Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 1/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / НЕВРОЛОГ

Вторичная профилактика ишемического инсульта


П.Р.Камчатнов, А.В.Чугунов, С.А.Воловец, В.М.Кузин

РГМУ, Москва

Мозговой инсульт является одной из основных причин летальности и стойкой инвалидизации. Учитывая тенденцию к "постарению населения", есть все основания ожидать дальнейший рост числа пациентов с расстройствами мозгового кровообращения. В настоящее время в Российской Федерации преобладают ишемические инсульты (ИИ) (соотношение с геморрагическими составляет 4:1). Помимо стойкого неврологического дефицита, перенесенный эпизод острой церебральной ишемии влечет за собой высокий риск повторного инсульта.
   В зависимости от целого ряда факторов повторный ИИ на протяжении 5 лет возникает у 30-50% больных, перенесших инсульт первичный. Необходимо подчеркнуть, что риск повторного инсульта наблюдается не только после перенесенного мозгового инфаркта со стойким неврологическим дефицитом, но и после перенесенной транзиторной ишемической атаки; оба эти состояния также повышают риск острой коронарной патологии. Наиболее опасными в плане развития повторного ИИ являются первые месяцы после перенесенного эпизода острой церебральной ишемии. Имеются данные о том, что повторные инсульты характеризуются более тяжелым течением (высокий уровень осложнений в остром периоде и последующей летальности, большая частота стойкой инвалидизации). Проведение адекватных мероприятий вторичной профилактики способно уменьшить вероятность развития повторного ИИ.
   Обоснованная стратегия вторичной профилактики ИИ возможна при установлении его причины. Необходимо оценить степень поражения магистральных артерий головы (с применением ультразвуковой допплерографии или МР-ангиографии) или мелких церебральных артерий (вследствие артериальной гипертензии, сахарного диабета), установить наличие источников кардиогенной эмболии (могут быть использованы эхокардиография, мониторирование ЭКГ). Негативные результаты диагностического поиска требуют поиска других, зачастую курабельных причин развития ИИ - состояния гиперкоагуляции (нередко могут быть обусловлены соматическими заболеваниями - коллагенозами, онкологическим процессом), воспалительные поражения сосудистой стенки (артерииты, васкулиты), заболевания крови. У молодых лиц следует иметь в виду связь тромбозов церебральных артерий с применением лекарственных препаратов (гормональные контрацептивы), некоторых наркотических средств и их суррогатов, антифосфолипидным синдромом. Трудно переоценить роль метолов нейровизуализации (КТ, МРТ) в определении характера инсульта (ишемия, кровоизлияние), локализации и объема очага поражения, проведении дифференциальной диагностики с другими заболеваниями.
   Профилактическая стратегия включает максимально полное устранение модифицируемых факторов риска развития ИИ. Среди важных и эффективных мероприятий следует отметить полный отказ от курения, ограничение в рационе поваренной соли, животных жиров, легкоусвояемых углеводов, алкоголя. Несомненно показанной является дозированная физическая нагрузка, при этом предпочтение имеют систематические, невысокие по интенсивности, но нередкие и чрезмерно интенсивные. Есть все основания полагать, что данные, свидетельствующие о предупреждающем действии указанных мероприятий в качестве средств первичной профилактики инсульта других сердечно-сосудистых заболеваний, могут быть отнесены и пациентам, уже перенесшим ИИ.
   Основными направлениями вторичной профилактики ИИ являются коррекция уровня артериального давления (АД), применение антиагрегантов, антикоагулянтов, нормализация углеводного и липидного обмена. В результате многочисленных популяционных исследований, проведенных как в нашей стране, так и за рубежом, свидетельствуют о недостаточном применении указанных способов профилактики. Лишь небольшое число пациентов с артериальной гипертензией в результате лечения достигают целевых цифр артериального давления (порядка 10-15%), недостаточно широко используются антиагреганты, препараты, нормализующие липидный обмен. Отсутствие эффекта от назначения препаратов нередко связано с их применением в неадекватных дозировках, самостоятельное (без консультации с врачом), временное или постоянное прекращение лечения. Зачастую имеется неверный выбор лекарственных средств, назначаемых без учета патогенетических особенностей развития ИИ.   

Коррекция уровня артериального давления
   
Задачей проводимой антигипертензивной терапии является стабилизации АД в диапазоне оптимальных или нормальных показателей (менее 140/90 мм рт. ст.), обеспечивающих максимальное снижение как общего риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, так и связанных с цереброваскулярной патологией. Следует также учитывать, что проведение эффективной адекватной антигипертензивной терапии, в том числе и у больных, перенесших ИИ, позволяет замедлить прогрессирование постинсультной деменции.
   Результаты подавляющего большинства исследований связи нормализации уровня АД и риска развития инсульта свидетельствуют о достоверном снижении риска острых цереброваскулярных заболеваний, пропорциональном степени снижения АД. Защитный в отношении развития инсульта эффект, как правило, определяется не столько типом лекарственного препарата, сколько эффективностью терапевтического режима, т.е. способностью в течение длительного времени адекватно контролировать уровень АД. В связи с этим выбор антигипертензивных препаратов определяется их индивидуальной переносимостью, доступностью для пациента, удобством дозирования. Важным моментом является поддержание гипотензивного эффекта на протяжении всех суток.
   С целью вторичной профилактики ИИ широко используют препараты из групп ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, блокаторов кальциевых каналов, диуретики. Для повышения эффективности лечения возможна комбинация препаратов, например ингибитора АПФ периндоприла и диуретика индапамида. Имеются сведения о том, что блокаторы кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина более эффективны в отношении замедления темпов развития сосудистой деменции, в частности, у больных с систолической гипертензией, по сравнению с плацебо, хотя сравнительного исследования с другими антигипертензивными препаратами не проводилось. В результате систематического применения препарата этой группы (лацидипин), несмотря на достоверное снижение системного АД, регистрируется тенденция к нарастанию кровотока как в области коры больших полушарий, так и в подкорковом белом веществе.
    Интересные сведения получены в результате исследований PROGRESS и MOSES о наличии "церебропротективного" эффекта ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, который заключается в снижении риска развития ИИ на фоне их применения даже у пациентов с нормальным уровнем АД. Указанные эффекты могут быть связаны с влиянием на состояние сосудистого русла головного мозга (его ремоделирование), состояние эндотелия, некоторыми другими факторами. Результаты последующих исследований позволят уточнить выраженность этих эффектов, их продолжительность во времени и на основании этого сформулировать показания к более широкому назначению препаратов этой группы с целью вторичной профилактики ИИ.
    Несмотря на доказанную эффективность контроля уровня АД с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, многими исследователями признается факт низкой приверженности к лечению пациентов с АГ, в том числе и перенесших ИИ, следствием чего является низкая эффективность терапии. Определенное значение имеют доступность и стоимость лекарственных средств, хотя зачастую даже препараты, обладающие приемлемой стоимостью, принимаются нерегулярно и не в адекватных дозах. Установлено также, что низкая приверженность к медикаментозной терапии связана и с низкой готовностью модифицировать образ жизни с целью устранения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Вполне очевидны трудности точного выполнения врачебных рекомендаций пациентами, имеющими когнитивные нарушения в рамках ДЭ (больные забывают своевременно принять препарат, самостоятельно отменяют его полностью или делают перерыв в лечении, нарушают предписанную дозировку). Избежать этого возможно назначением комбинированных лекарственных средств, исключающим необходимость многократного в течение дня приема препаратов. Преимущества могут иметь пролонгированные формы, в особенности у тех больных, которые нуждаются в постороннем уходе, имеющих снижение памяти, другие когнитивные нарушения. Важным моментом является фармакоэкономическая характеристика препаратов, так как высокая стоимость может привести к отказу от проведения терапии.   

 

Артериальное давление должно снижаться постепенно с учетом индивидуальной переносимости, при этом следует избегать эпизодов артериальной гипотонии, резкого снижения АД, приводящих к значительному уменьшению мозгового кровотока. Установлено, что чрезмерное снижение АД у пожилых пациентов (менее 130/60 мм рт. ст.) может способствовать нарастанию проявлений сосудистой деменции. Осторожности требует проведение антигипертензивной терапии у больных с гемодинамически значимым (более 70%) двусторонним стенозом внутренних сонных артерий, у которых чрезмерно агрессивная антигипертензивная терапия способствует увеличению риска развития инсульта. Сведения об оптимальном уровне АД у больных с комбинированным поражением экстра- и интракраниальных артерий, множественным поражением внутримозговых сосудов в настоящее время отсутствуют, и вопрос о выборе тактики антигипертензивной терапии решается индивидуально с учетом особенностей и характера поражения, индивидуальной переносимости лечения.

 

Информация о лекарственном препарате

КУРАНТИЛ (дипиридамол)
   При применении в качестве антиагреганта Курантил N75 назначают в дозе от
   75 до 225 мг (1-3 таблетки в сутки) в несколько приемов. В тяжелых случаях дозу можно повысить до 600 мг/сут.
   Для профилактики гриппа и ОРВИ, особенно в период эпидемий, Курантил N25 назначают по 50 мг (2 таблетки в сутки) в 1 прием. Препарат принимают 1 раз в неделю в течение 4-5 нед.
   Для профилактики рецидивов ОРВИ у часто болеющих респираторными вирусными инфекциями пациентов Курантил N25 назначают по 100 мг/сут (по
   2 таблетки 2 раза с интервалом между приемами в 2 ч). Препарат принимают 1 раз в неделю в течение 8-10 нед.
   Курантил выпускается только в таблетированной форме, что исключает развитие синдрома коронарного обкрадывания.
   
   Представлена краткая информация по дозированию лекарственных средств у взрослых.
   Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.
   

Основные лекарственные препараты, использующиеся

для вторичной профилактики ИИ

Основными направлениями вторичной профилактики ИИ являются коррекция уровня АД, применения антиагрегантов, антикоагулянтов, нормализация углеводного и липидного обмена.
1.Антигипертензивные средства
•ингибиторы АПФ,
•блокаторы рецепторов ангиотензина II,
•блокаторы кальциевых каналов,
•диуретики.
2.Антиагреганты
•ацетилсалициловая кислота,
•дипиридамол,
•клопидогрель,
•тиклопидин.
3.Антикоагулянты
•варфарин.
4.Гиполипидемические средства
•статины
5.Средства, коррегирующие уровень глюкозы
6.Вазодилататоры
7.Нейропротекторы

Антиагреганты
   
Эффективным способом вторичной профилактики ИИ является применение антиагрегантов (ацетилсалициловой кислоты, дипиридамола, клопидогреля, тиклопидина). Результаты широкомасштабных исследований продемонстрировали способность препаратов этой группы не только предотвращать развитие повторного ИИ, но и других сердечно-сосудистых заболеваний, в частности острого инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Интересно, что, несмотря на различные пути развития ИИ, профилактический эффект антиагрегантов существенным образом не зависит от патогенетического механизма инсульта (поражение крупных или мелких артерий, сочетание причин).
    Исключительно важным является решение о сроках проведения антиагрегантной терапии. Учитывая сохраняющийся риск повторной церебральной ишемии вследствие атеросклеротического стеноза экстра- или интракраниальных артерий, мелких церебральных сосудов, изменений агрегационной способности тромбоцитов, следует ориентироваться не на курсовое (кратковременное) лечение, а на длительный (возможно, постоянный) прием препаратов. Следует иметь в виду, что резкая отмена антиагрегантов у ряда пациентов может вызвать феномен отдачи с развитием артериальных тромбозов. Проведение антиагрегантной терапии требует контроля уровня артериального давления. Применение антиагрегантов, в особенности ацетилсалициловой кислоты, у больных с высоким уровнем давления сопряжено с повышенным риском геморрагических осложнений, в первую очередь церебральных кровоизлияний.
   Наиболее широко используемым антиагрегантом является ацетилсалициловая кислоты (АСК). К несомненным достоинствам препарата относятся высокая эффективность, приемлемая стоимость, отсутствие или малая выраженность синдрома отмены при использовании АСК, а также отсутствие развития толерантности к препарату. К сожалению, систематический прием АСК сопряжен с высоким риском осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, что нередко ограничивает использование препарата. В настоящее время для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний считается целесообразным прием АСК в суточной дозе 1-4 мг на 1 кг массы тела (от 75 до 325 мг) в сутки. Назначение меньших доз, как правило, имеет меньшую эффективность (что, однако, признается не всеми исследователями), а более высоких - сопряжено с более высоким риском нежелательных побочных явлений, в первую очередь геморрагических осложнений. Преимущество имеют медленно высвобождающиеся формы АСК, а также формы, оказывающие минимальное воздействие на слизистую оболочку желудка и, соответственно, обладающие минимальным ульцерогенным эффектом.
   Большое внимание привлекает феномен низкой чувствительности к АСК (по некоторым данным, встречается у 15-30% пациентов). Данное понятие является собирательным и подразумевает разнообразные состояния - истинную нечувствительность к АСК, обусловленную повышением агрегации тромбоцитов в основном за счет механизмов, не блокируемых АСК, использование различных методов контроля за агрегацией форменных элементов крови (проведение исследований с различными индукторами агрегации), применение неадекватно низких дозировок или несоблюдение врачебных рекомендаций приема препарата. В связи с этим у значительного числа больных, получающих АСК, отсутствует профилактическое действие препарата в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний.
   В связи с невозможностью достижения эффекта применения АСК в качестве средства предупреждения ИИ одним из путей повышения эффективности терапии является применение иных антиагрегантов или их комбинирование с АСК. Одним их таких препаратов является дипиридамол - ингибитор фосфодиэстеразы, применение которого сопровождается повышением содержания цАМФ и цГМФ в тромбоцитах, вследствие чего реализуется его сосудорасширяющее и антиагрегантное действие. Кроме того, дипиридамол воздействует на метаболизм арахидоновой кислоты и способствует увеличению продукции простациклина в стенках сосудов. В отличие от большинства остальных препаратов этой группы дипиридамол не оказывает существенного влияния на экспрессию рецепторов IIb, IIIa, Р-селектина, однако достоверно уменьшает экспрессию тромбоцитарных рецепторов тромбина-1.
   Эффективность дипиридамола как средства профилактики инсульта была продемонстрирована в ходе рандомизированных контролируемых исследований (ESPS-1, ESPS-2). Клиническая эффективность дипиридамола, применявшегося в виде медленновысвобождающейся формы, приближалась к таковой у АСК (применение АСК по сравнению с группой плацебо сопровождалось снижением риска развития инсульта на 18%, а дипиридамола - на 16%). Важным итогом ESPS-2 явилось установление малого риска геморрагических осложнений на фоне применения дипиридамола (он не отличался от такового в группе больных, получавших плацебо). Было установлено, что одновременное назначение АСК (50 мг/сут) и дипиридамола (400 мг/сут) по своей способности предупреждать возникновение ИИ превышает таковую у АСК (50 мг/сут), назначаемой в качестве монотерапии. В группе комбинированной терапии риск развития инсульта был на 23,1% ниже, чем в группе АСК, и на 24,7% ниже, чем в группе дипиридамола, а общая частота развития неблагоприятных клинических исходов была примерно на 50% ниже, чем в группах монотерапии АСК или дипиридамолом.
   Приведенные особенности свойств дипиридамола позволяют рекомендовать его для применения как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антиагрегантами без существенного повышения риска геморрагических осложнений. Показаниями к его применению являются непереносимость АСК, отсутствие эффекта от ее приема (например, развитие эпизода острой церебральной ишемии на фоне применения АСК), высокий риск геморрагических осложнений, высокий уровень АД, плохо поддающегося медикаментозной коррекции. Назначается по 25 мг 3 раза в сутки, при наличии показаний и при хорошей переносимости суточная доза может быть увеличена до 225 мг и более.
    Дипиридамол обычно хорошо переносится. В отдельных случаях отмечаются кратковременное покраснение лица (сосудорасширяющее действие), учащение пульса, аллергическая кожная сыпь. К наиболее частым побочным эффектам дипиридамола относятся головная боль и нарушение функций ЖКТ.
   Вазодилатирующее свойство дипиридамола может проявляться головной болью, которая является кратковременной и не требует отмены препарата. Развитие синдрома коронарного обкрадывания у больных ишемической болезнью сердца, которое встречалось при внутривенном введении дипиридамола, никогда не отмечается при пероральном приеме дипиридамола.
   Высокой антиагрегантной активностью обладают тиклопидин и клопидогрель - производные тиенопиридина, специфически связывающиеся с IIa/IIIb и пуриновыми рецепторами тромбоцитов. Установлена большая эффективность тиклопидина (500 мг/сут) по сравнению с АСК в отношении предупреждения частоты сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркта миокарда, ИИ, сердечно-сосудистой смерти). Нежелательными побочными эффектами применения тиклопидина являются изменения формулы крови с развитием нейтропении и тромбоцитопения, что ограничивает возможность его длительного применения.
   Результаты исследования CAPRIE, целью которого было сравнение эффективности клопидогреля (75 мг/сут) и АСК (325 мг/сут) для профилактики сосудистых заболеваний, позволили установить его достоверно большую эффективность в отношении снижения частоты случаев ИИ, инфаркта миокарда или сердечно-сосудистой смерти по сравнению с АСК. Безопасность применения клопидогреля существенно не отличалась от таковой при приеме средних доз АСК. Одновременное применение АСК и клопидогреля умеренно повышает эффективность лечения, однако сопряжено с повышенным риском побочных эффектов (в первую очередь - кровотечений), в связи с чем широкое использование указанной комбинации представляется нецелесообразным. Полученные данные позволяют рассматривать клопидогрель в качестве альтернативы применению АСК в случае ее непереносимости.   

Антикоагулянты
   
Применение антикоагулянтов является эффективным средством профилактики повторного ИИ у больных с нормальным сердечным ритмом и низким риском кардиоэмболии. У пациентов с мерцательной аритмией, фибрилляцией предсердий наиболее эффективным способом вторичной профилактики является назначение непрямых антикоагулянтов, в частности варфарина. Считается, что их применение показано пациентам с перенесенными ранее тромбоэмболиями, низкой фракцией сердечного выброса, состоянием после протезирования клапанов сердца, больным с верифицированным тромбом в предсердиях. Постепенный подбор дозы следует проводить под контролем международного нормализованного отношения (МНО), значения которого следует поддерживать в пределах от 2 до 3,5. Высокий риск геморрагических осложнений, необходимость регулярного приема препарата и контроля уровня МНО значительно затрудняют их применение у многих больных, перенесших ИИ с последствиями в виде нарушений статики и риском падений, выраженными когнитивными нарушениями. Альтернативой использования антикоагулянтов в этой ситуации является назначение антиагрегантов, однако их профилактическая эффективность более низкая. Исследования, посвященные изучению эффективности комбинированного применения антикоагулянтов и антиагрегантов (АСК), выявили высокую частоту геморрагических осложнений, в связи с чем применение указанной комбинации нецелесообразно.    

Нормализация липидного обмена
   
Одним из направлений вторичной профилактики ИИ является коррекция нарушений липидного обмена. При отсутствии положительного эффекта от нормализации диеты (ограничение потребления продуктов с высоким содержанием животных жиров, легкоусвояемых углеводов, снижение общей калорийности рациона, обогащение его клетчаткой, фруктами) следует обсуждать вопрос о применении гипохолестеринемических средства, в частности статинов. Роль нормализации уровня холестерина в качестве важнейшего направления профилактики инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти доказана убедительно. Несколько позже было установлено, что применение статинов сопровождается достоверным снижением риска развития ИИ, при этом не наблюдается увеличения частоты случаев геморрагического инсульта. Важно, что положительный эффект от назначения статинов намного выше у пациентов с сочетанием двух факторов риска развития ИИ и более, что позволяет дифференцированно относиться к их назначению.
   Снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний вследствие систематического применения статинов является следствием в первую очередь уменьшения концентрации в крови атерогенных липопротеидов. Важно, что одновременно наблюдается нормализация толщины комплекса интима-медия сонной артерии - важного маркера риска развития ИИ. Имеются данные о том, что у пациентов, у которых ИИ (в том числе повторный) развился на фоне применения статинов, ниже уровень летальности, менее выражена степень инвалидизации, а само течение заболевания носит относительно благоприятный характер по сравнению с пациентами, не получавшими статинов.
   В ходе некоторых исследований установлен интересный факт снижения сердечно-сосудистой заболеваемости на фоне применения статинов даже у пациентов с исходно низким уровнем холестерина. Данная возможность требует дальнейшего изучения, в случае получения положительных результатов окажется возможным расширение показания данной группы препаратов у пациентов с расстройствами мозгового кровообращения с нормальным уровнем холестерина.

Нормализация углеводного обмена
   
Важным фактором развития различных форм цереброваскулярной патологии является сахарный диабет типа 2. Не только сахарный диабет является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, но и инсулинорезистентность тесным образом ассоциирована с повышением риска мозгового инсульта. Расстройства обмена углеводов в значительной степени определяют клинические особенности и выраженность неврологического дефицита. Высокий уровень глюкозы в острой стадии ИИ достоверным образом ассоциирован с более высоким уровнем летальности и тяжелой инвалидизацией, в том числе и меньшим восстановлением неврологических функций после проведенного тромболизиса. В целом сахарный диабет связан с повышенным риском развития лакунарного и атеротромботического ИИ, но не кардиоэмболического. Важно, что сахарный диабет является фактором риска как повторного ИИ, так и прогрессирования сосудистой деменции.
   Абсолютно очевидна необходимость контроля уровня глюкозы у больных с сахарным диабетом как важного фактора предупреждения сосудистых заболеваний головного мозга. Учитывая системность поражения сосудистой системы при сахарном диабете, высок риск поражения не только головного мозга, но и других органов. Наряду с диетой препаратами, нормализующими углеводный обмен, больные нуждаются в коррекции АД, липидного спектра крови и приеме антиагрегантов. Особо следует подчеркнуть необходимость строгого контроля давления как важнейшего способа предупреждения поражения органов-мишеней (сетчатка, почки).
   Перспективным направлением предупреждения повторного ИИ является хирургическая коррекция пораженных артерий. Обоснованным является обсуждение вопроса о хирургическом лечении у больных с выраженным стенозом внутренних сонных артерий (свыше 70%), перенесенными эпизодами транзиторных ишемических атак и ИИ с полным или значительным восстановлением неврологического дефицита. При этом наличие грубого гемипареза, речевых нарушений, деменции резко ограничивают возможный положительный эффект хирургического лечения. Положительный эффект также может быть достигнут у многих пациентов с гемодинамически значимыми стенозами, не проявляющимися клинически. Обсуждение вопроса о целесообразности оперативного лечения возможно только после адекватного обследования больного с учетом сопутствующих соматических заболеваний.
    В связи с малой травматичностью, относительно низким риском осложнений, высокой эффективностью большой интерес вызывают эндоваскулярные вмешательства. Установлен положительный эффект таких методов вмешательств, как транслюминальная ангиопластика, стентирование, при этом важнейшей мерой безопасности является использование приспособлений для улавливания эмбологенного материала из атеросклеротической бляшки. Существует возможность эндоваскулярной коррекции не только экстра-, но и интракраниальных артерий. Положительные отдаленные результаты стентирования стенозированной основной артерии позволяют рассматривать данный метод в качестве альтернативы при неэффективности медикаментозной терапии и невозможности оперативного лечения открытым способом.
   С целью вторичной профилактики ИИ, а также прогрессирования хронических расстройств мозгового кровообращения в рамках дисциркуляторной энцефалопатии, сосудистой деменции широко применяются препараты из группы вазодилататоров, оказывающих положительное воздействие на церебральный метаболизм (нейропротекторы), и их комбинации. Убедительных данных о снижении риска развития ИИ в результате их назначения получено не было. Вместе с тем, учитывая, что их применение может уменьшать выраженность некоторых неврологических симптомов у больных, перенесших ИИ, способствовать улучшению качества их жизни, возможно их применение у данного контингента больных наряду с препаратами, оказывающими воздействие на основные факторы риска.



В начало
/media/refer/06_01/77.shtml :: Sunday, 18-Jun-2006 15:30:50 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster