Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 2/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: что нового?


О.Д.Остроумова, Е.А.Смолярчук, Л.И.Фролова, О.В.Бондарец

МГМСУ, ММА им.И.М.Сеченова

Группа ингибиторов ангиотензи н-превращающего фермента (АПФ) насчитывает целый ряд медикаментов: каптоприл, беназеприл, эналаприл, цилазаприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл, лизиноприл, фозиноприл, спираприл, трандолаприл, зофеноприл. Эти препараты широко используются для лечения артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН), поскольку в патогенезе данных заболеваний важную роль играет активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
   Как известно, ренин взаимодействует с a-глобулином (ангиотензиногеном) с образованием слабоактивного декапептида ангиотензина I. Последний под влиянием АПФ превращается в октапептид ангиотензин II. Ангиотензин II оказывает выраженное сосудосуживающее действие, а также стимулирует секрецию альдостерона и способствует задержке натрия в организме, увеличению объема циркулирующей крови и калийурезу. Кроме того, АПФ усиливает разрушение брадикинина (вазодилятирующее вещество), участвует в биохимических превращениях нейропептидов (метэнкефалина, нейротензина). В норме активации прессорных систем (ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой), вызывающих вазоконстрикцию, "противостоит" действие депрессорной системы (калликреин-кининовой, центральное звено - брадикинин), вызывающей вазодилатацию. АПФ участвует в работе обеих систем: и вазодилатирующей и вазоконстрикторной. При различных заболеваниях, в том числе АГ, ИБС, ХСН, нормальная регуляция нарушается и преобладают эффекты прессорных систем.
   Кроме того, в различных органах и тканях выявлена тканевая РААС. АПФ содержится в крови (плазменное звено РААС) и многих клетках, в частности эндотелиальных, нервных (в том числе в головном мозге), сердце, эпителии почечных канальцев, семенных придатков и др. (тканевая РААС). Действие тканевой и плазменной РААС различается: плазменная РААС активируется быстро, но оказывает кратковременные эффекты. Активность тканевых РААС нарастает постепенно, однако сохраняется долговременно. Считается, что до 90% всего объема РААС приходится на органы и ткани и всего 10% - на плазму.
   Именно тканевое звено РААС ответственно за развитие органных поражений. Так, ангиотензин II, синтезирующийся в миокарде, активирует протоонкогены и стимулирует гипертрофию и фиброз мышечных волокон. Кроме того, он активирует локальный синтез норадреналина. Аналогичные изменения наблюдаются в гладкой мускулатуре периферических сосудов и приводят к ее гипертрофии. Однако степень сродства (аффинности) различных ИАПФ как к тканевому, так и к плазменному АПФ различна, так же как различна и липофильность (рис.1). Клинические преимущества имеют высоколипофильные ингибиторы АПФ, обладающие высоким сродством к обоим АПФ, особенно к тканевому (поскольку именно тканевый АПФ определяет развитие органных поражений и, следовательно, осложнений). Недавно в России появился новый ингибитор АПФ - зофеноприл, обладающий рекордной липофильностью и высоким сродством к тканевому звену РААС. В сравнительных исследованиях зофеноприл продемонстрировал выраженное и продолжительное (более 24 ч) ингибирование АПФ в тканях сердца по сравнению с рядом других ингибиторов АПФ (рис. 2).
   Ингибиторы АПФ способны улучшать функцию эндотелия, уменьшать агрегацию тромбоцитов, подавлять многие аспекты атерогенеза. Поэтому данные препараты обладают антиишемическим потенциалом. АГ и ИБС, являясь самостоятельными заболеваниями, имеют много общих черт, и в первую очередь это относится к факторам риска, большинство из которых имеется при обоих заболеваниях. При сочетании этих двух заболеваний уровень неблагоприятного воздействия всех факторов риска значительно увеличивается, и в то же время АГ является самостоятельным фактором риска развития ИБС. Основными механизмами действия повышенного артериального давления (АД) на развитие коронарного атеросклероза и ИБС являются повреждение сосудистой стенки с нарушением эндотелиальной функции коронарных артерий, увеличение потребности миокарда в кислороде, гипертрофия миокарда левого желудочка и окислительный стресс. Повышенное АД является одним из основных повреждающих факторов целостности эндотелиального слоя артерий, эндотелиальную дисфункцию в настоящее время считают начальным этапом атерогенеза. Именно дисфункция эндотелия приводит к повышению уровня свободных радикалов в крови, нарушению метаболизма липидов, изменению экспрессии цитокинов, факторов роста и молекул адгезии. Усиление окислительного стресса приводит к реакции сосудов через ряд механизмов. Так, супероксиды инактивируют оксид азота (NO), что является непосредственной причиной эндотелиальной дисфункции. Возрастает воспалительный ответ на гиперхолестеринемию, что способствует ускорению прогрессирования атеросклероза. Наконец, пролиферация гладкомышечных клеток ведет к ремоделированию и гипертрофии сосудов.
   Ингибиторы АПФ согласно химической структуре части молекулы, связывающейся с АПФ, могут быть разделены на 3 группы:
   • ингибиторы АПФ, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, зофеноприл);
   • ингибиторы АПФ, содержащие карбоксильную группу или карбоксалкилдипептиды (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл, квинаприл, трандолаприл, спираприл);
   • ингибиторы АПФ, содержащие фосфорильную группу (фозиноприл).
   Уникальность зофеноприла заключается в наличии SH-группы. Благодаря ей данный препарат является активным нейтрализатором супероксидных анионов. Это (наряду с высокой липофильностью) обеспечивает зофеноприлу кардиопротективный эффект, препятствует повреждению клеток. Были проведены сравнительные исследования ингибиторов АПФ, содержащих (зофеноприл, каптоприл) и не содержащих SH-группу. Обнаружено, что ингибиторы АПФ с наличием SH группы значительно подавляли окисление и продемонстрировали высокий потенциал по нейтрализации свободных радикалов O2. Ингибиторы АПФ без SH-группы оказались неактивны (рис.3). Помимо кардиопротекции нейтрализация супероксидных анионов обеспечивает зофеноприлу антиатеросклеротический эффект. Так, в экспериментальных исследованиях было показано, что зофеноприл уменьшает образование атеросклеротических бляшек в сонной и брюшной аорте.
   Данные уникальные особенности структуры зофеноприла приобретают особое клиническое значение у больных с сочетанием АГ и ИБС. Взаимосвязь этих заболеваний отмечена во многих исследованиях. Так, установлено, что повышенное АД является одним из основных независимых факторов риска развития ИБС, в том числе инфаркта миокарда. Результаты, в частности, исследования MRFIT свидетельствуют о том, что уровни ДАД и особенно САД тесно коррелируют с уровнем смертности от ИБС. Снижение же повышенного АД приводит к уменьшению заболеваемости ИБС и смертности от нее. Активное снижением АД сопровождается снижением сердечно-сосудистой смертности на 16%, риска развития ИБС на 20%, по сравнению с больными, не получавшими антигипертензивную терапию (мета-анализ 17 рандомизированных исследований, включавших более 47 000 больных АГ).
   Первые результаты эпидемиологического этапа Российской национальной программы ПРЕМЬЕРА, в ходе которого изучали частоту выявления АГ и ИБС (отдельно и в сочетании) в поликлинической практике, показали, что среди более 14 000 больных АГ ИБС выявлена в 66% случаев (т. е. в 2/3). Особенно часто сочетание этих двух заболеваний встречается у лиц пожилого возраста.
   Ингибиторы АПФ в настоящее время являются одной из основных групп препаратов, применяемых для лечения как АГ, так и ИБС. Атеросклероз, как было показано в последнее время, четко ассоциируется с изменениями в РААС. Поэтому ингибирование активности АПФ, предупреждающее продукцию ангиотензина II и одновременно увеличивающее уровень брадикинина в крови, является перспективным направлением в лечении ИБС.
   Активное изучение патогенеза атеросклероза и ИБС выявило несколько предпосылок к назначению ингибиторов АПФ как при осложнениях ИБС, так и при ее стабильном течении. Обращает на себя внимание тот факт, что в исследованиях SOLVD и SAVE риск смертности, частоты госпитализаций и острых ишемических осложнений (повторного инфаркта миокарда) уменьшался в большей степени, чем можно было ожидать на основании чисто гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ. Это указывает на роль прямого тканевого эффекта некоторых ингибиторов АПФ в снижении частоты инфаркта миокарда и острого коронарного синдрома. Ингибиторы АПФ, обладающие высокой тканевой специфичностью, оказываются особенно эффективными при состояниях, не сопровождающихся явной системной активацией РААС, в том числе при стабильной ИБС.

Рис.1. Зофеноприл: липофильность.

Рис. 2. Зофеноприл : выраженное и продолжительное ингибирование АПФ в тканях сердца.

Рис. 3. Зофеноприл : антиоксидантное действие SH-групп.

Рис. 4. Зофеноприл улучшает отдаленную выживаемость, особенно  у пациентов с артериальной гипертензией.

 

Информация о лекарственном препарате

ЗОКАРДИС (зофеноприл)
   
Внутрь, независимо от времени приема пищи (до, во время или после еды), запивая достаточным количеством жидкости.
   Артериальная гипертензия: Зокардис 7,5. Пациенты с нормальной почечной и печеночной функцией. Для достижения оптимального АД лечение начинают с 2 таблеток 1 раз в сутки; при недостаточной выраженности гипотензивного эффекта дозу постепенно увеличивают с интервалом в 4 нед. Обычно эффективная доза - 4 таблетке 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза - 8 таблеток, принимаемых однократно или в 2 приема (по 4 таблетке). Зокардис 30. Пациенты с нормальной почечной и печеночной функцией. Для достижения оптимального АД лечение начинают с 1/2 таблетке 1 раз в сутки; при недостаточной выраженности гипотензивного эффекта дозу постепенно увеличивают с интервалом в 4 нед. Обычно эффективная доза - 1 таблетка 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза - 2 таблетки, принимаемых однократно или в 2 приема (по 1 таблетке).
   

Представлена краткая информация по дозированию лекарственных средств у взрослых.
Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

   Это подтверждается и результатами исследования SMILE (Survival of Myocrdial Infarction Long-Term Evaluation). Данное исследование было посвящено длительной оценке выживания больных после инфаркта миокарда. В нем приняло участие более 1500 пациентов в первые сутки после возникновения болей в груди с ЭКГ-признаками инфаркта миокарда. Срок лечения составил 6 нед. В дополнение к стандартному лечению больным был назначен зофеноприл в начальной дозе 7,5 мг с титрацией до 30 мг 2 раза в сутки либо плацебо. В результате отмечено, что в группе больных, получавших зофеноприл, на 34% снизилась смертность или развитие тяжелой сердечной недостаточности. Кроме того, общая смертность через год была достоверно ниже в группе зофеноприла - на 29%. Примечателен тот факт, что зофеноприл был особенно эффективен у пациентов с наличием АГ - общая смерность через год снижалась почти на 40% по сравнению с плацебо (рис.4). Кроме того, зофеноприл показал значительную эффективность в профилактике сердечной недостаточности в подгруппе пациентов с сахарным диабетом: у них зафиксировано снижение риска развития данного осложнения на 61%.
   Зофеноприл улучшает прогноз больных после острого инфаркта миокарда за счет коронарной вазодилатации, уменьшения зоны инфаркта и коллатерального кровообращения, способствует профилактике ремоделирования левого желудочка. В экспериментальных работах показано также, что зофеноприл препятствовал повышению диастолического АД в период ишемии.
   Известно, что одной из причин недостаточного использования ингибиторов АПФ в клинической практике является опасение развития гипотонии, особенно у больных с острым коронарным синдромом и инфарктом миокарда. Именно поэтому целью исследования SMILE II было изучение частоты развития артериальной гипотонии (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. при двух повторных измерениях с интервалом не более 1 ч). В исследовании приняло участие более 1000 больных с острым инфарктом миокарда, срок наблюдения составил 6 нед. Одной группе пациентов был назначен зофеноприл в дозе 30-60 мг, а другой - лизиноприл в дозе 5-10 мг. Обнаружено, что на фоне лечения зофеноприлом (60 мг) артериальная гипотония возникла у 6,7% больных, тогда как на фоне терапии лизиноприлом (10 мг) - в 1,5 раза чаще (9,8%, различия статистически достоверны).
   Зофеноприл является препаратом длительного действия (соотношение остаточного действия к пиковому - 70%) и может назначаться один раз в сутки. Его терапевтическая доза составляет 30 мг, при этом антигипертензивная эффективность зофеноприла соответствует таковой у эналаприла в дозе 20 мг. Зофеноприл в дозе 30-60 мг оказывает сопоставимый антигипертензивный эффект с атенололом в дозе 50-100 мг и амлодипином в дозе 5-10 мг.
   Важной клинической особенностью зофеноприла является низкая частота побочных эффектов. Помимо упомянутой выше низкой частоты артериальной гипотонии, препарат отличает минимальный риск развития кашля - всего 1,2%.
   Таким образом, ингибиторы АПФ с высокой тканевой аффинностью являются одной из основных групп препаратов для лечения больных с АГ и ИБС, в том числе острым инфарктом миокарда. Новый для отечественной кардиологической практики ингибитор АПФ зофеноприл открывает новые перспективы в лечении таких пациентов. Благодаря особенностям химического строения данный препарат имеет антиоксидантные свойства, защищает эндотелий от повреждения свободными радикалами, что наряду с высокой липофильностью обеспечивает антиатеросклеротический и антиишемический эффекты.



В начало
/media/refer/06_02/49.shtml :: Sunday, 24-Sep-2006 16:27:16 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster