Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 2/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

Применение современных beta-адреноблокаторов при артериальной гипертензии у больных с метаболическим синдромом


В.И.Маколкин

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

В настоящее время положение о "факторах риска" сердечно-сосудистых осложнений предусматривает общность таких состояний, как ишемическая болезнь сердца (во всех ее проявлениях), цереброваскулярные заболевания, гипертоническая болезнь (эссенциальная артериальная гипертония), хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Убедительные доказательства получила связь указанной патологии с гиперхолестеринемией, увеличением холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), курением и сахарным диабетом. Далее стало придаваться значение избыточному содержанию триглицеридов, липопротеинов, гомоцистеина, С-реактивного белка, нарушению системы фибринолиза. Также были выявлены такие факторы риска, как избыточная масса тела (ожирение центрального типа), принадлежность к мужскому полу, частые сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в семье. У пациентов, длительно страдающих артериальной гипертензией (АГ), с гораздо большей частотой (по сравнение с лицами, имеющими нормальные показатели АД) развиваются инфаркт миокарда, мозговой инсульт, изменения сосудов глазного дна и хроническая почечная недостаточнось. Эта закономерность хорошо демонстрируется предложенной в 1991 г. Dzau и Вraunwald концепцией "сердечно-сосудистого континиума", представляющего цепь связанных между собой событий, начинающихся с факторов риска (включающих и АГ) и заканчивающихся ХСН. Эта цепь может быть прервана на любом этапе развитием фатальных осложнений, таких как инфаркт миокарда, мозговой инсульт, внезапная смерть (коронарная или аритмическая). Еще А.Л. Мясников в 1965 г. в своей монографии "Гипертоническая болезнь и атеросклероз" писал, что "гипертоническая болезнь, атеросклероз и связанная с ними коронарная недостаточность - вот суровая триада болезней, в наибольшей мере поражающая современное человечество".
   С позиций современных знаний, основным движущим фактором, ведущим к поступательному движению в цепи сердечно-сосудистого континиума, следует назвать широкий спектр расстройств нейрогормональной регуляции, что выражается в нарушении баланса так называемого прессорного и депрессорного звеньев.
   Прессорное (антидиуретическое, пролиферативное) звено:
   • активация симпатической нервной системы,
   • ангиотензин II,
   • альдостерон,
   • вазопрессин,
   • система эндотелинов,
   • фактор роста,
   • аргинин-вазопрессин,
   • система цитокинов,
   • ингибитор тканевого активатора плазминогена.
   Депрессорное (диуретическое, антипролиферативное) звено:
   • система натрийуретических пептидов,
   • простациклин,
   • брадикинин,
   • тканевый активатор плазминогена,
   • монооксид азота,
   • адреномедуллин.
   Указанное нарушение баланса наблюдается как на плазменном (циркулирующем), так и на тканевом уровне. Эффекты циркулирующих систем носят приспособительный и кратковременный характер, а тканевые системы вызывают хронические неблагоприятные и трудно устранимые последствия.
   Применительно к АГ следует также учитывать роль самого повышения АД, оказывающего гемодинамическую нагрузку на всю систему кровообращения. Так, данные исследования MRFIT, выполненного еще в 80-е годы прошлого века, продемонстрировали четкую зависимость риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) от уровня АД и позволили количественно оценить вклад систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) в степень этого риска. У лиц с АГ (независимо от степени повышения САД и ДАД) наибольший риск развития сердечно-сосудистых осложнений был выше по сравнению с лицами, имевших АД<120 и 80 мм рт.ст. В Фремингемском исследовании при повышении АД также был выявлен рост риска летальной ИБС, при этом подтвердилась более значимая роль САД для развития всех проявлений ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная смерть). Интересно отметить, что у мужчин с возрастом выявилась большая значимость САД, тогда как ДАД с возрастом обнаруживало тенденцию к снижению. Таким образом, произошло смещение акцента в сторону большей значимости САД и была подчеркнута сильная связь между смертностью от ИБС и величиной САД во всех возрастных группах. Точно такая же связь была выявлена между смертностью от острого нарушения мозгового кровообращения и показателями САД.
   Исследования отечественных авторов, проведенные в рамках проекта липидных исследовательских клиник в одном из районов Москвы и Санкт-Петербурга, выявили интересные факты. Проспективное наблюдение за смертностью осуществлялось в течение 19 лет у 7815 мужчин в возрасте 40-59 лет и в течение 14 лет у 3074 женщин в возрасте 30-69 лет. При анализе относительного риска смертности от ИБС в зависимости от формы АГ оказалось, что относительный риск (ОР) смертности для лиц с изолированной диастолической АГ (ИДАГ) составил 1,2, при систолической АГ (ИСАГ) - 1,8, для систоло-диастолической АГ - 2,4 по сравнению с лицами, не имевшими повышенного АД. Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) слабо коррелировала с однократно измеренным АД, однако связь оказывается более тесной при проведении суточного мониторирования АД (СМАД). Так средние величины суточного АД теснее коррелируют с ММЛЖ, а ночное снижение АД обнаруживает обратную корреляцию с ММЛЖ. Как известно, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) представляет сложную реакцию не только на АГ, но и на весь спектр перечисленных трофических факторов. В рамках Фремингемского исследования показано, что наличие ГЛЖ сопряжено с пятикратным увеличением смертности в течение 5 лет наблюдения. В другом исследовании (M.S. Cooper и соавт., 1990) наблюдалось 1893 пациента, при эхокардиографическом исследовании у которых выявлена ГЛЖ. По истечении 6 лет наблюдения было отмечено, что при увеличении толщины задней стенки левого желудочка на 1 мм риск смертельных осложнений увеличивался в 7 раз.
   В отношении мозгового инсульта большинство проспективных исследований также подтвердило большую роль САД. В исследовании MRFIT относительный риск развития инсульта составил 8,2 для САД и всего 4,4 - для ДАД. Данные других авторов (С.А. Шальнова, А.Д. Деев, Р.Г. Оганов, Д.Б. Шестов, 2002) указывают несколько меньшие величины: так относительный риск для ИСАГ составил 3,2, при ИДАГ - 1,3, но при одновременном повышении САД и ДАД относительный риск возрастал до 4,1.
   Поражение почек - третий по частоте поражения орган-мишень. В период, когда отсутствовали эффективные антигипертензивные препараты, злокачественная и тяжелая АГ всего в течение 5 лет приводила к терминальной почечной недостаточности. Результаты MRFIT свидетельствуют о высокой непрерывной положительной связи между АГ и риском развития хронической почечной недостаточности (ХПН). В V докладе ОНК (1995) отмечен рост риска развития ХПН при возрастании степени повышения АД. При этом величина САД была более точным предиктором развития ХПН, нежели уровень ДАД. Однако адекватное лечение АГ хотя и снижало частоту ИБС и мозгового инсульта, существенного снижения частоты ХПН достигнуто не было.
   Современное понимание существа ССЗ заключается и в более глубоком осмыслении значения расстройств метаболизма. Это уже упоминавшаяся гиперлипидемия, гиперурикемия, но в особенности патология углеводного обмена, начиная от нарушения толерантности к глюкозе, вплоть до развития сахарного диабета типа 2 (СД 2). Так, согласно результатам Фремингемского исследования у больных СД в сочетании с АГ серьезные сердечно-сосудистые осложнения выявляют в 5 раз чаще, нежели в сопоставимых возрастных группах общей популяции.
   Не вызывает сомнения, что систематическое лечение АГ с эффективным контролем ее уровня является краеугольным камнем предотвращения "движения" по пути сердечно-сосудистого континиума. Еще в достаточно раннем (70-е годы) исследовании HDFP при 5-летнем наблюдении за 10 940 больными (в возрасте 30-69 лет) с ДАД>90 мм рт.ст., получавшими систематическое лечение "старыми" препаратами по так называемой "ступенчатой" схеме (хлорталидон или триамтерен, резерпин или метилдопа, гидралазин, гуанетидин) было показано снижение смертности от всех ССЗ на 17% по сравнению с больными, леченными "обычным" методом. Повторное обследование спустя 12 лет показало, что ГЛЖ в группе "систематически" леченных была менее выраженной.    

АГ и метаболический синдром
   
Известно, что АГ является одним из составных компонентов метаболического синдрома (МС), интерес к которому в последние 20 лет существенно возрос. Согласно критериям АТР III (Adult Treatment Panel) в модификации ГНИЦ ПМ РФ диагноз МС может ставиться, если имеются три из пяти перечисленных ниже признаков:
   • Абдоминальное ожирение (окружность талии у мужчин > 102 см и у женщин > 88 см).
   • Высокий уровень триглицеридов > 150 мг/дл (1,69 ммоль/л).
   • Низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности < 39/50 мг/дл или 1,04/1,29 ммоль/л для м/ж.
   • САД > 130 и/или ДАД > 85 мм рт.ст.
   • Уровень глюкозы в плазме > 110 мг/дл (6,1 ммоль/л).
   Метаболический синдром в популяции встречается в 10-24% случаев, однако при его выявлении АГ присутствует более чем в половине случаев. В то же время вероятность развития АГ у лиц с избыточной массой тела на 50% выше, нежели у лиц с нормальной массой тела (Фремингемское исследование). Наконец, 70-80% больных СД 2 имеют АГ. Сочетание АГ и метаболических нарушений несет в себе угрозу преждевременной инвалидизации и смерти от сердечно-сосудистых осложнений. Так, если при СД 2 без сопутствующей АГ риск развития ИБС и мозгового инсульта повышается в 2-3 раза, хронической почечной недостаточности в 15-20 раз, полной потери зрения в 10-20 раз, то при присоединении АГ риск этих осложнений возрастает еще в 2-3 раза. Таким образом, коррекция АД становится первостепенной задачей в лечении больных МС и СД 2.
   Согласно современным представлениям в основе МС и СД 2 лежит инсулинорезистентность с последующим компенсаторным увеличением инсулина в крови (гиперинсулинемия). Гиперинсулинемия вызывает повышение уровня АД посредством нескольких механизмов:
   • инсулин повышает активность симпатической нервной системы, тем самым увеличивая сердечный выброс;
   • инсулин повышает реабсорбцию натрия и воды в проксимальных канальцах почек, что приводит к гиперволемии;
   • будучи митогенным фактором, инсулин усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, что сужает их просвет и приводит к повышению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС);
   • инсулин блокирует активность Na-K-АТФазы и Са-Mg-АТФазы, тем самым увеличивая внутриклеточное содержание Na+ и Са2+ и повышая чувствительность сосудов к действию вазоконстрикторов, в еще большей степени повышает ОПСС.
   Повышение ОПСС приводит к снижению почечного кровотока, что вызывает активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и дальнейший рост АД.
   Связь гиперинсулинемии и повышения АД доказывалась еще и фактом большой вероятности развития АГ у здоровых лиц, имеющих гиперинсулинемию.
   Несомненный вклад в развитие АГ при МС вносит дисфункция эндотелия, развивающаяся в условиях инсулинорезистентности и выражающаяся в снижении секрекции оксида азота (NO) и повышении секреции мощнейщего вазоконстриктора - эндотелина-1. Придается также значение лептину - гормону, синтезируемому адипоцитами висцеральной жировой ткани. В настоящее время хорошо известно, что уровень лептина тесно коррелирует с величиной индекса массы тела, АД, содержанием ангиотензина и норадреналина плазмы крови.
   АГ у больных с МС имеет ряд особенностей, которые следует учитывать при назначении антигипертензивной терапии:
   • отсутствие ночного снижения АД (nondippers);
   • высокий уровень пульсового АД;
   • АГ сопровождается тахикардией в покое;
   • гипертрофия миокарда сопровождается концентрическим ремоделированием левого желудочка сердца;
   • высокое ОПСС сочетается с нормальным сердечным выбросом.
   При развитии СД 2 часто отмечаются поражения органов-мишеней в виде уже упоминавшегося ремоделирования левого желудочка, а также микроальбуминурии, поражения сосудов глазного дна, сниженной эластичности и увеличенной жесткости сосудов.
   Лечение АГ при МС и СД 2 оправдано не только в связи с неблагоприятным воздействием АГ на органы-мишени, но еще и потому, что АГ, возможно, имеет прямое отношение к формированию МС и СД 2, являясь пусковым моментом в развитии этих состояний. Антигипертензивная терапия, таким образом, может рассматриваться как патогенетическая терапия МС и СД 2.
   Целый ряд многоцентровых исследований с большой убедительностью демонстрирует целесообразность активной антигипертензивной терапии у таких больных. Было показано, что интенсивный контроль АД позволяет снизить частоту неблагоприятных исходов. Так, в исследовании SHEP было показано, что при лечении 583 больных СД 2 диуретиками (хлорталидон) и b-адреноблокаторами (атенолол) или резерпином по сравнению с плацебо количество неблагоприятных исходов со стороны сердечно-сосудистой системы значительно снизилось. Аналогичные данные были получены при использовании антагонистов кальция в исследовании Syst-Eur. Так, в подгруппе пожилых лиц с СД терапия нитрендипином достоверно снижала не только риск смерти, зависящей от сердечно-сосудистых осложнений, но и вероятность развития нефатальных "событий". В исследовании НОРЕ у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (38%) имелся СД; ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) рамиприл достоверно уменьшал число неблагоприятных сердечно-сосудистых "событий" по сравнению с плацебо, достоверно снижал общую смертность и частоту микрососудистых осложнений. В исследовании НОТ было показано, что наиболее низкое количество сердечно-сосудистых осложнений в группе больных, страдающих СД, было получено при наибольшем снижении АД. В исследовании ABCD в группе с интенсивным снижением АД (ДАД 75 мм рт.ст.) по сравнению с группой умеренного снижения АД (ДАД 80-89 мм рт.ст.) общая смертность пациентов была ниже. Также в исследовании UKPDS у больных с более "жестким" контролем АД (в среднем 144/82 мм рт.ст.), было достоверно меньше инсультов (на 44%) и сердечной недостаточности (на 66%), а также микрососудистых осложнений (на 37%), нежели в группе больных, где снижение АД было менее интенсивным (в среднем 154/87 мм рт.ст.).
   Все это привело к тому, что в современных международных и отечественных "Рекомендациях по диагностике, профилактике и лечению артериальной гипертонии" целевыми уровнями АД для больных СД считают значения АД не более 130/80 мм рт.ст, а при наличии протеинурии более 1 г/сут - не выше 125/75 мм рт.ст.    

Выбор антигипертензивного лекарственного препарата
   
Представляются весьма значимыми требования к антигипертензивному препарату у больных с МС и СД. Он должен отвечать следующим требованиям:
   • механизм действия должен уменьшать реабсорбцию Na+ и воды; не усиливать дисфункцию эндотелия; не активировать симпатическую нервную систему (СНС);
   • эффективно контролировать АД в течение суток, улучшая профиль АД;
   • обеспечивать защиту органов-мишеней;
   • не влиять отрицательно на липидный, углеводный, пуриновый обмен (быть метаболически нейтральным).
   Учитывая большое участие в патогенезе АГ при МС и СД повышенной активности СНС, следует рассмотреть вопрос о возможности применения в лечении данной категории больных b-адреноблокаторов. Целесообразность их применения вполне очевидна, так как b-адреноблокаторы у таких больных должны осуществлять профилактику жизнеопасных аритмий и внезапной смерти, препятствовать развитию эпизодов ишемии миокарда, снижать риск развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта.
   Имеющиеся в литературе данные убеждают в этом с очевидностью. Так, в шести крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях показано влияние b-адреноблокаторов на прогноз больных СД, имеющих хроническую сердечную недостаточность (ХСН). Выявлено достоверное снижение риска смертности у таких больных (ОР 0,84). Имеющийся опыт (исследование UKPDS) также свидетельствует о благоприятном действии атенолола при СД 2. Однако следует учесть, что атенолол не является метаболически нейтральным препаратом, поэтому было бы весьма перспективным использование у больных с МС и СД метаболически нейтральных b-адреноблокаторов.
   Совершенствование b-адреноблокаторов (появление препаратов III поколения) привело к созданию неселективного препарата карведилола и высокоселективного препарата небиволола, обладающих вазодилатирующими свойствами и в связи с этим по-иному влияющих на чувствительность тканей к инсулину. Действительно, в работах (S. Jacob и соавт., 1998; Н.М. Чихладзе, И.Е. Чазова, 2004) указывается, что карведилол увеличивает чувствительность тканей к инсулину (т. е. снижает инсулинорезистентность). Эту способность карведилола связывают с b1-адреноблокирующей активностью, которая может быть особенно выражена в сочетании с блокадой b2-адренорецепторов.
   Несколько иной механизм снижения инсулинорезистентности у небиволола. Индукция небивололом оксида азота обусловливает периферическую вазодилатацию и повышение утилизации глюкозы периферическими мышцами. Антигипертензивный эффект небиволола и его метаболическая нейтральность у больных с МС и СД 2 убедительно продемонстрирована в ряде исследований. В весьма обстоятельной работе (А.А. Александров, 2004) у больных СД 2 до и после назначения небиволола проводилось определение инсулинорезистентности с помощью клемп-теста. Было показано, что улучшение чувствительности к инсулину происходит у 78,6% больных, получавших небиволол. Отмечено также, что при сочетании СД 2 с ИБС после лечения небивололом происходит достоверное снижение индекса нарушения секторальной сократимости левого желудочка сердца. Достоверность связи между уменьшением нарушений сократимости и применением препарата подтверждается тем, что отмена небиволола и возвращение к применению другого b-адреноблокатора (атенолола) сопровождается возвратом исходного уровня нарушений секторальной сократимости. В работе делается вывод о возможности применения b-адреноблокаторов не менее чем у 80% больных СД 2, при этом подобный препарат должен иметь свойства селективного b1-адреноблокатора и обладать вазодилатирующими свойствами, не связанными с внутренней симпатомиметической активностью.

Информация о лекарственном препарате

НЕБИЛЕТ (небиволола гидрохлорид)

  Средняя суточная доза составляет 2,5-5 мг (1/2-1 таблетка 1 раз/сут) для взрослых. Гипотензивный эффект становится выраженным через 1-2 недели лечения, а в ряде случаев - к 4-й нед лечения.
   Возможно применение препарата в виде монотерапии или в составе комбинированной антигипертензивной терапии.
   При необходимости суточную дозу можно увеличить до 10 мг (2 таблетки в один прием).

Представлена краткая информация по дозированию лекарственных средств у взрослых.
Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.


   В другой работе (И.Е. Чазова, В.Б. Мычка, 2004) назначение больным с МС небиволола в дозе 5 мг в течение 24 нед привела к достоверному снижению среднего, максимального и минимального САД и ДАД в дневные часы и максимального САД и ДАД в ночные часы. Монотерапия небивололом привела к достоверному снижению вариабельности САД и ДАД в дневные и ночные часы. Назначение лишь одного небиволола в качестве антигипертензивного средства позволило достичь целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт.ст) у 70% больных, что следует признать весьма удовлетворительным результатом. На фоне приема небиволола уровень глюкозы, определяемый натощак, практически не менялся по сравнению с исходным уровнем, в то же время постпрандиальной уровень глюкозы достоверно уменьшился. Отмечено также достоверное снижение уровня инсулина, уровень С-пептида также снизился (но не достоверно). Липидный спектр не претерпел каких-либо сдвигов, за исключением достоверного снижения триглицеридов. Точно так же не изменился уровень мочевой кислоты. Все это свидетельствует о метаболической нейтральности небиволола при назначении больным СД 2.
   В исследовании (О.О. Ахмедова, Ю.В. Гаврилов, В.В. Петрий, В.И. Маколкин и соавт., 2003), проводилось сравнительное изучение антигипертензивной и антиишемической эффективности небиволола и метопролола-тартрата у больных СД 2, сочетавшихся с ИБС и АГ. Оба препарата эффективно снижали АД, причем по числу респондеров небиволол превосходил метопролол (78,4% против 66,5%). Небиволол в суточной дозе 5-7,5 мг более выражено, чем метопролол в суточной дозе 75-100 мг, по данным СМАД уменьшал средние показатели САД и ДАД в дневной, ночной период и за сутки в целом. Оба препарата в равной мере уменьшали вариабельность АД, в большей степени влияя на вариабельность САД за день. Гемодинамические эффекты метопролола были обусловлены снижением сердечного индекса (на 12%) и незначительного повышения ОПСС (на 8,7%), тогда как небиволол не изменял сердечный индекс, но уменьшал ОПСС (на 11,2%). Оба препарата отличались метаболической нейтральность, однако небиволол достоверно снижал уровень триглицеридов (на 19,2%).
   Метаболическая нейтральность небиволола была также подтверждена в работе (А.А. Кириченко, Е.В. Миронова, 2002): так, эффективная терапия небивололом больных с I-II степенью повышения АД не изменила исходные уровни глюкозы и холестерина.
   Таким образом, у больных МС и СД 2 оправдано применение высокоселективного b-адреноблокатора небиволола, метаболически нейтрального и обладающего также вазодилатирующей активностью.



В начало
/media/refer/06_02/53.shtml :: Sunday, 24-Sep-2006 16:27:21 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster