Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 1/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / ЭНДОКРИНОЛОГ

Артериальная гипертония при метаболическом синдроме: патогенез, основы терапии


В.С.Задионченко, Т.В.Адашева, О.Ю.Демичева, А.В.Ромашкин, Л.В.Заседателева

Московский государственный медико-стоматологический университет, Городская клиническая больница №11, Москва

Из всех существующих диагностических критериев метаболического синдрома (МС) наиболее отвечающими клинической практике нам представляются рабочие критерии экспертов Национального института здоровья США (АТР III), представленные в табл. 1.
   При наличии 3 из приведенных критериев устанавливается диагноз МС. Недостатком данных рекомендаций представляется отсутствие обязательного проведения перорального теста на толерантность к глюкозе (ПТТГ) для верификации нарушений углеводного обмена, что может отсрочить своевременную постановку диагноза сахарного диабета (СД). Наличие даже одного из этих критериев является показанием для проведения ПТТГ и активного обследования для выявления других метаболических нарушений. Желательно, но трудно выполнимо в реальной клинической практике определение уровня инсулина для объективного подтверждения гиперинсулинизма и оценки степени инсулинорезистентности (ИР).   

Патогенез АГ у пациентов с МС
   
Существуют многочисленные исследования, изучающие тонкие механизмы влияния ИР и гиперинсулинемии на уровень артериального давления (АД).
   В норме инсулин обладает сосудистым протективным эффектом за счет активации фосфатидил-3-киназы в эндотелиальных клетках и микрососудах, что приводит к экспрессии гена эндотелиальной оксид азота (NO)-синтазы, высвобождению NO эндотелиальными клетками и инсулинобусловленной вазодилатации. У здоровых людей введение физиологических доз инсулина вызывает вазодилатацию. Однако при хронической гиперинсулинемии и ИР запускаются патофизиологические механизмы, приводящие к АГ.
   В настоящее время установлены следующие механизмы воздействия хронической гиперинсулинемии на АД:
   • стимуляция симпатоадреналовой системы (САС);
   • стимуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС);
   • блокада трансмембранных ионообменных механизмов (Na+, К+ и Са2+-зависимой аденозинтрифосфатазы) с повышением содержания внутриклеточного Na+ и Са2+, уменьшением К+, что ведет к увеличению чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям;
   • повышение реабсорбции Na+ в проксимальных и дистальных канальцах нефрона, задержка Na+ и Са2+ в стенке сосудов с повышением их чувствительности к прессорным воздействиям;
   • стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки (сужение артериол и увеличение сосудистого сопротивления).
   Инсулин принимает участие в регуляции активности симпатической нервной системы в ответ на прием пищи. В экспериментальных работах установлено, что при голодании активность САС снижается, а при потреблении пищи повышается. Таким образом, осуществляется регуляция расхода энергии: повышение симпатически обусловленных энерготрат при переедании и снижение расхода калорий в период голодания. Этот механизм способствует сохранению стабильной массы тела, основополагающая роль инсулина в этом процессе не вызывает сомнения.
   Предполагается, что инсулин, проходя через гематоэнцефалический барьер, стимулирует захват глюкозы в регуляторных клетках, связанных с вентромедиальными ядрами гипоталамуса. Это уменьшает их тормозное влияние на центры симпатической нервной системы ствола мозга и приводит к увеличению активности центральной симпатической нервной системы. В физиологических условиях этот механизм является регуляторным, при гиперинсулинемии же приводит к стойкой активации САС и стабилизации АГ. Кроме того, в настоящее время активно обсуждаются лептинзависимые механизмы гиперсимпатикотонии.
   Повышение активности центральных отделов САС приводит к периферической гиперсимпатикотонии. В почках активация b-рецепторов ЮГА сопровождается выработкой ренина, усиливается задержка натрия и жидкости. Постоянная гиперсимпатикотония способствует нарушению микроциркуляторного русла в скелетных мышцах вначале с физиологической разреженностью микрососудов, а затем и с морфологическим изменением в виде снижения количества функционирующих капилляров. Уменьшение числа адекватно кровоснабжаемых миоцитов, которые являются главным потребителем глюкозы в организме, ведет к нарастанию ИР и гиперинсулинемии. Таким образом, порочный круг замыкается.
   Инсулин через митоген-активированную протеинкиназу содействует повреждающим сосудистым эффектам за счет стимуляции различных факторов роста (тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, трансформирующий фактор роста Р, фактор роста фибробластов и др.), что ведет к пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, пролиферации фибробластов сосудистой стенки, накоплению внеклеточного матрикса. Эти процессы вызывают ремоделирование сердечно-сосудистой системы, приводя к потере эластичности сосудистой стенки, нарушению микроциркуляции, прогрессированию атерогенеза и в конечном счете к росту сосудистого сопротивления и стабилизации АГ.
   Некоторые авторы полагают, что нарушение функции эндотелия играет основную роль в патогенезе АГ, связанной с метаболическими нарушениями. У лиц с ИР и гиперинсулинемией наблюдается снижение реакции на вазодилатационное и усиление на вазоконстрикторное воздействие, что обусловлено снижением активности NO, уменьшением образования простациклина и увеличением продукции вазоконстрикторных субстанций (эндотелин-1, тромбоксан А2, простагландин F2). Немаловажное значение в формировании дисфункции эндотелия может иметь характерное для таких больных усиление оксидантного стресса. Таким образом, эндотелиальная функция является интегральным аспектом синдрома ИР и способствует ее усугублению, увеличению реактивности сосудов, формированию АГ, что ведет к кардиоваскулярным осложнениям.
   Дискутируется вопрос о причинно-следственных взаимосвязях синдрома ИР и эндотелиальной дисфункции. Согласно первой гипотезе, дисфункция эндотелия вторична по отношению к ИР. Сторонники второй гипотезы утверждают, что эндотелиальная дисфункция является причиной развития ИР, так как при первичном поражении эндотелия происходит нарушение трансэпителиального транспорта инсулина. Несомненно, ИР и эндотелиальная дисфункция тесно связаны друг с другом и участвуют в формировании порочного круга, приводящего к метаболическим и кардиоваскулярным поражениям.
   С учетом всех рассмотренных аспектов должен формироваться терапевтический алгоритм патогенетического подхода к лечению МС.   

Лечение АГ
   При подборе антигипертензивной терапии необходимо учитывать следующие особенности:
   • метаболические эффекты гипотензивных препаратов (влияние на липидный спектр, ИР, уровень глюкозы и мочевой кислоты);
   • необходимость более частого использования комбинированной терапии с воздействием на различные звенья патогенеза АГ, характерные для МС (INSIGHT);
   • при наличии СД типа 2 у пациентов с впервые выявленной АГ независимо от степени повышения АД необходимо начинать лечение гипотензивными препаратами (UKPSD, HOT);
   • целевой уровень АД при развитии СД типа 2 составляет <130/85 мм рт. ст.; при нарушении функции почек - <125/75 мм рт. ст.
   Идеальный антигипертензивный препарат в данной клинической ситуации должен обладать доказанным влиянием на конечные сердечно-сосудистые точки, не иметь отрицательных метаболических эффектов, воздействовать на патогенетические звенья АГ при ИР и обладать целым рядом протективных эффектов (кардио-, нефро-, вазопротекция) с благоприятным воздействием на эндотелиальную функцию, тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и фибринолиз (табл. 2).   

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
   
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) являются препаратами выбора в обсуждаемой клинической группе.
   Это связано, во-первых, с патогенетической обоснованностью их применения (активация РААС при ИР) и, во-вторых, с целым рядом преимуществ препаратов этого класса:
   • снижение ИР и улучшение гликемического контроля;
   • отсутствие отрицательного влияния на липидный и пуриновый обмены (FASET, ABCD, CAPPP, HOPE, UKPDS);
   • вазопротективное действие: регресс сосудистого ремоделирования; антиатеросклеротическое действие (SECURE-HOPE-substudy);
   • нефропротективное действие при диабетической и недиабетической нефропатии (FACET, MICRO- HOPE, REIN, EUCLID, AIPRI, BRILLIANT);
   • коррекция эндотелиальной дисфункции, благоприятное воздействие на тромбоцитарный гемостаз и фибринолиз:¤NO, ¤простациклина, Шэндотелина, ¤эндотелийзависимого фактора гиперполяризации, Шпрокоагулянтного потенциала, ¤тканевого активатора плазминогена, Шагрегации тромбоцитов (TREND).
   В многочисленных исследованиях доказано, что механизмы действия ангиотензина II обусловлены не только его вазоконстрикторным действием, но и целым рядом других эффектов: протромбогенные свойства, пролиферативное действие, индукция оксидантного стресса. Экспериментально подтверждено увеличение образования активных форм кислорода (супероксид анион) под действием ангиотензина II. Продукты оксидантного стресса снижают активность NO. Ангиотензин II во многом обладает противоположным действием по отношению к NO и в настоящее время признается его антагонистом. Ингибирование АПФ восстанавливает баланс между двумя вазоактивными системами: ангиотензин II и NO.
   Острые вазодилатационные эффекты, антипролиферативные, вазопротективные, антисклеротические свойства ингибиторов АПФ можно объяснить эндотелийзависимыми реакциями, связанными с предотвращением расщепления брадикинина. Брадикинин является мощным стимулятором высвобождения эндотелийзависимых расслабляющих факторов, таких как NO, фактор гиперполяризации и простациклин.
   В эксперименте и при эссенциальной гипертонии у человека доказано, что ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, квинаприл и др.) улучшают ацетилхолинопосредованную и брадикининобусловленную дилатацию артерий различной локализации.

b-Адреноблокаторы
   
Назначение b-адреноблокаторов больным с МС имеет неоспоримое патогенетическое преимущество ввиду наличия гиперсимпатикотонии, механизмы которой обсуждались выше. Однако долгое время считалось, что эти препараты обладают целым рядом ограничений в этой клинической группе, а у пациентов с СД противопоказаны. Основанием для такой точки зрения являлись следующие механизмы действия b-адреноблокаторов:
   • увеличение ИР;
   • подавление секреции инсулина через воздействие на b2-рецепторы и снижение захвата глюкозы в периферических тканях;
   • маскировка симптомов гипогликемии;
   • негативное влияние на липидный спектр (повышение уровня липопротеидов низкой плотности и уменьшение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), повышение триглицеридов).
   Однако последующие исследования показали безосновательность этих опасений (UKPDS).
   Результаты UKPDS и других исследований доказали эффективность и безопасность применения селективных b-блокаторов у пациентов с метаболическими нарушениями и СД типа 2. Все неблагоприятные побочные эффекты в основном связаны с применением неселективных и низкоселективных b-адреноблокаторов. Это положение касается и влияния на липидный спектр.
   Таким образом, негативные эффекты b-адреноблокаторов на метаболические факторы риска преодолеваются при возрастании степени b1-селективности препаратов. Таким образом, у пациентов с МС необходимо применять высокоселективные b-адреноблокаторы (бетаксолол, бисопролол, небиволол) в составе комбинированной терапии и не использовать высокие дозы.   

Диуретики
   
Наряду с b-адреноблокаторами тиазидные и тиазидоподобные диуретики считаются препаратами первого ряда для длительной терапии больных неосложненной АГ. Неоспоримым преимуществом этой группы препаратов является их дешевизна. У пациентов с МС диуретики являются средством патогенетической терапии ввиду имеющейся задержки натрия и гиперволемии под действием гиперинсулинемии. Однако, как и в случае с b-блокаторами, применение препаратов этой группы имеет целый ряд ограничений из-за развития побочных эффектов:
   • снижение чувствительности периферических тканей к инсулину с компенсаторной гиперинсулинемией;
   • повышение гликемии;
   • неблагоприятное влияние на липидный профиль: повышение содержания в крови триглицеридов, общего холестерина (ХС), ХС ЛПНП;
   • нарушение обмена мочевой кислоты (гиперурикемия);
   • риск гипокалиемии, усугубляющей течение СД.
   Во многих многоцентровых проспективных исследованиях отмечена высокая частота развития СД у больных АГ при лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками. Так, в исследовании INSIGHT у 5,6% больных на терапии диуретиками развился СД типа 2 (в группе нифедипина GITS - 4,3%); подагра на фоне терапии диуретиками также регистрировалась чаще (2,1%), в сравнении с антагонистом кальция (1,3%). В исследовании САРРР СД типа 2 в группе больных, получавших тиазидный диуретик, регистрировался на 21% чаще в сравнении с больными на терапии каптоприлом. Однако необходимо отметить, что описанные эффекты были дозозависимыми. Так, при использовании низких доз диуретиков (не более 25 мг хлорталидона и гидрохлортиазида в день) риск развития метаболических эффектов значительно снижается, что было подтверждено в исследовании SHEP, в котором была доказана эффективность и безопасность этих препаратов. Тиазидоподобный диуретик индапамид, сочетающий в себе свойства диуретика и вазодилататора, в меньшей степени влияет на метаболические факторы риска, что делает его препаратом выбора в данной клинической группе. Кроме того, доказано и нефропротективное действие индапамида у больных АГ и СД типа 2 (NESTOR).
   Таким образом, тиазидные и тиазидоподобные диуретики у пациентов с МС следует использовать в низких дозах под контролем показателей липидного, углеводного, пуринового обменов, в комбинации с препаратами, обладающими благоприятными метаболическими воздействиями (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов к А2).   

Таблица 1. Критерии МС

Компоненты

Критерии

Артериальная гипертензия (АГ)

і130/85 мм рт. ст.

Абдоминальное ожирение

ОТ/ОБ > 102 см для мужчин и > 89 см для женщин

Дислипидемия

Триглицериды і1,69 ммоль/л;
ХС ЛПВП<1,04 ммоль/л для мужчин и <1,29 ммоль/л для женщин

Нарушения углеводного обмена

Глюкоза натощак і6,1 ммоль/л

Таблица 2. Влияние антигипертензивных препаратов на липидный и углеводный обмены

Класс препаратов

ХС

ХС ЛПНП

ХС ЛПВП

ТГ

Чувствительность к инсулину

Толерантность к глюкозе

Гликемия

Тиазидные диуретики

Петлевые диуретики

Индапамид

Спиронолактон

Неселективные b-адреноблокаторы

↔↑

Селективные b-адреноблокаторы

Антагонисты кальция

↑↔

↑↔

↓↔

Ингибиторы АПФ

a1-Адреноблокаторы

Блокаторы АТ1-рецепторов

Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов

Примечание. - снижение; - повышение; - нет эффекта.

Принципы терапии МС

Комплекс лечения включает в себя следующие равнозначные позиции:
• изменение образа жизни;
• лечение ожирения;
• лечение нарушений углеводного обмена;
• лечение АГ;
• лечение дислипидемии.
При этом лечебные мероприятия организуются таким образом, чтобы они синергически взаимодействовали друг с другом и не вызывали побочных эффектов, затрудняющих лечение синдрома в целом. Так, например, нормализация гликемии не должна осуществляться за счет наращивания гиперинсулинизма, а гипотензивная и антидислипидемическая терапия не должны обладать диабетогенным действием.


Информация о лекарственном препарате

БЕРЛИПРИЛ (эналаприла малеат)
   
При монотерапии артериальной гипертензии начальная доза составляет 5 мг 1 раз/сут. При отсутствии клинического эффекта через 1-2 нед. дозу повышают на 5 мг. При необходимости и достаточно хорошей переносимости дозу можно увеличить до 40 мг/сут за 1-2 приема. Через 2-3 нед. переходят на поддерживающую дозу 10-40 мг/сут, разделенную на 1-2 приема. Максимальная суточная доза составляет 40 мг. Для пациентов пожилого возраста рекомендуемая начальная доза составляет 1,25 мг. Больным с гипонатриемией (концентрация ионов натрия в сыворотке крови менее 130 ммоль/л) начальная доза Берлиприла должна составлять 2,5 мг 1 раз/сут. При реноваскулярной гипертензии начальная доза - 2,5-5 мг/сут. Максимальная суточная доза - 20 мг.
   

НЕБИЛЕТ (небиволола гидрохлорид)
   
Средняя суточная доза составляет 2,5-5 мг (1/2-1 таблетка 1 раз/сут) для взрослых. Гипотензивный эффект становится выраженным через 1-2 недели лечения, а в ряде случаев - к 4-й нед лечения.
   Возможно применение препарата в виде монотерапии или в составе комбинированной антигипертензивной терапии.
   При необходимости суточную дозу можно увеличить до 10 мг (2 таблетки в один прием).
 

Представлена краткая информация по дозированию лекарственных средств у взрослых.
Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

Антагонисты кальция
   
В настоящее время подведен итог многолетней дискуссии об эффективности и безопасности антагонистов кальция. В многочисленных многоцентровых исследованиях доказано снижение риска сердечно-сосудистых осложнений (STOP-2, NORDIL, INSIGHT, VHAT, NICS-EH, HOT, ALLHAT) на фоне терапии этими препаратами. Они обладают целым рядом преимуществ, обосновывающих их применение у пациентов с МС:
   • снижение ИР, уменьшение базального и стимулированного глюкозой уровня инсулина;
   • отсутствие отрицательного воздействия на углеводный, липидный, пуриновый обмены;
   • вазопротективное действие: регресс сосудистого ремоделирования, антиатеросклеротическое действие (INSIGHT, MIDAS, ELSA);
   • нефропротективное действие (доказано для негидропиридиновых препаратов);
   • коррекция эндотелиальной дисфункции: увеличение NO за счет антиоксидантных механизмов (¤активности супероксиддисмутазы, Шразрушения NO), улучшение показателей тромбоцитарно-сосудистого и фибринолитического звеньев гемостаза (Шагрегации тромбоцитов, Ш тромбомодулина).
   Предпочтение необходимо отдавать препаратам длительного действия ввиду возможности короткодействующих антагонистов кальция в больших дозах увеличивать сердечно-сосудистые осложнения. Необходимо проведения многоцентровых исследований по изучению их влияния на метаболические процессы и прогноз у больных с МС.   

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов
   
На современном этапе эта группа препаратов является одной из наиболее активно изучаемых.
   Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ на фоне лечения лозартаном было показано в исследовании LIFE. В подгруппе СД типа 2 в группе лозартана в сравнении с атенололом комбинированная конечная точка была ниже на 24%, а сердечно-сосудистая смертность - на 37%. Доказано нефропротективное действие для диабетической нефропатии при СД типа 2 (RENALL, IDNT, CALM). Кроме того, показана способность блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов снижать уровень мочевой кислоты (лозартан). Под действием препаратов этой группы корригируются эндотелиальная функция и гемостаз (Шпродукции свободных радикалов, ¤NO, Шагрегации тромбоцитов, Шингибитора активатора плазминогена, Шфактора Виллебранда, ¤простациклина).
   Влияние блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов на патогенетические звенья АГ при МС и отсутствие негативного воздействия на углеводный и липидный обмены делают эту группу препаратов перспективными у данной категории больных. Дальнейшие исследования могут поставить их в один ряд с ингибиторами АПФ в терапии МС и АГ.

a1-Адреноблокаторы
   
До промежуточного анализа результатов исследования ALLHAT, в котором было объявлено об увеличении количества сердечно-сосудистых событий, в частности новых случаев сердечной недостаточности на фоне применения доксазозина, препараты этой группы рассматривались как одни из наиболее перспективных у пациентов с МС. Привлекательность a-адреноблокаторов связана с их способностью повышать чувствительность тканей к инсулину и вследствие этого улучшать гликемический контроль, корригировать липидный профиль, благоприятно воздействовать на гемостаз и эндотелиальную функцию. Хочется надеяться, что исследованием ALLHAT не закончится изучение этой группы препаратов, особенно анализируя недавний "ренессанс" антагонистов кальция.
   Однако на данном этапе a1-адреноблокаторы могут быть использованы лишь как дополнительные препараты в комбинированной терапии АГ, в том числе и при МС.   

Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов
   
Препараты этой группы занимают особое место в терапии МС из-за коррекции одного из основных звеньев патогенеза АГ - центральной гиперсимпатикотонии. Эти препараты, уменьшая центральную симпатическую импульсацию, приводят к повышению чувствительности периферических тканей к инсулину, улучшению гликемического контроля и снижению активности РААС.
   К сожалению, нет данных, основанных на принципах доказательной медицины, о влиянии агонистов I1-имидазолиновых рецепторов на прогноз у больных АГ, что не позволяет рекомендовать препараты этого класса в качестве средств первой линии в терапии АГ. Однако они с успехом могут быть использованы в комбинированной терапии.



В начало
/media/refer/06_01/64.shtml :: Sunday, 18-Jun-2006 15:30:47 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster