Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 5/N 6/2005 РЕВМАТОЛОГИЯ

Комбинированные анальгетики в лечении болевых синдромов


Л.П.Ананьева

ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Патологические процессы в организме человека в большинстве случаев сопряжены с повреждением тканей, которое сопровождается формированием боли. Поэтому проблема боли важна для врачей многих специальностей, а вопросы ее лечения всегда вызывают интерес. Центральное место в лечении болевых синдромов, особенно соматогенных, занимает системная фармакотерапия. Феномен боли включает несколько основных патофизиологических механизмов, которые лежат в основе соматогенных (ноцицептивных), неврогенных и психогенных болевых синдромов. Выделение ведущего механизма возникновения боли в значительной мере влияет на выбор терапевтических средств. Так, при соматогенной боли, возникшей на фоне воспалительного процесса, препаратами выбора будут противовоспалительные средства; при неврогенных болевых синдромах, связанных с повреждением структур нервной системы, средствами первой линии считаются антиконвульсанты, антидепрессанты с обезболивающим действием и местные анестетики. При психогенной боли, которая возникает вне зависимости от соматических, висцеральных или нейрональных повреждений, фармакотерапия подбирается в зависимости от психопатологического комплекса (антидепрессанты с седативным и противотревожным эффектом, нейролептики и др.). Выбор препарата для обезболивания зависит не только от специфики боли, но и от особенностей организма больного, которые могут ограничивать применение анальгетиков в связи с риском нежелательных реакций и связанных с ними осложнений.
   К аналгезирующим относят препараты, обладающие специфической способностью ослаблять или устранять боль. Болеутоляющее действие могут оказывать не только собственно анальгетики, но и препараты разных фармакологических групп. На основе химической природы и механизмов фармакологической активности анальгетические средства классифицируют как опиоидные (наркотические и ненаркотические) и неопиоидные. К основным наркотическим опиоидам, применяемым в клинике, относятся морфин, омнопон, кодеин, промедол, бупренорфин, фентанил. В последние годы путем химической модификации молекул опийных алкалоидов и полного химического синтеза получены анальгетики, различающиеся по силе болеутоляющего эффекта и выраженности нежелательных реакций, в частности по степени развития привыкания и пристрастия. Некоторые из этих препаратов обладают настолько низким наркогенным потенциалом, что не включены в списки наркотических средств, а причислены к сильнодействующим средствам. В группу условно "ненаркотических" опиоидов включены трамадола гидрохлорид, буторфенола тартрат и налбуфин хлор. К ненаркотическим анальгетикам относят все нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетаминофен (парацетамол) и метамизол натрия (анальгин).   

Комбинированные анальгетики
   
Возможность усиления эффекта и уменьшения побочных действий привела к наступлению эры комбинирования препаратов в разных областях медицины. Так, основанная на убедительных доказательствах комбинированная лекарственная терапия стала стандартом лечения злокачественных опухолей, СПИДа и артериальной гипертензии. В настоящее время идут интенсивные поиски новых подходов к терапии боли. Наряду с созданием совершенно новых препаратов, таких как катадолон, одно из направлений этих поисков – изучение рациональных комбинаций. Так, для лечения острой боли одновременно применяют комбинации из 2–3 препаратов с разным механизмом действия, например в хирургии глаза. После операций на коленном суставе усилению аналгезии способствовало внутрисуставное введение морфина в сочетании с метилпреднизолоном. После артроскопических операций на коленном суставе сочетание анестетика рупивакаина, морфина и кеторолака, введенных внутрисуставно, оказалось более эффективным, чем рупивакаин с морфином без кеторолака. Для уменьшения побочных действий опиоидов их комбинируют либо с препаратом противоположного действия (например, морфин – налоксон) или однонаправленного (морфин – трамадола гидрохлорид). Важный практический аспект этой проблемы – адъювантное действие неанальгетиков, которое также может усилить эффективность обезболивания. В этом плане интерес вызывает, например, обнаружение аддитивных анальгетических и противовоспалительных свойств у широко распространенных подсластителей (на основе аспартама). Правда, этот факт показан пока только в эксперименте на мышах. В поисках удачных комбинаций наиболее плодотворными остаются попытки сочетать два препарата с уже хорошо известными аналгезирующими свойствами. Поскольку центральная регуляция признается наиболее специфическим и надежным вариантом управления болью, чаще всего в комплексный препарат включают анальгетики центрального действия. Известно немало клинических исследований, подтверждающих преимущества комбинаций анальгетиков, в первую очередь опиоидов с парацетамолом (ацетаминофеном). За рубежом комбинации парацетамола с опиоидами являются наиболее продаваемыми комбинированными обезболивающими средствами и рекомендованы ВОЗ для лечения умеренной и сильной боли. Применяют и сочетания опиоидов и парацетамола с НПВП, например парацетамол и ибупрофен (ибуклин). Такие комбинированные лекарства обладают преимуществами противовоспалительного и обезболивающего препаратов, сочетание которых приводит к взаимному усилению их фармакологического эффекта. Так, на модели зубной боли сочетание фиксированных доз оксикодона и ибупрофена оказалось более эффективным и имело меньше побочных действий, чем сочетание оксикодона или гидрокодона с ацетаминофеном.
   В нашей стране выбор комбинированных препаратов, содержащих опиоиды, совсем невелик (солпадеин, каффетин). Когда возникшая острая или усилившаяся хроническая боль оценивается как умеренная или сильная, обычно подключают НПВП с высоким анальгетическим потенциалом (кеторолака трометамин, декскетопрофен, лорноксикам). При их неэффективности возникает вопрос о добавлении опиоидных анальгетиков. В тех ситуациях, когда причина усиления боли не связана с воспалением или подавить боль с помощью только противовоспалительной терапии не удается или таковая противопоказана, повышение эффективности аналгезии с помощью добавления опиоидных анальгетиков оправдано. Но в нашей стране врачи общей практики практически не выписывают опиоидные анальгетики больным с неонкологическими болевыми синдромами, стараясь избежать как неприятных побочных эффектов опиоидов, так и в связи с громоздкой и жесткой системой контроля за использованием наркотических анальгетиков. Поэтому многие пациенты с неонкологическими болевыми синдромами умеренной и высокой интенсивности остаются без полноценного обезболивания. В то же время в этой клинической группе особенно ощущается необходимость болеутоляющих средств с быстрым началом действия, достаточно сильных, с хорошими характеристиками безопасности и гибкостью дозирования для адаптации к изменяющимся потребностям пациента. Далее будут рассмотрены два комбинированных препарата с выраженными аналгезирующими свойствами, рекомендованные для лечения умеренной и сильной боли. Один из них – относительно новый "чистый" анальгетик залдиарi, в котором комбинируются в фиксированных дозах трамадола гидрохлорид и парацетамол. Он рекомендован для всех видов боли и применяется как в острых ситуациях, так и длительно.
   Объединение трамадола гидрохлорида и парацетамола (N-ацетил-р-аминофенол, ацетаминофен) имеет давнее клиническое обоснование. Оба препарата известны своими анальгетическими свойствами и широко применяются в монотерапии острой и хронической боли различного генеза. В "лестнице анальгетиков" ВОЗ парацетамол занимает место на первой ступени (лечение слабой боли), а трамадол – на второй (лечение умеренной боли). Действие парацетамола начинается быстро (через 0,5 ч) и достигает пика активности через 1–1,5 ч, но ограничивается относительно короткой продолжительностью его влияния. Фармакологические и фармакодинамические характеристики трамадола (пик активности через 2–3 ч, время полувыведения и продолжительности аналгезии около 6 ч) свидетельствует о том, что в комбинации с парацетамолом, имеющим быстрое начало и кратковременный болеутоляющий эффект, он может быть более полезным для пациента, чем в отдельности. Таким образом, объединение трамадола и парацетамола представляет собой рациональную болеутоляющую комбинацию взаимодополняющих средств. Возможность получения более сильной болеутоляющей активности от комбинации этих средств по сравнению с каждым из лекарств в отдельности и послужила целью создания залдиара. Теоретическое обоснование дозировок трамадола и парацетамола для комбинации было получено в исследованиях (in vitro и на животных), в которых продемонстрировано, что добавление к трамадолу парацетамола приводит к самому оптимальному обезболивающему эффекту при соотношении доз 1:8,67. Поэтому залдиар состоит из фиксированных доз этих составляющих и включает 37,5 мг трамадола гидрохлорида и 325 мг парацетамола. В таком соотношении комбинация была испытана на клинической модели боли в стоматологической хирургии. В результате было подтверждено, что в этом соотношении препараты оказывают синергичный эффект и вызывают хорошую аналгезию. На рис. 1 показана взаимосвязь возможности облегчения боли (распределение счета уменьшения боли) и концентрацией в плазме парацетамола, трамадола и их комбинации. Перед началом клинических испытаний комбинации были исключены возможные нежелательные взаимодействия между компонентами, принимаемыми одномоментно. Фармакокинетические исследования на добровольцах с однократным и многократным приемом не обнаружили существенных лекарственных взаимодействий между парацетамолом и трамадолом.
   Залдиар проявляет выраженный анальгетический эффект в связи с комбинацией трех различных механизмов действия, каждый из которых вносит вклад в снижение болевого ощущения. Трамадол относится к анальгетикам средней силы за счет слабых опиоидных и выраженных неопиоидных эффектов. Необычность двойного механизма действия трамадола объясняется тем, что часть его молекул активирует противоболевые m-опиоидные рецепторы. Вторая часть молекул трамадола одновременно активирует неопиоидные противоболевые системы – ингибирует обратный захват серотонина или норадреналина в нервных синапсах. Именно синергизм двух механизмов действия трамадола обусловливает его высокую эффективность. Сродство трамадола и его М1-метаболита к m-рецепторам во много раз слабее, чем сродство морфина и других истинных опиатов, поэтому трамадол хотя и проявляет опиоидное действие, но относится к анальгетикам средней силы. Низкая аффинность трамадола к опиатным рецепторам объясняет тот факт, что в рекомендуемых дозах трамадол по сравнению со всеми известными опиоидными анальгетиками имеет лучший профиль переносимости и безопасности.
   Парацетамол относится к центрально действующим анальгетикам и антипиретикам с неустановленным механизмом действия. Полагают, что аналгезия вызывана повышением порога боли, ингибированием высвобождения спинального простагландина Е2 и торможением синтеза оксида азота, опосредованным рецепторами нейротрансмиттеров (NMDA и субстанции Р). Существенно, что и трамадол, и парацетамол метаболизируются в печени, но каждый компонент преобразуется собственным путем. Парацетамол через цитохром Р-450 подвергается N-гидроокислению, что приводит к образованию высокоактивного метаболита (N-acetyl-benzoquinone-imine). Прием парацетамола в высоких дозах, превышающих рекомендованные суточные, может превысить способность печени связывать конъюгаты с глутатионом и вызвать повышение уровня метаболитов в крови. Слишком большая аккумуляция метаболитов может привести к связыванию их с белками печени, сопровождаясь некрозом последних.
   Отличительной особенностью залдиара является возможность гибкого варьирования дозы. Она определяется индивидуально в зависимости от интенсивности боли и ответа пациента. Рекомендуемая начальная доза – 2 таблетки в сутки. По необходимости дозу увеличивают до 8 таблеток в сутки, с интервалом между приемами не менее 6 ч. Таблетку принимают целиком, не размельчая и не разламывая и запивая достаточным количеством воды. Прием с пищей не влияет на концентрацию в плазме крови. Во избежание развития нежелательных реакций рекомендуется увеличивать дозу препарата постепенно (титрование дозы) и ежедневно добавлять к лечению не более 2 таблеток. При приеме максимально допустимая доза залдиара – 8 таблеток в сутки, суточная доза трамадола составит 300 мг и парацетамола – 2,6 г. Это ниже максимально допустимых суточных доз этих препаратов: 400 мг для трамадола, 4 г для парацетамола. (Суточная доза трамадола в составе залдиара невелика, поэтому залдиар не внесен в список сильнодействующих средств и выписывается на обычном рецептурном бланке.)

"Ступенчатая" терапия боли
   

В современных международных рекомендациях (ВОЗ, 1986) предложена "ступенчатая" терапия боли, когда выбор препарата определяется интенсивностью боли. При слабой боли выбирают средства 1-й ступени – неопиатные анальгетики (салицилаты, другие НПВП, парацетамол). Если ни одно из них не может в достаточной степени уменьшить боль или боль умеренной выраженности, следует использовать средства 2-й ступени – опиоиды средней потенции (кодеин, трамадол). При сильной боли рекомендуют более мощные препараты 3-й ступени – морфин, бупренорфин, фентанил.
Следует подчеркнуть, что сегодня монотерапия опиоидами признана нецелесообразной и специалисты рекомендуют использовать их в сочетании с препаратами разных фармакологических групп. Рациональными считаются комбинации, не содержащие компоненты с одинаковым механизмом действия и аналогичными побочными эффектами. При низкой эффективности лечения, проводимого одним лекарством, необходимость усилить аналгезию вынуждает сочетать несколько препаратов. Отсутствие эффективного обезболивания зависит от многообразия патофизиологических механизмов, участвующих в возникновении болевого синдрома и их гетерогенности у отдельных пациентов. Монотерапия воздействует преимущественно на один из механизмов развития боли, при этом увеличение дозы не дает нужного эффекта, а число нежелательных реакций возрастает, так как побочные эффекты, как правило, дозозависимы. С помощью комбинаций анальгетиков достигается усиление аналгезии за счет взаимодополняющих механизмов действия и временных характеристик действия. Успешные комбинации улучшают соотношение риск/польза не только при помощи двойного фармакологического действия, но и уменьшая частоту выраженности побочных эффектов благодаря низким дозам компонентов. При этом соединение компонентов в одно лекарственное средство в фиксированных дозах упрощает их введение и способствует соблюдению режима приема. Представление комбинации лекарств в одной таблетке (шприце) сохраняет преимущества каждого средства, а простой и удобный режим дозирования способствует повышению приверженности к лечению.

Рис. 1. Суммарный анальгетический эффект залдиара: быстрое начало действия парацетамола комбинируется с постепенно нарастающим и продолжительным действием трамадола.

Рис. 2. Трамадол и парацетамол: однократный прием при зубной боли.

Рис. 3. Эффективность залдиара при остеоартрите или боли в нижней части спины в открытом длительном испытании. Уменьшение боли.

Рис. 4. Оценка динамики показателей болевого синдрома при остеоартрозе по шкале WOMAC*.

 

Рис. 5. Оценка динамики показателей функциональной недостаточности по шкале WOMAC (ВАШ, мм) на фоне лечения залдиаром*.

Затруднение при выполнении следующих действий:
1 – спуск по лестнице; 2 – подъем по лестнице; 3 – встать со стула; 4 – положение стоя; 5 – при наклоне; 6 – ходьба по квартире; 7 – сесть
в машину; 8 – хождение за покупками; 9 – надевание носков; 10 – встать с постели; 11 – лечь в постель; 12/13 – войти/выйти из ванной;
14 – положение сидя; 15 – сесть/встать в туалете; 16 – выполнение тяжелой домашней работы; 17 – выполнение легкой домашней работы.
*Собственные данные


   Комплекс трамадол/парацетамол рекомендован для лечения умеренной или сильной боли с дозировкой, подбираемой по потребности в тех случаях, когда желательно сочетание быстрого начала и большой продолжительности анальгетического действия. Такие ситуации могут возникать при острой боли или у больных с хроническими болями, при болях, которые эпизодически усиливаются или характеризуются значительной изменчивостью интенсивности. В "лестнице анальгетиков" ВОЗ залдиар можно определить как средство 2-й ступени для пациентов, которым требуется большая эффективность, чем та, которую могут обеспечить средства 1-й ступени (один парацетамол, НПВП), но еще не требуются более сильные опиаты.
   Совокупные результаты клинических исследований, в том числе плацебо-контролируемых, подтвердили более высокую болеутоляющую эффективность комбинации трамадол/парацетамол по сравнению с монотерапией составляющими средствами у пациентов с различными видами неонкологической боли. Метаанализ клинических испытаний показал, что эффективность лечения залдиаром в 4 раза выше, чем монотерапия трамадолом, и более чем в 1,5 раза выше, чем монотерапия парацетамолом. Важно, что это преимущество в терапевтическом действии было достигнуто при меньших дозах каждого из активных компонентов, потенциально улучшая характеристики безопасности используемых анальгетиков. В целом комбинация трамадол/парацетамол с фиксированной дозой была эффективной в различных моделях боли, включая острую зубную, послеоперационную, подострую поясничную боль, остеоартроз и фибромиалгию, а также при хроническом онкологическом болевом синдроме. Для оценки сравнительного анальгетического эффекта однократного приема трамадола, парацетамола и их комбинации была выбрана модель зубной боли, поскольку позволяет быстро получить результаты у большого числа пациентов. На рис. 2 приведены результаты исследования, проведенного с участием тысячи пациентов с зубной болью. Как видно из рис. 2, комбинация трамадол/парацетамол была более эффективна, чем плацебо, трамадол и парацетамол. При других моделях боли залдиар испытывался в течение 10 дней, 4 нед, 3 мес и даже 2 лет (в открытом исследовании). Уровень доказательности этих исследований очень высок – они включали преимущественно контролируемые, в том числе многоцентровые двойные слепые плацебо-контролируемые испытания. При мышечно-скелетных болях эффективность и безопасность залдиара сравнивали с мототерапией трамадолом, с кодеином/парацетамолом, в качестве добавления к терапии НПВП и ингибиторами ЦОГ-2. Была показана достоверно более высокая анальгетическая эффективность комбинированного анальгетика по сравнению с монотерапией трамадолом гидрохлоридом. Комбинации парацетамол/кодеин и трамадол/парацетамол, как оказалось, имеют одинаковую силу, вызывают одинаковое уменьшение боли и имеют примерно сходный спектр и частоту нежелательных реакций, характерных для опиоидов. Двойное слепое исследование трамадола/парацетамола в сравнении с монотерапией трамадолом (в течение 10 дней у 119 больных с сильными болями в нижней части спины) показало, что медиана дневной дозы трамадола была меньше в комбинированном препарате (150 мг/сут), чем при монотерапии трамадолом (200 или 400 мг в день), но все же комбинация была эффективной. У больных с обострением остеоартрита добавление трамадола/парацетамола к терапии НПВП или ингибиторами ЦОГ-2 приводило к достоверному снижению интенсивности боли по сравнению с пациентами, которым добавляли плацебо. Особенно важно, что эффективность болеутоляющего действия комбинации и ее безопасность сохранялись при многократном приеме по потребности в течение длительного периода времени (рис. 3). В открытом испытании у пациентов с поясничной болью и остеоартритом крупных суставов, продолжавшемся 85 нед, средняя доза трамадола, необходимая для купирования боли, при использовании комбинации трамадол/парацетамол составила 157 мг в сутки. В ходе долгосрочного исследования не наблюдали ухудшения переносимости препарата и, что особенно важно, не потребовалось повышения дозировок, это позволяет считать комбинацию трамадол/парацетамол эффективной и безопасной при длительном применении. По нашим собственным данным (рис. 4, 5), добавление залдиара к проводимой терапии НПВП в течение 10 дней оказалось эффективным у большинства больных с остеоартритом с выраженным болевым синдромом (боль при ходьбе по ВАШ – в среднем 63 мм). Протокол открытого исследования был приближен к реальной практике и предполагал титрование дозы залдиара и самостоятельную коррекцию суточных доз как залдиара (от 2 до 8 таблеток в сутки), так и НПВП. В группу были включены 23 пациента – пожилые больные, имеющие остеоартроз крупных суставов с высокой степенью функциональной недостаточности. У всех было по 3–4 сопутствующих соматических заболевания (ИБС, гипертоническая болезнь, заболевания желудочно-кишечного тракта – ЖКТ и др.). По совпавшим оценкам врача и пациента результат оказался хорошим в 58% случаев и удовлетворительным в 37%, эффекта не было у 5%. Более половины больных (63%) к концу исследования предпочли монотерапию залдиаром, принимая всего по 3–4 таблетки препарата в сутки. Переносимость оценена пациентами как отличная (63%), хорошая (16%) и удовлетворительная (21%). Нежелательные реакции отмечены довольно часто у 13 больных и у 4 из них послужили поводом для отмены препарата в 1–5-й дни приема. В основном наблюдали побочные эффекты со стороны ЦНС: седацию, головокружение, слабость, потливость. У остальных выраженность нежелательных реакций была незначительной и в течение суток уменьшалась до исчезновения.
   Безопасность комбинации трамадол/парацетамол в настоящее время может быть оценена на основании наблюдений за несколькими тысячами испытуемых. Анализ безопасности производили как по объединенным данным всех пациентов, принимавших препарат многократно и однократно, так и по отдельным исследованиям по однократному приему при зубной и послеоперационной боли или двойным слепым исследованиям с многократным приемом лекарства.
   Нежелательные явления, наблюдавшиеся во время лечения, наиболее часто проявлялись в ЖКТ, центральной нервной системе или в виде психических расстройств, и заключались в тошноте, запорах, сонливости, головокружении и головной боли. Степень тяжести нежелательных явлений обычно была от слабой до умеренной. Не было обнаружено клинически значимых, связанных с лекарством отклонений, в результатах врачебного обследования при измерении частоты сердечных сокращений или артериального давления. Не было ни одного случая с анафилактоидными реакциями, хотя были отмечены такие аллергические реакции, как зуд, сыпь, контактный дерматит, крапивница и др.
   Частоты наиболее часто встречающихся нежелательных явлений в течение приема любых доз комбинации трамадол/парацетамол были статистически значимо ниже, чем для одного трамадола. Воздействие вызванных лекарством нежелательных явлений особенно важно в популяциях пожилых людей, у которых такие нежелательные действия, как запор, могут оказать значительное влияние на качество жизни пациента, а головокружение может привести к падениям и травмам. Сравнение частоты нежелательных явлений у испытуемых в возрасте 65 лет и старше показало, что у них также выявляются лучшие характеристики безопасности для комбинации трамадол/парацетамол по сравнению с одним трамадолом. Комбинированный ненаркотический анальгетик залдиар может быть отнесен к перспективным средствам борьбы с умеренной и сильной болью, доступным для широкого клинического применения.



В начало
/media/refer/05_06/44.shtml :: Sunday, 07-May-2006 20:48:50 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster