВ и могут обнаруживаться у больных с хроническими холестатическими заболеваниями печени (см. таблицу).   

Гематологические изменения
   
Острый внутрисосудистый гемолиз часто ассоциирован с БВ и может представлять собой манифестацию заболевания у 15% больных. Развитие гемолиза связывается со значительным поступлением меди из печени в кровь, где, попадая в эритроциты, медь выступает как прооксидант. Гемолиз, обычно преходящий, может опережать на несколько лет печеночную манифестацию БВ. Поэтому всем подросткам и молодым пациентам с Кумбс-отрицательной гемолитической анемией рекомендуется проводить скрининг на БВ.
   У больных циррозом печени гематологическими изменениями являются коагулопатия как результат снижения синтеза факторов свертывания крови и цитопении (лейкопения, тромбоцитопения).   

Изменения почек
   
Различные нарушения функции почек ассоциированы с БВ. Снижается величина гломерулярной фильтрации, развиваются проксимальные тубулярные дефекты, которые проявляются аминоацидурией, глюкозурией, урикозурией, гиперфосфатурией и гиперкальциурией. Дистальный ренальный тубулярный ацидоз служит предрасполагающим фактором к развитию нефролитиаза, который встречается у 16% пациентов с БВ. Нефролитиаз в свою очередь дает высокую частоту микрогематурии. Терапия медь-хелатирующими препаратами у большинства пациентов приводит к улучшению почечной функции. Вместе с этим сама терапия D-пеницилламином ассоциирована с тяжелыми побочными эффектами со стороны почек, такими как нефротический синдром и синдром Гудпасчера.   

Изменения костно-суставной системы
   
Артропатия наблюдается у 25–50% пациентов, чаще в возрасте старше 20 лет. Вовлекаются крупные суставы – бедренный и коленный, суставы запястья и позвоночника. При рентгенологическом исследовании определяются дегенеративные изменения: остеофиты, склероз, подхрящевые псевдокисты и фрагментация кости.   

Диагноз
   Скрининг на БВ
необходимо проводить у пациентов в возрасте от 3 до 40 лет, имеющих следующие признаки и симптомы:

Диагностические тесты
   
Диагностический алгоритм БВ представлен на схеме.
   ЦПЛ. Применяется, как и обнаружение ККФ, в качестве скрининг-теста БВ. Нормальная концентрация в сыворотке крови 20–40 мг/дл. Содержание ЦПЛ снижено у 90% всех пациентов с БВ и у 85% с печеночными манифестациями БВ. Сниженный уровень ЦПЛ характерен, но не патогномоничен для БВ (см. таблицу). Нормальный уровень ЦПЛ у 15% больных с печеночной манифестацией БВ объясняется тем, что ЦПЛ является "реактантом острой фазы" и при выраженном воспалении в печени увеличивается его синтез. У таких пациентов снижение уровня ЦПЛ ассоциировано с уменьшением активности воспалительного процесса в печени. Уровень ЦПЛ также снижается по отношению к исходному при проведении медь-хелатирующей терапии.
   24-часовая экскреция меди с мочой. Нормальные значения экскреции меди с мочой составляют менее 40 мкг/24 ч. У большинства больных с клиническими признаками БВ эти значения превышают 100 мкг/24 ч, а при ФПН составляют 1000 мкг/24 ч и более. Пациенты с бессимптомным течением БВ имеют нормальные показатели экскреции меди с мочой. Тест применяется для подтверждения диагноза и оценки эффективности проводимого лечения.
   Нецерулоплазминовая медь сыворотки. Вычисляется как разность между общим уровнем меди сыворотки и церулоплазминовой медью (в 1 мг ЦПЛ содержится 0,047 мкг меди). Нормальные значения нецерулоплазминовой меди – меди, связанной с сывороточным альбумином, аминокислотами, – находятся в пределах от 5 до 12 мкг/дл. До лечения у пациентов с БВ уровень нецерулоплазминовой меди значительно повышен и может составлять более 50 мкг/дл. При этом общий уровень меди сыворотки остается в пределах нормальных значений (менее 80 мкг/дл) за счет снижения церулоплазминовой меди.
   Биопсия печени. При обычном морфологическом исследовании специфические изменения не определяются. Гистохимическое исследование, направленное на выявление медьсодержащих веществ, таких как рубеановая кислота или роданин, позволяет качественно определить повышенное содержание меди в ткани печени. Однако этот метод не обладает достаточной чувствительностью. В качестве диагностического метода используется определение количественного содержания меди в печени. Нормальное содержание меди в ткани печени составляет 15–55 мкг на 1 г сухого вещества ткани печени. У пациентов с БВ эти значения увеличены и колеблются от 250 до 3000 мкг/г.
   Включение изотопа меди в ЦПЛ. Тест обычно проводится для подтверждения диагноза в сложных случаях. Радиоактивность сыворотки измеряется через 1, 2, 4 и 48 ч после приема одного из изотопов меди: 64Cu или 67Cu. У здоровых субъектов и пациентов с заболеваниями печени другой, чем БВ, этиологии определяется два пика концентрации меди в крови: первый наступает в течение первых 2 ч после приема препарата, второй – максимум через 48 ч. Второй пик, отражающий включение меди в ЦПЛ и освобождение в циркуляцию, у больных с БВ не появляется.
   Генетическое исследование. Использование ДНК-маркеров позволяет с высокой точностью установить диагноз БВ. Однако генетическое исследование имеет значительные ограничения, в числе которых высокая стоимость методики и значительная вариабельность мутаций гена БВ. В настоящее время это исследование проводится у детей, чьи близкие родственники страдают БВ, и когда стандартные тесты не дают однозначного ответа в отношении диагноза БВ. Если дефектный ген выявляется в гомозиготном состоянии, то проводят лечение медь-хелатирующими препаратами, которое может быть начато в возрасте 3 лет и старше.   

Метаболизм меди

Содержание меди в обычной диете составляет 2–5 мг в день. К продуктам с высоким содержанием меди относятся: необработанная пшеница, бобы, горох, фасоль, моллюски, шоколад, печень, почки. Попав в желудочно-кишечный тракт, медь активно транспортируется в эпителий проксимальной части тонкой кишки, где ее большая часть (до 75%) остается связанной с белком металлотионейном и экскретируется с фекалиями при десквамации эпителия. Оставшаяся часть абсорбируется в систему воротной вены при участии специфического переносчика – продукта гена болезни Менкеса. Медь, связанная с белками и аминокислотами, транспортируется по воротной вене в печень, где она практически полностью остается (около 90%). Лишь небольшая часть альбуминсвязанной меди (<50 мкг/24 ч), минуя печень, попадает в системный кровоток и экскретируется почками.
В гепатоците медь включается в специфические металлоэнзимы: супероксиддисмутазу, цитохромоксидазу, моноаминоксидазу. Экспорт меди осуществляется с помощью транспортного белка – церулоплазмина (ЦПЛ), относящегося к
a2-фракции глобулинов. Включение меди в ЦПЛ происходит в аппарате Гольджи при участии продукта гена БВ – медь-транспортирующего АТФазного протеина Р-типа, который, как предполагается, также принимает активное участие в лизосомальной экскреции меди.
Механизмами, защищающими гепатоцит от избытка меди, являются: детоксикация при связывании ее глутатионом и металлотионейном, билиарная экскреция с участием лизосом и, возможно, других медь-транспортирующих систем. С желчью экскретируется до 80% всей поступившей в печень меди. В желчи медь связана с крупномолекулярными белками, которые препятствуют ее реабсорбции в тонкой кишке. Этим предотвращается энтерогепатическая циркуляция меди, а ее поступление и выделение становятся практически равными.


Клинические особенности БВ

Кольцо  Кайзера -Флейшера представляет собой золотисто-коричневое или зленовато окрашивание лимба десцеметовой оболочки роговицы

 



Недостаточная экскреция меди при БВ приводит к ее накоплению в органах и системах в определенной последовательности. После рождения ребенка с дефектным геном БВ медь начинает накапливаться первоначально в печени. Поэтому у детей БВ обычно манифестирует одним из вариантов поражения печени, которое клинически проявляется в возрасте старше 4–5 лет, хотя практически с рождения может отмечаться умеренно повышенный уровень печеночных аминотрансфераз. Печеночная манифестация БВ является наиболее частой – около 40% всех случаев.
После того как печень насыщается медью, что в ряде случаев происходит бессимптомно, накопление меди происходит в других органах и системах, прежде всего в центральной нервной системе (ЦНС), что ведет к нейропсихическим проявлениям, которые чаще всего развиваются во втором и третьем десятилетиях жизни. Неврологическая и психическая манифестации наблюдаются у 34 и 10% больных БВ соответственно. У некоторых пациентов происходит сочетание печеночной с неврологической или психической манифестациями БВ.
У 15% больных заболевание проявляется гематологическими синдромами, прежде всего гемолитической анемией.
Отложение меди в десцеметовой мембране роговицы проявляется формированием колец Кайзера–Флейшера (ККФ) (см. рисунок). В роговице накопление меди наступает практически одновременно с появлением нейропсихической симптоматики (после насыщения медью печени). Поэтому ККФ могут отсутствовать у детей и подростков с печеночной манифестацией БВ.
При БВ в результате накопления меди также поражаются другие органы и ткани: почки, кожа, сердце, костно-суставная и эндокринная системы.

Диагностические тесты для БВ (по Schoen с изменениями и дополнениями)

Тест

Изменения при БВ

Причины ложноположительных результатов

Причины ложноотрицательных результатов

Кольца Кайзера–Флейшера*

Присутствуют

Холестаз, ассоциированный с перегрузкой печени медью: внутрипеченочный холестаз у детей, частичная билиарная атрезия, ПБЦ, ПСХ

Ранние стадии БВ, до развития неврологических симптомов

ЦПЛ сыворотки*

<20 мг/дл

Состояния, связанные с низким содержанием сывороточного белка: снижение синтеза как следствие печеночной недостаточности, нефротический синдром, протеинтеряющая энтеропатия, мальабсорбция, дети в возрасте до 2 лет, врожденная гипо- или ацерулоплазминемия, болезнь Менкеса, гетерозиготы по гену БВ

Острое воспаление (гепатит)
Опухоли Беременность Терапия эстрогенами

24-часовая экскреция меди с мочой

>100 мкг

Хронический холестаз, особенно ПБЦ
Хронический гепатит, активный
Цирроз печени
Нефротический синдром
Терапия хелатирующими агентами Контаминация медью извне

Леченая БВ
Ранние стадии БВ

Включение радиоизотопа меди в ЦПЛ

Очень низкое(отсутствие второго пика)

Гетерозиготные носители гена БВ
Гипо- и ацерулоплазминемия

Беременность
Терапия эстрогенами
Воспаление

Примечание. * – скрининг-тест; ПБЦ – первичный билиарный цирроз; ПСХ – первичный склерозирующий холангит.

Лечение
   Диета
   
Назначают диету, направленную на уменьшение поступления меди в организм: исключаются продукты с высоким содержанием меди, используется деионизированная или дистиллированная вода, если питьевая вода содержит значительные количества меди (>0,2 ppm); исключается использование нетестированной и несмягченной воды.   

Лекарственная терапия
   
Проводится на протяжении всей жизни с момента установления диагноза БВ или выявления гомозиготного носительства дефектного гена и является залогом увеличения выживаемости. Необоснованное прекращение лечения может привести к необратимым изменениям с развитием летального исхода.
   D-пеницилламин. В 1955 г. Walsche предложил использование аминокислотного деривата, идентифицированного в моче больных, получавших пенициллин, для лечения БВ. До сих пор этот препарат остается средством выбора и "золотым стандартом" в лечении БВ. D-пеницилламин оказывает детоксицирующее действие на медь посредством нескольких механизмов: образует хелатные комплексы с медью, которые выделяются с мочой; индуцирует синтез металлотионейнов и перевод внутриклеточной меди в неактивное состояние. Другими механизмами действия D-пеницилламина служат: ингибирование синтеза коллагена, увеличение внутриклеточного уровня редуцированного глутатиона, уменьшение воспалительной реакции. Препарат рекомендуется принимать натощак (за 30 мин до еды), так как пища уменьшает его абсорбцию. Учитывая то, что D-пеницилламин оказывает антипиридоксиновый эффект, к терапии необходимо добавлять витамин В6 в дозе 25 мг в день внутрь.
   Схема лечения D-пеницилламином. Начальная фаза (до одного года). До начала лечения необходимо исследовать 24-часовую экскрецию меди с мочой. Начальная доза препарата составляет 250–500 мг в день, разделенная на 4 приема. Затем дозу постепенно увеличиваются до 1–2 г в день (каждые 7 дней на 250 мг), пока экскреция меди с мочой не повышается до значений 2000–5000 мкг за 24 ч. Дозы, превышающие 2 г в день, требуются редко. После достижения клинического улучшения, которое наступает в течение нескольких месяцев от начала лечения, и снижения экскреции меди с мочой переходят на поддерживающую терапию. В течение первых 2 мес лечения каждые 2 нед, далее ежемесячно в течение полугода контролируют клинический анализ крови (количество форменных элементов) и мочи (величина протеинурии).
   Поддерживающая терапия. Поддерживающие дозы составляют 0,75–1,25 г в день. Экскреция меди с мочой падает до 500–1000 мкг в 24 ч. Ежегодно проводится исследование ККФ в щелевой лампе. При адекватном лечении происходит уменьшение и полное исчезновение ККФ у 80% больных через 3–5 лет после начала лечения.
   Триентин. Используется с 1969 г. как альтернативный медь-хелатирующий агент у пациентов, интолерантных к D-пеницилламину. При переходе на триентин большинство из побочных эффектов D-пеницилламина исчезает. Дозы триентина составляют 1–2 г в день, разделенных на 3 приема. Препарат принимается натощак. Наиболее тяжелым побочным эффектом является сидеробластная анемия.
   Цинк. Использование цинка при БВ основано на его способности увеличивать синтез металлотионейна в эпителии тонкой кишки и гепатоцитах. Это препятствует абсорбции меди из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и обеспечивает перевод меди в нетоксичное состояние. Ежедневные дозы сульфата или ацетата цинка составляют 150 мг в день, разделенных на два-три приема. Препарат назначается между приемами пищи. Цинк относительно безопасен, из побочных эффектов наиболее частыми являются расстройства со стороны ЖКТ и головная боль. Целесообразно использование цинка у асимптомных больных на ранних стадиях заболевания и как поддерживающая терапия у пациентов, которым предварительно проводилась терапия медь-хелатирующими препаратами.


   Тетратиомолибдат. Механизмом действия этого препарата служит образование комплексов с медью в ЖКТ и сыворотке крови, что соответственно препятствует ее абсорбции и проникновению в ткани. Рассматривается как потенциально более эффективный хелатор меди, чем D-пеницилламин и триентин. В настоящее время имеются ограниченные данные о клиническом использовании этого препарата. Суточная доза составляет 120–200 мг. В качестве побочных эффектов описано угнетение костномозгового кроветворения.
   Трансплантация печени. Показаниями к трансплантации печени при БВ являются ФПН, ассоциированная с гемолизом и гиперурикемией, а также прогрессирование печеночной недостаточности при хроническом гепатите или циррозе печени, не корригирующейся медикаментозно. Показатели однолетней выживаемости после трансплантации составляют около 80%.



В начало
/media/refer/05_06/38.shtml :: Sunday, 07-May-2006 20:48:44 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster