Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 2/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / УРОЛОГ

Рациональная терапия инфекций мочевыводящих путей


В.В.Рафальский, В.Ю.Быстрюков

Смоленская государственная медицинская академия

Хорошо известно, что инфекции мочевыводящих путей (ИМП) – одна из самых частых групп бактериальных инфекций. Ежегодно только в США ИМП обусловливают около 7 млн обращений к врачам, в том числе 2 млн визитов по поводу острого цистита (ОЦ). Данные многоцентрового исследования СОНАР, включающего 660 молодых женщин, опрошенных в 4 городах России, подтверждают широкую распространенность ОЦ в России. Развитие по крайней мере одного эпизода ОЦ в течение жизни отмечают 19% респондентов. Исследование также выявило тенденцию к рецидивированию ОЦ, описанную ранее в других эпидемиологических исследованиях.
   В связи с этим вполне очевидно, что антибактериальная терапия ИМП выходит за рамки только медицинской проблемы и является фактором, обусловливающем либо значительные экономические затраты при нерациональном ее проведении, либо существенную экономию средств при адекватном выборе препарата.
   При выборе антимикробных препаратов для терапии ИМП используют следующие критерии:
   • высокая клиническая и микробиологическая эффективность, доказанная в клинических испытаниях;
   • высокая активность антибиотика in vitro в отношении основных уропатогенов,
   • низкий уровень резистентности в регионе;
   • способность антибиотика создавать высокие концентрации в моче при приеме внутрь;
   • высокий профиль безопасности;
   • удобство приема, высокая комплаентность.
   Вопросы, связанные с важностью оценки уровня антибиотикорезистентности в регионе, фармакокинетических, фармакоэкономических, достаточно широко обсуждаются в зарубежной и отечественной литературе.
   В настоящей статье мы хотели бы уделить внимание первому и, на наш взгляд, наиболее важному критерию, используемому при выборе антибиотикотерапии ИМП – наличие доказательств эффективности и безопасности того или иного антибактериального препарата (АП) у пациентов с ИМП, а также сравнение эффективности и безопасности различных АП.
   Согласно концепции доказательной медицины “золотым стандартом” при оценке эффективности фармакотерапии являются рандомизированные клинические исследования (РКИ).
   На первый взгляд при современной доступности источников библиографической информации для врача или ученого не составляет труда отыскать РКИ по интересующей проблеме и с учетом данных этих исследований сделать рациональный выбор препарата. Однако даже при поверхностном изучении такого подхода можно столкнуться с рядом существенных проблем, таких как разработка стратегии поиска РКИ, необходимость заказа полных текстов зарубежных статей, оценка качества публикаций и др.
   Систематические обзоры литературы (СО) – это разновидность научного исследования с заранее спланированными методами, где объектом изучения служат результаты отдельных оригинальных исследований. Качественные СО синтезируют результаты качественных РКИ, используя подходы, уменьшающие возможность систематических и случайных ошибок. В большинстве СО могут использоваться статистические методы обобщения данных – метаанализ (МА).
   Мы хотели бы продемонстрировать возможность использования СО и МА при выборе АП для терапии ИМП на примере двух исследований, выполненных авторами статьи. Первый СО создан для ответа на вопрос о сравнительной эффективности и безопасности АП двух разных групп при остром цистите (ОЦ), второй посвящен выбору оптимального АП внутри одной группы АП для терапии ОЦ.   

Сравнительная характеристика эффективности и безопасности фторхинолонов и фосфомицина при ОЦ
   
Фторхинолоны (ФХ) и фосфомицина трометамол (фосфомицин) во многих руководствах и публикациях рассматриваются как препараты, наиболее подходящие для терапии ОЦ в амбулаторных условиях. Оба препарата имеют преимущества перед многими другими АП, связанные с высокой микробиологической активностью, особенностями фармакокинетики, удобством приема и др. В то же время существуют и очевидные различия между препаратами в цене, режимах дозирования, клинической и микробиологической эффективности. В связи с этим возникает вопрос о необходимости сравнения эффективности и безопасности фторхинолонов и фосфомицина при ОЦ. Как обсуждалось выше, наиболее объективные данные можно получить с помощью таких инструментов доказательной медицины, как СО и МА, позволяющих учесть все существующие в мире исследования, сравнивающие эти АП.    

Материалы и методы
   
Нами выполнен СО и МА сравнения эффективности и безопасности терапии ОЦ фосфомицином и ФХ. В исследование включались только РКИ, сравнивающие эффективность и(или) безопасность ФХ по сравнению c фосфомицином у пациентов с ОЦ (наличие клинических признаков ОЦ + клинически значимая бактериурия). Во всех исследованиях, включаемых в СО и МА, сравнивалась эффективность и (или) безопасность/переносимость перорального ФХ в течение 3–7 дней (норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) и фосфомицина однократно у пациентов с ОЦ.
   Во всех РКИ оценка эффективности терапии выполнялась два раза – после окончания терапии (визит “оценка терапии”) и на 24–42-е сутки (“оценка катамнеза”). Использовалась единая стандартизованная схема, описывающая все типичные исходы (параметры эффективности и безопасности) при оценке анализируемых исследований. Для оценки клинической эффективности использовали следующие исходы: выздоровление – полное исчезновение всех симптомов, регистрируемых до начала терапии на визите “оценка терапии”, улучшение – исчезновение или снижение выраженности большинства симптомов, регистрируемых до начала лечения к визиту “оценка терапии”, при условии, что новые симптомы заболевания не возникают. Для микробиологической оценки эффективности использовали следующие исходы: эрадикация – элиминация возбудителя, выделенного до лечения при оценке на визите “оценка терапии”, рецидив – возбудитель, выделенный до начала терапии, не определяется на визите “оценка терапии”, но выделяется на визите “оценка катамнеза”, реинфекция – рост нового возбудителя в диагностическом титре на любом визите, после эрадикации возбудителя. Для оценки безопасности учитывали частоту нежелательных явлений (НЯ).

Таблица 1. Краткая характеристика исследований, включенных в СО и МА

Исследование

Дизайн

Вмешательство

Распределение пациентов

Boerema 1990

Двойное слепое

Фосфомицин 3 г однократно vs норфлоксацин 400 мг 2 раза в сутки – 7 дней

Фосфомицин – 61, норфлоксацин – 50

de Jong 1991 Pontonnier 1989

Открытое рандомизированное

Фосфомицин 3 г однократно vs норфлоксацин 400 мг 2 раза в сутки – 5 дней

33 – фосфомицин, 30 – норфлоксацин

Mon-US-01 1997

Двойное слепое рандомизированное многоцентровое

Фосфомицин 3 г однократно vs ципрофлоксацин 250 мг 2 раза в сутки – 3 дня

268 – фосфомицин, 245 – ципрофлоксацин

Таблица 2. МА эффективности и безопасности фосфомицина 3 мг однократно и коротких курсов ФХ (3–7 дней) у пациенток с ОЦ

Исход

Фосфомицин, n/N

ФХ, n/N

OR (95% CI)

Z

P

Эрадикация

308/362

303/325

2,33 (1.40; 3.90)

3,23

0,001

Стойкий бактериологический ответ

244/351

265/324

1,95 (1.36; 2.80)

3,64

0,0003

Реинфекция

56/356

34/324

0,62 (0.39; 0.99)

2,01

0,04

Нежелательные реакции

19/113

6/109

0,29 (0.11; 0.76)

2,51

0,01

Диарея

11/94

1/80

0,14 (0.02; 0.77)

2,26

0,02

Примечание. n – количество пациентов с наличием исхода, N – общее число пациентов в группе, OR – отношение шансов, CI – доверительный интервал, Z – Z-тест Фишера, р – вероятность нулевой гипотезы.

Таблица 3. Суммарные данные, полученные при сравнении эффективности и безопасности различных ФХ в эквивалентных суточных дозах при ОЦ

Сравниваемые фторхинолоны

Эффективность

Более безопасный препарат

Исследование

Спарфлоксацин и офлоксацин

Нет достоверных различий

Офлоксацин

Henry 1998

Обычный ципрофлоксацин и ципрофлоксацин с замедленным высвобождением

Нет достоверных различий

Обычный ципрофлоксацин

Henry 2002

Флероксацин и ципрофлоксацин

Нет достоверных различий

Ципрофлоксацин

Iravani 1993

Ципрофлоксацин и норфлоксацин

Нет достоверных различий

Нет достоверных различий

Iravani 1995

Руфлоксацин и пефлоксацин

Нет достоверных различий

Пефлоксацин

Jardin 1995

Ципрофлоксацин и офлоксацин

Нет достоверных различий

Ципрофлоксацин

McCarty 1999

Гемифлоксацин и ципрофлоксацин

Нет достоверных различий

Нет данных

Naber 2000

Ломефлоксацин и норфлоксацин

Нет достоверных различий

Норфлоксацин

Neringer 1992; Nicolle 1993

Офлоксацин и левофлоксацин

Нет достоверных различий

Левофлоксацин

Richard 1998

Гатифлоксацин и ципрофлоксацин

Нет достоверных различий

Нет данных

Richard 2002

 

Информация о лекарственном препарате

НОЛИЦИН (норфлоксацин)
При остром неосложненном цистите назначают по 400 мг 2 раза в сутки в течение 3–5 дней. При острых инфекциях мочевыводящих путей – по 400 мг 2 раза в сутки в течение 7–10 дней. При рекуррентных или хронических рецидивирующих инфекциях мочевыводящих путей – по 400 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед и по 400 мг/сут до 12 нед в случае рецидива. При инфекциях половых органов – по 400-600 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. При острой неосложненной гонококковой инфекции назначают препарат в дозе 800 мг однократно. При инфекциях ЖКТ – по 400 мг 2 раза в сутки в течение 3–5 дней. Для профилактики сепсиса у больных с нейтропенией – по 400 мг 3 раза в сутки в течение 8 нед. Для профилактики бактериальной диареи в эпидемически неблагоприятных районах – по 400 мг 1 раз в сутки.
Пациентам с почечной недостаточностью при значениях клиренса креатина от 10 до 30 мл/мин препарат назначают в дозе 400 мг 1 раз в сутки.

Представлена краткая информация по дозированию лекарственных средств у взрослых.
Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

 

Практические рекомендации

Систематические обзоры и метаанализы являются мощными инструментами, позволяющими с высокой объективность находить ответы на конкретные клинические вопросы, в том числе и в области выбора рациональной антибактериальной терапии ИМП. СО и МА показали, что терапия ОЦ короткими курсами ФХ (3–7 дней) достоверно более эффективна и безопасна, чем терапия фосфомицином в виде одной дозы.

При терапии пациентов с ОЦ зарегистрированные в России фторхинолоны достоверно не отличаются по эффективности, но достоверно различаются по переносимости и частоте развития нежелательных реакции.

Наиболее безопасными ФХ являются норфлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин.

 

Результаты
   В процессе составления обзора было проанализировано 1270 оригинальных печатных работы (статьи в журналах, абстракты конференций, записи библиографических баз данных). Процесс оценки исследований состоял из двух этапов, на первом происходила оценка соответствия содержания исследования критериям включения и исключения в СО. Первый этап позволил отобрать 13 подходящих исследований. На втором этапе оценивали качество исследования, в ходе которого из 13 было отобрано 3 исследования (табл. 1). 6 исследований исключено из СО и МА. 4 исследования, по разным причинам (отсутствие полного текста статьи, текст статьи на китайском языке и др.), не удалось оценить и они не были включены в СО и МА.
   Все исследования, соответствующие по своему содержанию критериям включения/исключения в СО, проходили оценку качества. При оценке качества принимались во внимание такие характеристики исследования, как особенности распределения пациентов между исследуемыми группами, проведение ITT анализа, объем и качество использования метода “ослепления”, а также доля пациентов, которые сохранились в исследовании до визита оценки эффективности. Исследования, включенные в СО, несколько различались по качеству, но тем не менее были достаточно гомогенны. Во всех исследованиях был совершенно определенно описан метод рандомизации.
   Для сравнения эффективности и безопасности фосфомицина, назначаемого одной дозой, и ФХ в виде коротких курсов (3–7 дней) объединены данные 3 исследований Boerema 1990, de Jong 1991/Pontonnier 1989, Mon-US-01 1997 (табл. 2).
   Таким образом, МА выявил ряд достоверных различий при оценке эффективности и безопасности терапии ОЦ короткими курсами ФХ и монодозной терапией фосфомицином. Эрадикация возбудителя при терапии ФХ достигалась достоверно чаще (OR 2,33, p<0,001), достоверно чаще отмечался стойкий бактериологический ответ (OR 1,95, p<0,0003). При назначении ФХ достоверно реже отмечались случаи реинфекции (OR 0,62, p<0,04). Частота нежелательных реакций при терапии ФХ по сравнению с фосфомицином была достоверно ниже, (OR 0,29, p<0,01), в частности развитие диареи (OR 0,14, p<0,01).
   Таким образом, очевидны преимущества по эффективности и безопасности коротких курсов ФХ у пациентов с ОЦ по сравнению с однократным приемом фосфомицина.    

Рациональный выбор ФХ для терапии ОЦ
   
Еще одним примером использования СО и МА для рационального выбора антибиотиков при ИМП является выбор наиболее подходящего ФХ из числа присутствующих на рынке. В настоящее время в России зарегистрировано 9 ФХ. Можно предположить, что не все из этих препаратов в равной мере эффективны и безопасны для терапии ОЦ. Для того чтобы выбрать наиболее подходящий ФХ, нами впервые был подготовлен Кокрановский систематический обзор, в котором сравнивалась эффективность и безопасность различных ФХ в эквивалентных суточных дозах при ОЦ. Подробно методология этого СО описана ранее.    
   В процессе составления СO было проанализировано 7124 оригинальные печатные работы (статьи в журналах, тезисы конференций, записи библиографических баз данных). Для оценки было отобрано 208 публикаций, содержащих данные оригинальных исследований, сравнивающих ФХ при ОЦ. После оценки качества исследований в систематический обзор вошли результаты 11 рандомизированных исследований. Полученные результаты представлены в табл. 3.
   Как видно из таблицы, СО исследований, сравнивающих эффективность и безопасность ФХ при ОЦ, выявил две закономерности, которые характерны для всех включенных исследований. Во-первых, не выявлено достоверных различий в эффективности исследованных препаратов как по микробиологическим, так и по клиническим параметрам эффективности. Во-вторых, существует ряд достоверных различий в безопасности ФХ. Последнее положение касается как частоты нежелательных явлений в целом, так и наличия нежелательных явлений со стороны определенной системы или органа. Например, сравнение левофлоксацина и офлоксацина выявило более высокую частоту нежелательных реакций при применении офлоксацина в целом, а сравнение спарфлоксацина и офлоксацина выявило более высокую частоту фототоксических реакций.
   По уровню безопасности исследованные ФХ можно распределить следующим образом:
   Норфлоксацин = ципрофлоксацин > флероксацин
   Норфлоксацин = ципрофлоксацин > офлоксацин > спарфлоксацин
   Левофлоксацин > офлоксацин
   Норфлоксацин = ципрофлоксацин > ломефлоксацин
   Таким образом, при сопоставимой клинической и микробиологической эффективности наиболее безопасными ФХ являются норфлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин.



В начало
/media/refer/06_02/102.shtml :: Sunday, 24-Sep-2006 16:25:53 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster