Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 2/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / ГАСТРОЭНТЕРОЛОГ

Коррекция микрофлоры кишечника пробиотиками у больных антибиотико-ассоциированной диареей


А.И.Парфенов*, И.Н.Ручкина*, Г.А.Осипов**

*Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии. ** Научный центр сердечно-сосудистой хирургии, академическая группа акад. РАМН Ю.Ф. Исакова, Москва

Актуальность проблемы
   
Одним из осложнений антибактериальной терапии является диарея. По данным различных авторов, антибиотикоассоциированная диарея (ААД) развивается у 2 - 35% пациентов, получавших антибиотики. У большинства больных ААД появляется во время курса лечения антибиотиками, а у 30% - спустя несколько дней после его прекращения. Непосредственным этиологическим фактором ААД, большинство исследователей считают клостридии, в частности Clostridium difficile (CD). Среди взрослого населения уровень ее носительства низкий и достигает 2-3%. Условиями размножения клостридий являются бескислородная среда и угнетение роста нормальной флоры кишечника. Этиопатогенетической терапией ААД и псевдомембранозного колита считается назначение ванкомицина и метронидазола. В последние годы появились клинические наблюдения развития псевдомембранозного колита на метронидазол и ванкомицин, что заставило искать новые схемы лечения ААД. Представляют интерес сообщения о возможности лечения ААД большими дозами пробиотиков с появлением клинического улучшения.   

Кишечная микробная флора: современное состояние вопроса
   
Опираясь на сегодняшние знания о кишечной микробной флоре, количество которой на порядок больше, чем количество клеток организма, можно утверждать, что мы имеем дело с самостоятельной системой, многие функции которой еще предстоит узнать. Большие возможности для ее изучения открыл метод газовой хроматографии - масс-спектрометрии (ГХ-МС), позволяющий детектировать микроорганизмы по нелетучим жирным кислотам (ЖК) клеточной стенки микроорганизмов. Известно, что состав ЖК в стенке микроба строго специфичен. Поэтому профиль ЖК бактерий является как бы их визитной карточкой подобно отпечаткам пальцев. Метод ГХ-МС, база данных и программа расчета обеспечивают количественный мониторинг более 1000 видов бактерий, грибов и актиномицетов микробиоты в любом субстрате по различным вариантам профиля 20 человеческих ЖК.
   С помощью этого метода установлено, что на поверхности слизистой оболочки тонкой кишки находится до 1011 микроорганизмов на 1 г ткани, что на 6 порядков больше, чем в ее полости. Существенную долю микробиоты тощей кишки составляют эубактерии (истинные бактерии) и аэробные актиномицеты (микроорганизмы, соединяющие в себе черты бактерий и грибов) - 1,3 ґ 1010 ед/г , а также близкие к ним микроорганизмы, широко распространенные в почве, воде и воздухе. Трудности их бактериологической верификации и культивирования до недавнего времени являлись препятствием в изучении значения этих микроорганизмов для человека. Сейчас уже известно, что они превосходят всю прочую сапрофитную флору по продукции витаминов, веществ, обеспечивающих колонизационную резистентность, и обладают мощным ферментативным аппаратом.
   Формирование биопленки обеспечивается способностью наиболее жизнеспособной микрофлоры к адгезии, т.е. прилипанию к мембранам энтероцитов. Возникает вопрос о физиологической целесообразности такой тесной связи между микроорганизмами и кишечником. Наиболее обстоятельно изучена роль основных представителей симбионтной микрофлоры: бифидо- и лактобактерий.

Таблица 1. Сведения о применявшихся антибиотиках у больных ААД.

Болезнь

Название антибиотиков

Длительность курса

Хронический бронхит

Ампициллин, ампиокс, цефазолин, гентамицин ципрофлоксацин, кларитромицин

2 курса по 10-14 дней со сменой препарата

Простатит

Доксициклин, метронидазол, рулид, ровамицин, офлоксацин, ципрофлоксацин, ампициллин

2-3 курса по 14 дней со сменой препарата

Аднексит, эндометрит

Метронидазол, клофоран, доксициклин, мидекамицин, рулид, азитромицин

2-3 курса по 2 нед со сменой препарата

Таблица 2. Динамика клинических симптомов у больных ААД под влиянием терапии энтеролом.

Симптом

Количество больных с симптомами(n = 17 человек)

до лечения

через 7 дней лечения

через 3 нед лечения

Частота стула:

3-4 раза в сутки

6

11

Нет

4-6 раз в сутки

11

Нет

Нет

1-2 раза в сутки

Нет

6

17

Метеоризм

17

12

Нет

Вздутие и урчание

17

12

Нет

Боли в животе

17

11

Нет

Масса тела:

потеря на 2-4 кг

17

Нет

Нет

стабильный

 

17

 

увеличение

 

 

17

Таблица 3. Динамика показателей фекальной микрофлоры у больных ААД под влиянием энтерола.

Показатели бактериологического исследования кала

Результаты (n=17 чел)

до лечения

через 3 нед лечения энтеролом

Бифидобактерии (норма 108)

Ниже нормы (< 106 )

107

Бактероидоподобные (норма 107)

Ниже нормы (106)

107

Лактобактерии (норма 107-108)

Ниже нормы (105)

106

Кишечная палочка (норма 106-107)

Ниже нормы (105)

106

Гемолизирующая E.coli (норма 0)

У 15 больных выше нормы (104)

Нет

Кокковые формы в общей сумме микроорганизмов (норма Ј25%)

Выше нормы у всех больных более 35%

Норма

Энтерококки (норма Ј104)

Выше нормы у 12 больных (105)

Норма

Протей (норма Ј104)

Выше нормы у 5 больных (105)

Норма

Клебсиелла (нормаЈ104)

Выше нормы у 5 больных (105)

Норма

Дрожжеподобные грибы (норма Ј104)

У всех больных (106-107)

Норма

Клостридии (норма 0)

Определялись у 7 больных

Нет

Патогенные микроорганизмы семейства кишечных

Нет

Нет


   Долгое время было неясно, каким образом макроорганизм обеспечивает трофологическую составляющую обмена энтероцитов. Откуда берется пластический материал для смены эпителиального покрова слизистой оболочки тонкой кишки, если общая площадь ее приближается к 200 м2, а продолжительность жизни энтероцита в среднем составляет около 2 сут? При этом качество этой работы должно быть исключительно высоким, так как "негерметичность" эпителиального покрова кишки таит в себе опасность развития бактериемии и септицемии, а недостаточное дифференцирование энтероцитов приведет к дефектам мембранного пищеварения и всасывания. Ответом на этот вопрос служит факт развития атрофии кишечника у стерильных животных и способность энтероцитов ассимилировать продукты метаболизма лакто- и бифидобактерий ЖК, которые участвуют в обеспечении трофики, роста, дифференцировании энтероцитов и обеспечении барьерной функции кишечника. Исходя из трофической роли микрофлоры, нетрудно представить себе ее влияние на поддержание нормальных параметров мембранного пищеварения, всасывания, проницаемости (барьерной функции), моторики. С другой стороны, понятен ущерб, наносимый кишечнику и организму в целом разрушением этой системы.    

Восстановление нарушенной микрофлоры кишечника
   
В последние годы в качестве альтернативы антибактериальным препаратам все большее распространение получают бактериальные препараты, не подавляющие нормальную микрофлору кишечника. С учетом новых данных о мукозной микрофлоре тощей кишки определенные перспективы восстановления нарушенной микрофлоры кишечника могут быть связаны с энтеролом - натуральным биологическим препаратом, созданным на основе лиофилизированных штаммов Saccharomyces boulardii (S. boulardii). Этот штамм выделен в Индокитае из тропических плодов, оптимальной температурой развития является 300С, что соответствует температуре в полости кишечника человека. По данным рандомизированных исследований, установлено, что энтерол устойчив к воздействию соляной кислоты и в активном состоянии достигает кишечника.
   S. boulardii обладают естественной генетически обусловленной устойчивостью к антибиотикам и сульфаниламидам. Препарат обладает антимикробным действием в отношении условно-патогенных и ряда патогенных микроорганизмов. В течение ряда лет энтерол успешно применяется в Европе в терапии различных заболеваний кишечника. Известно, что S. boulardii оказывают трофический эффект на слизистую оболочку кишечника благодаря способности к синтезу полиаминов. При назначении энтерола повышается местный иммунный ответ, так как увеличивается синтез IgA в слизистой оболочке тонкой кишки, активируется фагоцитоз и комплемент. Одна капсула или пакетик препарата содержит 250 мг лиофилизированных Sac-charomyces boulardii.   

Информация о лекарственном препарате

ЭНТЕРОЛ (комбинированный препарат)

Назначают взрослым и детям старше 3 лет по 1-2 капсуле 2 раза/сут в течение 7-10 дней. Капсулы следует принимать за 1 ч до еды и запивать небольшим количеством жидкости.

Представлена краткая информация по дозированию лекарственных средств у взрослых.
Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

Собственные исследования
   
В нашем институте проводилась работа с целью оценки влияния пробиотика энтерола на динамику клинических симптомов и состав мукозной микрофлоры в биоптатах тощей кишки и фекалий у больных ААД. У обследованных нами больных с ААД диарейный синдром развился вследствие длительных курсов антибиотиков, назначенных по поводу хронических инфекций бронхолегочной и мочеполовой систем. Продолжительность диареи составляла от 2 до 2,5 мес, несмотря на повторные курсы пробиотиков (бификол, бифидумбактерин, колибактерин, лактобактерин). От момента появления диареи до поступления в ЦНИИГ проходило 2-4 мес. На догоспитальном этапе диарея расценивалась как проявление дисбактериоза и хронического колита. Больным проводились повторные курсы лечения панкреатическими ферментами, вяжущими средствами, пробиотиками (бифидумбактерин, лактобактерин, бификол), имодиумом. Лечение не оказывало стойкого положительного эффекта, и больные направлялись на стационарное лечение. Сведения о применявшихся антибиотиках представлены в табл.1.
   Всем больным проводили эндоскопическую эзофагогастроинтестиноскопию с биопсией и колоноскопию, а для оценки состава фекальной микрофлоры традиционный бактериологический анализ кала (до и после назначения энтерола).
   В клинике института состояние больных оставалось удовлетворительным, частота поноса не превышала 3-6 раз в сутки. Стул был необильный, кашицеобразной консистенции с примесью слизи, сочетался с метеоризмом, вздутием, урчанием и болями в животе. За время болезни у всех больных отмечалась потеря массы тела от 2 до 4 кг.
   Клинические анализы крови и мочи у всех больных оставались нормальными. В бактериологических анализах отмечалось снижение содержание бифидо-, лактобактерий и бактероидов на несколько порядков с одновременным ростом условно-патогенной микрофлоры. У ряда больных в посевах кала обнаружены клостридии. При эндоскопических исследованиях слизистая оболочка тонкой и толстой кишки у 1/3 больных не была изменена, у остальных можно было видеть умеренно отечную и гиперемированную слизистую оболочку тонкой, толстой кишки или всех осмотренных отделов кишечника.
   Всем больным проводили монотерапию энтеролом в течение 3 нед. Препарат назначали по 1 капсуле 3 раза в день. Одновременно с энтеролом больные получали поливитамины. Результаты оценивали в течение всего курса лечения - 3 нед и через 7 дней после завершения приема энтерола.
    В табл. 2 показана динамика клинических симптомов у больных ААД под влиянием терапии энтеролом.
   Как видно из табл. 2, положительный эффект энтерола наблюдался в течение первой недели лечения. Так, с 3-5-го дня уменьшилась частота стула и через неделю у 1/3 пациентов не превышала 1-2 раз в сутки. Кал становился оформленным. У оставшихся больных ААД стул нормализовался на 2-й нед приема энтерола.
   Дисбиоз кишечника устранялся медленнее. Изменения состава фекальной микрофлоры в процессе лечения представлены в табл. 3. Из таблицы следует, что у всех больных до лечения энтеролом отмечалось снижение представителей нормальной флоры толстой кишки (бифидо- и лактобактерий, бактероидов), увеличение условно-патогенных микроорганизмов и микроорганизмов со сниженными ферментативными свойствами. Патогенные микроорганизмы кишечной группы не высеивались.
   У 1/3 пациентов в бактериологическом анализе кала определялись клостридии. Через 3 нед приема энтерола наряду с устойчивой клинической ремиссией улучшался состав фекальной микрофлоры (см. табл. 3).
   Применение метода ГХ-МС дало возможность измерить численность более 50 таксонов микроорганизмов кишечника не только в фекалиях, но и в слизистой оболочке тощей кишки путем анализа их маркеров (ЖК) непосредственно в биоптатах, полученных при интестиноскопии.
   Анализ микробного состава фекалий методом ГХ-МС у больных ААД, принимавших энтерол, показал различные отклонения в составе микрофлоры здоровых людей. Прежде всего у всех больных ААД до назначения энтерола выявлено многократное в сравнении с контрольной группой снижение общего содержания бактерий в фекалиях при одновременном росте условно-патогенной микрофлоры. В результате применения энтерола у больных ААД изменялась численность ряда микроорганизмов в сторону нормы, но по общей сумме концентрация ее увеличивалась слабо, не достигая нормы. При этом сохранялся дефицит эубактерий и лактобактерий, но уменьшалось содержание различных видов клостридий, кокков и других условно-патогенных микроорганизмов.
   Результаты анализа микрофлоры биоптатов тощей кишки показали, что в отличие от общепринятого мнения развитие ААД связано с ростом Cl. dificile, в нашей группе больных обнаружено повышение численности преимущественно Cl. perfringens и Cl. propionicum. Одновременно увеличивалась концентрация Н.pylori, Enterobacteriacea, Eubacterium, обладающих свойством повреждать энтероциты. Зафиксирован рост энтерококков, микроскопических грибов, продуцирующих ситостерол и кампестерол. Из актиномицетов в 100% случаев отмечено превышение по маркерам псевдонокардий. Обнаружено повышение Psevdomonus aeruginosa (синегнойной палочки) и Bacillus cereus, не выявляемых у здоровых людей.
   Микрофлора тощей кишки в большей степени, по сравнению с микрофлорой фекалий, реагировала на энтерол. Это проявлялось в двукратном увеличении общего уровня колонизации большинства представителей нормальной микрофлоры у всех пациентов с ААД после приема энтерола. Существенно вырастали показатели лактобацилл, бифидобактерий, микобактерий, аэробных актиномицетов и других микроорганизмов. Эффект энтерола на состав мукозной микрофлоры тощей кишки отчетливо проявлялся существенным увеличением количества эубактерий, лактобацилл, бифидобактерий, аэробных актиномицетов. В результате уровень колонизации тощей кишки удвоился, по сравнению с исходными данными, за счет роста нормальной микрофлоры.
   Итак, результаты количественного анализа микроорганизмов кишечника в слизистой оболочке тощей кишки и фекалиях 1/3 исследованных больных ААД позволили выявить сложную картину перестройки микробиоты в результате применения пробиотика энтерола - препарата дрожжей Saccharomyces boulardii. У всех этих больных выявлен тотальный дефицит колонизации при одновременном увеличении численности отдельных представителей микробного сообщества. Сопоставление микробных профилей до и после курса лечения энтеролом показало, что в тонкой кишке происходят изменения, одинаково направленные у всех обследованных в сторону восстановления нормальной микрофлоры. Однако ее восстановления до уровня колонизации практически здоровых людей не происходит, несмотря на положительный клинический эффект. Тенденций к специфическому воздействию энтерола на определенные микроорганизмы или их группы при этом не выявлено. В составе фекальной микрофлоры у больных ААД можно усмотреть тенденцию к усугублению общего дефицита микрофлоры, подавлению клостридий перфрингенс, лактобацилл, энтерококков, некоторых эубактерий и пропионобактерий.
   В целом полученные данные показали, что под влиянием энтерола происходит увеличение количества мукозной микрофлоры и снижение концентрации фекальной микрофлоры. Следовательно, можно предположить, что энтерол оказывает влияние на жизнедеятельность и жизнеспособность микробов. В результате происходит повышение их способности к адгезии.
   Обнаруженные тенденции к нормализации эубиоза дают основание рекомендовать применение энтерола не только до наступления клинической ремиссии, т.е. прекращения диареи и других симптомов, свойственных дисбиозу, но и после ее наступления.
   Таким образом, исходя из полученных данных, можно заключить, что ААД не связана с определенным инфекционным агентом, в частности Cl. difficile, а характеризуется значительными неспецифическими изменениями нормальной мукозной микрофлоры тонкой кишки в сторону увеличения концентрации до 50 видов контролируемых микроорганизмов.   

Практические рекомендации
   
1. ААД не связана с определенным инфекционным агентом (как ранее считалось, с Cl. difficile) и сопровождается выраженными неспецифическими изменениями мукозной микрофлоры тонкой кишки
   2. В результате 3-недельного курса лечения энтеролом нормализуются показатели фекальной микрофлоры и исчезают признаки бактериального обсеменения тонкой кишки. Изменения микрофлоры слизистой оболочки тонкой кишки носят более глубокий характер и нормализуются медленнее. Поэтому лечение должно продолжаться и после наступления клинической ремиссии.
   3. Энтерол может быть включен в современную терапию дисбактериоза кишечника в качестве антибактериального препарата, не угнетающего роста нормальных микроорганизмов.
   4. Для предупреждения развития ААД назначение антибиотиков рекомендуется сочетать с приемом энтерола либо назначать его после антибактериальной терапии.



В начало
/media/refer/06_02/83.shtml :: Sunday, 24-Sep-2006 16:27:46 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster