Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 1/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / ГАСТРОЭНТЕРОЛОГ

Неалкогольная жировая болезнь печени


П.О. Богомолов, Г.В. Цодиков

МОНИКИ им.М.Ф. Владимирского, Москва

  Понятие неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) четко очерчено и охватывает спектр поражений печени, включающий:
   • жировую дистрофию (ЖД),
   • жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов (неалкогольный или метаболический стеатогепатит (НАСГ) и фиброзом (с возможностью прогрессии с исходом в цирроз).   

Состояния, ассоциированные с НАЖБП
   
Общность патогенеза, тесные ассоциации с другими проявлениями инсулинорезистентности позволяют рассматривать НАЖБП как поражение печени при метаболическом синдроме. Основные проявления метаболического синдрома, ассоциированные с НАЖБП, - ожирение, сахарный диабет типа 2 и гиперлипидемии.
   Ожирение - тесно связанное с НАЖБП состояние, большинство пациентов с этим заболеванием имеют превышение индекса массы тела (ИМТ) на 10-40%, хотя до 25% больных могут не страдать ожирением, но иметь четкие лабораторные доказательства инсулинорезистентности. Высокая степень ожирения и тяжесть инсулинорезистентности увеличивают риск развития НАСГ. Патологическое (II-III ст.) ожирение в 95-100% случаев сочетается с развитием ЖД и в 20-47% - с НАСГ.
   Сахарный диабет типа 2 (или нарушение толерантности к глюкозе) ассоциируется с НАЖБП в 75% случаев: у 60% больных верифицируется ЖД, у 15% - НАСГ.
   С развитием НАЖБП ассоциируется и целый ряд нарушений липидного обмена: гиперлипидемия диагностируется у 20-80% больных НАСГ.
   Особняком стоит НАСГ, связанный с приемом лекарств, синдромом избыточной бактериальной пролиферации в тонкой кишке, синдромом нарушенного всасывания, воспалительными заболевания кишечника, хирургическими вмешательствами на тонкой кишке, голоданием, полным парентеральным питанием и т.д., т.е. вторичный НАСГ.

Распространенность НАЖБП
   
В последние годы отмечается всплеск интереса к данной проблеме, что обусловлено, в частности, увеличением частоты патологического ожирения среди населения промышленно развитых стран и последовавшим за этим ростом заболеваемости НАЖБП. Пациенты, страдающие метаболическим синдромом, имеют максимальный риск развития НАЖБП. В Северной Америке, Европе, Японии распространенность НАЖБП в популяции достигает 10-40%, при этом НАСГ верифицируется в 1,2-4,8%. Констатируется неуклонный рост заболеваемости НАЖБП, на долю которой приходится в США 69% заболеваний печени. Распространенность НАСГ у пациентов с хроническим цитолизом составляет 20-32%. Однако истинная распространенность этого заболевания неизвестна. Практически все опубликованные данные основываются на результатах исследований в специализированных клиниках, причем в них зачастую не указываются стадии болезни, нет четких дифференциальных критериев между ЖД и НАСГ. В связи с этим интересны секционные данные жертв автокатастроф в США. Стеатогепатит был обнаружен у 1-2% людей с нормальным весом, не имевших указаний на злоупотребление алкоголем, и у 20% страдавших ожирением. НАСГ присутствует во всех возрастных группах, но его частота растет с возрастом (более 45 лет) по мере прогрессии ожирения особенно висцерального. Большинство пациентов, страдающих НАСГ - женщины (60-75%).
   Несмотря на отсутствие отечественных данных, освещающих частоту НАЖБП, можно предположить, что из более 2 млн человек, болеющих в России сахарным диабетом типа 2, около двух третей, по-видимому, страдают НАЖБП.   

Естественное течение НАЖБП
   
НАЖБП представлена ЖД, НАСГ, НАСГ + фиброз и в конечном счете циррозом печени. Течение НАЖБП в целом доброкачественное. ЖД - самая благоприятная форма болезни - при отсутствии воспаления и повреждения гепатоцитов характеризуется стабильным, непрогрессирующим течением.
   При присоединении к стеатозу воспаления и повреждения гепатоцитов (НАСГ) у 20-37% больных прогрессирует фиброз печени: у 20% из них в течение 20 лет формируется цирроз с развитием печеночно-клеточной недостаточности. Возможно более стремительное развитие фиброза с формированием цирроза печени в течение 10 лет. При первичном обследовании у 30-40% больных НАСГ выявляется фиброз печени, в 10-15% верифицируется формирующийся цирроз печени. Описана возможность формирования гепатоцеллюлярной карциномы в исходе НАСГ. Однако у 50% больных прогрессии заболевания не отмечается. Ретроспективный анализ показывает, что неблагоприятный прогноз болезни максимально выражен у больных ЖД с повреждением гепатоцитов и фиброзом печени: у 20% пациентов с баллонной дистрофией гепатоцитов и у 50% - с баллонной дистрофией и фиброзом в течение 18 лет развился цирроз печени.
   Независимыми предикторами тяжелого, прогрессирующего течения болезни являются: возраст старше 45 лет, патологическое ожирение, сахарный диабет типа 2, женский пол. Однако дискутабельными остаются степень прогрессии фиброза и степень выраженности факторов риска, что диктует необходимость дальнейшего поиска факторов плохого прогноза НАСГ.
   Необходимо отметить возможность обратного развития ЖД, НАСГ и даже НАСГ с исходом в цирроз печени на фоне плавного снижения массы тела (1,6-2,0 кг/мес). Вместе с тем быстрая потеря массы тела приводит к ухудшению течения болезни.
   Таким образом, НАСГ может прогрессировать в цирроз печени, приводить к печеночно-клеточной недостаточности и даже к гепатоцеллюлярной карциноме. Популяционные исследования позволяют предположить, что 60-80% криптогенных циррозов печени являются исходами НАСГ.   

Клиническая картина и лабораторная диагностика НАЖБП
   
Главная особенность НАЖБП и НАСГ - это малосимптомность. Чаще всего болезнь выявляется случайно - на основании лабораторных или инструментальных тестов, выполняемых пациентам с метаболическим синдромом. Нередко повышение активности трансаминаз или "бессимптомная" гепатомегалия выявляются у больных сахарным диабетом типа 2 или пациентов с нарушением толерантности к глюкозе (30-50%), при желчнокаменной болезни (10-15%), у лиц, получающих гиполипидемическую терапию (5-13%).
   Симптомы НАСГ неспецифичны и отражают сам факт поражения печени, но не коррелируют со степенью его тяжести. Астения - наиболее частый симптом, выявляемый у пациентов с НАСГ. Весьма характерной составляющей клинической картины НАЖБП является наличие симптомокомплекса дисфункции желчевыводящих путей - до 30% больных НАСГ предъявляют жалобы на боли, дискомфорт в правом подреберье, связанные с приемом пищи.
   При осмотре у 30-100% больных обнаруживается ожирение (ИМТ >30 кг/м2) или повышенный трофологический статус, коррелирующие со степенью стеатоза печени. Гепатомегалия выявляется более чем у половины (50-75%) больных. Снижение мышечной массы имеет место у 15-30% больных, однако трудно диагностируется из-за ожирения.
   При анализе лабораторных данных, полученных в специализированных клиниках, цитолиз описывается у 50-90% больных НАСГ. Чаще активность АЛТ выше, нежели АСТ, но иногда, особенно у больных с трансформацией в цирроз печени, активность АСТ преобладает. При этом соотношение АСТ/АЛТ редко превышает 2. Уровень цитолиза превышает норму не более, чем в 4-5 раз. В отличие от поражений печени иной природы цитолиз при НАСГ постоянный, хотя колебания уровня АЛТ возможны. Степень гипертрансаминаземии не коррелирует с выраженностью стеатоза и фиброза печени.
   Гиперлипидемия выявляется у 20-80% больных НАСГ. Характерно, что при гипертриглицеридемии НАСГ развивается чаще, чем при гиперхолестеринемии.
   У 30-60% больных НАСГ возможно повышение активности щелочной фосфатазы и і-ГТП, обычно не более чем до 2 норм. Более того, в клинических исследованиях повышение і-ГТП более чем в 2 раза выше нормы считается критерием исключения НАСГ. Печеночно-клеточная недостаточность развивается лишь при формировании цирроза печени, однако гипоальбуминемия при НАСГ встречается у больных с диабетической нефропатией. До развития гиперспленизма при циррозе печени гематологические нарушения для НАСГ не характерны.
   Инструментальные методы (УЗИ и компьютерная томография) позволяют верифицировать гепатомегалию, косвенно оценить степень стеатоза печени и зарегистрировать формирование портальной гипертензии. С помощью эзофагогастродуоденоскопии исключается варикозное расширение вен пищевода при трансформации стеатогепатита в цирроз печени. Необходимо отметить, что у больных НАЖБП с гистологически верифицированной ЖД без воспаления и повреждения гепатоцитов практически отсутствуют какие-либо клинические и лабораторные признаки заболевания печени.
   Представления о дифференциальной диагностике НАЖБП в последнее время претерпевают значительные изменения. Ранее существовавшие критерии исключения НАЖБП (HBV- и HCV-инфекции, генотип HFE, наличие аутоантител) не признаются абсолютными: возможно сочетание HBV-инфекции и НАЖБП, аутоантитела в 10-25% случаев определяются у больных НАСГ, нередко выявление среди больных НАЖБП гетерозигот по HFE. По-прежнему, принципиальное значение имеет оценка потребления пациентом алкоголя, что требует тщательного сбора анамнеза, в том числе семейного, с применением специальных опросников.
   Таким образом, при наличии у пациента метаболического синдрома и криптогенного поражения печени этот диагноз является наиболее вероятным.   

Морфологические критерии верификации НАЖБП
   
Наиболее благоприятным течением характеризуется ЖД (стеатоз) печени и напротив НАСГ с фиброзом предопределяет более серьезный прогноз заболевания. Таким образом, НАЖБП - неоднородное по течению и прогнозу заболевание, и вопрос диагностических критериев различных его форм имеет принципиальное значение. Так как печеночные тесты не специфичны и не всегда коррелируют с гистологическими изменениями (повреждение, воспаление, фиброз), биопсия печени точнее ее адекватная оценка занимает центральное место в диагностике НАСГ и определении эффективности терапевтического воздействия.
   Морфологическая картина НАСГ показана на рисунке.
   Фиброз при НАСГ (перисинусоидальный и перицеллюлярный) обычно выявляется в 3-й зоне ацинуса. Фиброз может прогрессировать с образованием септ и формированием цирроза. Другие гистологические особенности НАСГ менее значимы: жировые кисты, оптически пустые ядра гепатоцитов, липогранулемы, мегамитохондрии в гепатоцитах, небольшое отложение железа в 1-й зоне ацинуса.
   При выявлении мелкокапельной ЖД, преобладании портального воспаления и/или фиброза над лобулярным, отсутствии перисинусоидального фиброза в 3-й зоне ацинуса, поражении желчных протоков или их пролиферации, вено-окклюзионных повреждениях диагноз НАСГ сомнителен. Другие причины поражения печени должны быть также исключены при выявлении крупнокапельной жировой дистрофии, охватывающей менее 30% ацинуса, лимфофолликулов, большого числа эозинофилов или плазмоцитов, мостовидных некрозов, эндофлебита и холестаза.

 

Морфологическая картина НАСГ

Морфологическая картина НАСГ характеризуется крупнокапельным стеатозом преимущественно в 3-й зоне ацинуса в сочетании с отсутствием или минимальным количеством телец Маллори (меньшим, чем при алкогольном стеатогепатите), повреждением (баллонная дистрофия) гепатоцитов и лобулярным воспалением (более выраженным, чем портальное), представленным полиморфноядерными лейкоцитами (ПМЯЛ) и мононуклеарами.

 

 

Таблица 1. Активность НАСГ

Степень

Стеатоз

Баллонная дистрофия

Воспаление

1 (мягкий НАСГ)

d33%-66%; крупнокапельный

минимальная, в 3-й зоне ацинуса

лобулярное - рассеянная или минимальная инфильтрация ПМЯЛ и мононуклеарами портальное - отсутствует или минимальное

2 (умеренный НАСГ)

>33%-66%; крупно- и мелкокапельный

умеренная, в 3-й зоне ацинуса

лобулярное - умеренная инфильтрация ПМЯЛ и мононуклеарами* портальное - отсутствует или мягкое, умеренное

3 (тяжелый НАСГ)

>66% (3-я зона или панацинарно); крупно- и мелкокапельный

доминирует в 3-й зоне ацинуса, представлена панацинарно

лобулярное - выраженная рассеянная инфильтрация ПМЯЛ и мононуклеарами** портальное - мягкое, умеренное, не активнее лобулярного.

*может не быть ассоциировано с баллонной дистрофией гепатоцитов и/или перицеллюлярным фиброзом;
**максимально выражено в 3-й зоне ацинуса наряду с баллонной дистрофией и перисинусоидальным фиброзом.

Таблица 2. Стадии фиброза печени при НАСГ

1-я стадия

Перисинусоидальный/перицеллюлярный фиброз в 3-й зоне ацинуса, очаговый или распространенный

2-я стадия

1-я стадия + очаговый или распространенный перипортальный фиброз

3-я стадия

Мостовидный фиброз, очаговый или распространенный

4-я стадия

Цирроз печени

Информация о лекарственном препарате

ГЕПАБЕНЕ (комбинированный препарат)
Взрослым препарат назначают в среднем по 1 капсуле 3 раза/сут. При ночном болевом синдроме рекомендуют дополнительно принимать еще 1 капсулу перед сном. При необходимости возможно увеличение суточной дозы до 6 капсул (максимальная суточная доза) в 3-4 приема.

ХИЛАК ФОРТЕ (комбинированный препарат)
Взрослым препарат назначают по 40-60 капель 3 раза/сут; детям - по 20-40 капель 3 раза/сут. После улучшения состояния первоначальная суточная доза Хилак форте может быть уменьшена наполовину.

Представлена краткая информация по дозированию лекарственных средств у взрослых.
Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

   Итак, для гистологического заключения "НАСГ" необходимо присутствие ряда компонентов, имеющих различное диагностическое значение. К числу "необходимых" (компоненты 1-го порядка) относятся: стеатоз (с преобладанием крупнокапельного) с максимумом в 3-й зоне ацинуса; смешанное, мягкое лобулярное воспаление с рассеянной инфильтрацией ПМЯЛ и мононуклеарами; баллонная дистрофия гепатоцитов, более выраженная в гепатоцитах 3-й зоны, с признаками жировой инфильтрации. Компонентами 2-го порядка ("обычно присутствующие, но не обязательные") являются перисинусоидальный фиброз в 3-й зоне ацинуса, гликогеноз ядер 1-й зоны, липогранулемы в дольках, ацидофильные тельца или PAS-позитивные глобулы в клетках Купфера и жировые кисты. Наконец, компоненты 3-го порядка ("могут присутствовать, но не обязательны для диагностики" включают: тельца Маллори в гепатоцитах с балонной дистрофией преимущественно в 3-й зоне ацинуса (в 1-й зоне - при сахарном диабете типа 2 или приеме амиодарона), отложения железа в гепатоцитах 1-й зоны или рассеянные вдоль синусоид, мегамитохондрии в гепатоцитах.
   Морфологическое исследование позволяет определить степень активности НАСГ и стадию фиброза печени. Этой задаче в наибольшей степени отвечает классификация Brunt Е (1999, 2002).
   Морфологическая картина 4-й стадии фиброза печени характеризуется значительным уменьшением содержания жира в гепатоцитах при сохранении баллонной дистрофии. Возможно изменение соотношения "лобулярное/портальное воспаление", что значительно затрудняет диагностику НАСГ с исходом в цирроз печени.   

Лечение НАЖБП
   
Принципы лечения больных НАЖБП основываются на необходимости активного лечения только пациентов с прогрессирующим течением или высоким риском прогрессии заболевания. Ожирение, сахарный диабет типа 2, гиперлипидемия - основные состояния, ассоциированные с развитием НАЖБП соответственно, лечение и/или профилактика этих состояний приводят к улучшению течения заболевания печени.
   Очевидно, что большая часть пациентов с НАЖБП характеризуется мягким, благоприятным течением болезни. Таким пациентам показана терапия, сочетающая в себе антиоксидантную защиту, стабилизацию мембран гепатоцитов, иммуномодуляцию, обеспечивающую противовоспалительную активность, а также направленная в основном на купирование проявлений дискинезии желчевыводящих путей.
   Наиболее подходящим для этого представляется применение комбинированного препарата "Гепабене". Торможение реакций избыточного перекисного окисления липидов и связывание его продуктов, увеличение запасов глютатиона и таурина в гепатоцитах, антифибротическая активность в результате подавления активности звездчатых клеток обусловлены содержащимся в Гепабене силимарином. Другой компонент Гепабене - фумария обеспечивает выраженный холеретический, холецистокинетический и спазмолитический (для сфинктера Одди) эффекты.
   Многочисленные данные, свидетельствующие о влиянии снижения веса на состояние печени, весьма противоречивы: быстрое снижение веса закономерно приводит к нарастанию активности воспаления и прогрессии фиброза. Снижение же веса на 11-20 кг/год положительно влияет на выраженность стеатоза, воспаления и степень фиброза печени. Необходимо отметить, что активность трансаминаз на фоне голода и быстрой потери веса нередко снижается или даже становится нормальной, в то время как гистологически отмечается яркое ухудшение (центральные некрозы, портальное воспаление, перицеллюлярный фиброз) состояния печени, кроме, степени ЖД. Ранее используемая с целью снижения веса операция наложения еюно-илеального анастомоза, приводившая к быстрому снижению веса, в настоящее время оставлена из-за высокого риска развития у пациентов НАСГ. Достаточно широко используемая сейчас операция наложения желудочного бандажа позволяет пациентам медленно (2,7-4,5 кг/мес) терять массу тела, предупреждая развитие НАСГ.
   К сожалению, большая часть данных, свидетельствующих об улучшении биохимических показателей у больных НАСГ, снижавших вес более чем на 10% от исходной, не подкреплена гистологическим исследованием печени, а активность трансаминаз - слишком слабый индикатор состояния печени! Тем не менее безопасным, но эффективным является снижение веса не более 1,6 кг/нед, что достигается при суточном калораже 25 кал/кг/сут и активных физических упражнениях.
   Пациентам с гиперлипидемиями показано наблюдение и возможна специфическая липидснижающая терапия. Изучение гиполипидемической терапии выявило ее малоэффективность в отношении НАЖБП: назначение статинов и/или фибратов приводит к нормализации трансаминаз у части пациентов, не сопровождающееся достоверными гистологическими изменениями.
   Назначение больным урсодезоксихолевой кислоты в дозе 10-15 мг/кг/сут, обладающей цитопротективным, иммуномодулирующим и антиапоптотическим действием оказывает положительное влияние на биохимические показатели и стеатоз, но ее влияние на гистологические характеристики НАСГ требуют дальнейшего изучения.
   В 50-75% случаев при НАСГ, по данным водородного дыхательного теста, выявляется избыточная бактериальная пролиферация в тонкой кишке (>14 ppm). Максимальная выраженность бактериального роста отмечается у больных НАСГ с исходом в цирроз печени (до 59 ppm). Назначение больным пребиотиков лактулозы и хилак форте приводит к нормализации бактериального роста в тонкой кишке и, уменьшая поток ксенобиотиков из кишечника, снижает уровень TNF-± в печени, что приводит к регрессу цитолиза и уменьшению некровоспалительных изменений в печени.
   Инсулинорезистентность играет принципиальную роль в патогенезе НАЖБ. Это послужило предпосылкой к изучению эффективности применения инсулиновых сенситайзеров при НАЖБП.
   Представляется перспективным применение при НАСГ препаратов с антицитокиновым механизмом действия. Продолжается изучение эффективности и безопасности пентоксифиллина в дозе 800-1200 мг/сут у больных НАСГ.
   Бигуаниды. Накоплен большой опыт применения бигуанидов при инсулинрезистентном сахарном диабете, что и послужило основанием для использования его при НАЖБП. Эффекты бигуанидов обусловлены уменьшением глюконеогенеза и синтеза липидов в печени, реализуемого через активизацию цАМФ-зависимой протеинкиназы печени, что приводит к снижению синтеза ТГ из жирных кислот и митохондриального Ј-окисления; снижение экспрессии THF-± в печени и THF-±-индуцибельных факторов, приводящих к накоплению жира в печени, а также уменьшение экспрессии SREBP-1 в гепатоцитах. Метформин - препарат из группы бигуанидов, также действует непосредственно на инсулиновый рецептор, повышая активность тирозинкиназы и, следовательно, увеличивая внутриклеточный градиент глюкозы. Описано центральное, аноректическое действие метформина, приводящее к уменьшению потребления пищи и снижению массы тела. Уменьшение инсулинорезистентности на фоне применения метформина обусловливает эффективность его применения при НАСГ. Нормализация биохимических показателей сопровождается уменьшением гистологической активности НАСГ и степенью стеатоза печени, однако влияние метформина на фиброз печени остается еще предметом исследований. Исследование эффективности метформина (1750 мг/сут или 20 мг/кг/сут) в терапии (6-12 мес) больных НАСГ продемонстрировало, что на фоне снижения массы тела (около 1,5 кг/мес) происходит нормализация трансаминаз, уменьшение гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии, уменьшение гепатомегалии. Верифицирована положительная гистологическая динамика у больных НАСГ.
   Тиазолидинедионы (глитазоны) - новый класс препаратов, селективно улучшающих инсулиновую чувствительность (инсулиновые сенситайзеры). Глитазоны улучшают чувствительность к инсулину, активируя PPAR-і и повышая в итоге активность клеточного транспортера глюкозы GLUT-4, вследствие чего улучшается усвоение глюкозы периферическими тканями, снижаются концентрации глюкозы, инсулина, триглицеридов и НЭЖК в крови. Применение глитазона второго поколения росиглитазона в дозе 4-8 мг/сут у больных НАСГ в течение 6-12 мес достоверно приводит к улучшению биохимических показателей крови, уменьшению стеатоза и выраженности некро-воспалительных изменений в печени. Особенностью действия пиоглитазона является перераспределение ("ремоделирование") жировой ткани за счет уменьшения центрального ожирения. Назначение больным НАСГ росиглитазона (4-8 мг/сут) в течение 6 мес сопровождается увеличением усвоения глюкозы периферическими тканями и снижением глюконеогенеза в печени, а также приводит к снижению содержания в крови СЖК и TNF-±, чем и обусловлен его эффект при НАСГ.
   Наиболее перспективным представляется комбинированная терапия инсулиновыми сенситайзерами разных классов: метформина и росиглитазона в течение 6-12 мес.
   При этом позитивная динамика функциональных печеночных тестов сочетается с коррекцией основных проявлений синдрома инсулинорезистентности: уменьшением степени ожирения, артериальной гипертензии, дислипидемии, гиперурикемии.



В начало
/media/refer/06_01/56.shtml :: Sunday, 18-Jun-2006 15:30:44 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster