Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 4/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

Комбинированная терапия артериальной гипертонии


Л.Г.Ратова, И.Е.Чазова

НИИ клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Росздрава, Москва

Комбинированная антигипертензивная терапия имеет целый ряд неоспоримых преимуществ.
   
Прежде всего при назначении рациональных комбинаций происходит не механическое сложение эффективности назначаемых совместно препаратов, а потенцирование их действия. Это обусловлено тем, что различные классы АГП действуют на различные звенья патогенеза АГ, тем самым дополняя действие друг друга.
   Рациональная комбинированная терапия приводит к торможению контррегуляторных механизмов, которые запускаются на начальном этапе назначения АГП. Установлено, что эти механизмы включаются практически всегда при назначении препаратов, снижающих АД, и приводят к уменьшению их эффективности.
   Еще одним достоинством комбинированной антигипертензивной терапии является уменьшение частоты появления побочных эффектов и улучшение переносимости лечения. Известно, что с увеличением дозы препарата происходит усиление не только его терапевтического, но и появление (усиление) побочных действий. Поэтому лекарственное средство, назначенное в низких дозах, значительно реже вызывает нежелательные побочные реакции, чем назначаемое в субмаксимальных и максимальных дозах. Кроме этого, снижение частоты появления побочных эффектов при грамотном подборе препаратов для совместного применения происходит потому, что одно из лекарств в комбинации "противостоит" побочным эффектам другого, и наоборот. В последнее время созданы и успешно внедряются в клиническую практику очень низкодозовые комбинации АГП, в состав которых входят препараты в дозировках ниже минимально эффективной. Они являются альтернативой монотерапии, обеспечивая сходное антигипертензивное действие при лучшей переносимости.
   И наконец, признанным считается факт, что комбинированная терапия наиболее эффективно предотвращает поражение органов-мишеней и приводит к уменьшению числа ССО у пациентов с АГ. Это было показано целым рядом работ.
   Следует подчеркнуть, что преимущества комбинированной терапии, заключающиеся в потенцировании антигипертензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов, присущи лишь так называемым рациональным комбинациям АГП. К ним относятся сочетания диуретика с
b-блокатором (БАБ), диуретика с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина II (БРА), диуретика с антагонистом кальция (АК); АК с ИАПФ или БРА, АК (дигидропиридинового ряда) и b-блокатора; a- и b-блокатора (рис. 2, табл. 1).  

Основная цель лечения пациентов с артериальной гипертонией (АГ) – снижение повышенного артериального давления (АД) и поддержание его на целевом уровне. Множество завершившихся в последние годы исследований наглядно продемонстрировали, что только "жесткий" контроль АД может достоверно снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений (ССО) – инфаркта миокарда (ИМ), острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов с АГ. С учетом результатов этих исследований были определены желательные целевые уровни АД. Согласно рекомендациям экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международного общества артериальной гипертонии (МОАГ), 1999 г. целевым уровнем АД для лиц молодого и среднего возраста, а также больных сахарным диабетом (СД) признаны величины, не превышающие 130/85 мм рт. ст., для лиц пожилого возраста – 140/90 мм рт. ст. В 2003 г. Европейским обществом по гипертонии (ЕОГ) совместно с Европейским обществом кардиологов (ЕОК) были приняты рекомендации по ведению больных с АГ и опубликован 7-й доклад американского объединенного национального комитета (JNC) по профилактике, обнаружению, определению и лечению высокого АД. В этих документах за целевой уровень АД также приняты величины не выше 140/90 мм рт. ст., а для пациентов с СД и поражением почек – не выше 130/80 мм рт. ст. Экспертами Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) в 2004 г. были приняты аналогичные целевые уровни АД.
   Достижение целевых уровней АД с помощью одного антигипертензивного препарата (АГП) возможно лишь у 30–50% больных с 1 и 2-й степенью тяжести АГ. У пациентов с 3-й степенью тяжести АГ, при наличии поражения органов-мишеней, СД, признаков ССО монотерапия эффективна лишь в редких случаях. В большинстве крупных клинических исследований добиться целевого снижения АД у больных АГ удавалось лишь при применении у части больных комбинации двух препаратов и более.
   В рекомендациях экспертов ВОЗ – МОАГ и экспертов ВНОК (2001 г.) по диагностике и лечению пациентов с повышенным уровнем АД одним из основных направлений в лечении АГ является применение комбинации АГП. "Средние" дозы лекарств часто неэффективны, и тогда перед врачом встает вопрос: продолжать увеличение дозы препарата до максимальной или к небольшой дозе первого препарата добавить второй. В последнее время в подавляющем большинстве случаев предпочтение отдается назначению комбинации АГП. Возможность проведения комбинированной антигипертензивной терапии внесена в алгоритм лечения уже у пациентов с 1-й степенью АГ, а у пациентов со 2-й степенью она рекомендуется в большинстве случаев.
   Согласно рекомендациям экспертов ВНОК, выбор моно- или комбинированной терапии зависит от уровня АД, наличия поражения органов-мишеней, факторов риска ССО. Монотерапию назначают с низких доз, так же как и комбинированную терапию, а пациентам с АД>160/100 мм рт. ст. при сочетании с СД, протеинурией, хронической почечной недостаточностью (ХПН) полнодозовая комбинированная терапия может быть назначена на старте лечения. Если целевое АД не достигается при проведении монотерапии – дозу препарата увеличивают либо переходят к назначению другого препарата в низкой дозе. В случае неэффективности комбинированной терапии переходят к назначению препаратов, входящих в состав использовавшейся комбинации в полной дозе или добавляют третий препарат в низкой дозировке. Если и эта терапия не приводит к достижению целевых уровней АД, то назначается комбинация 2–3 препаратов в обычных эффективных дозах. До сих пор остается открытым вопрос, каким пациентам можно назначать комбинированную терапию уже на первом этапе лечения. Для более простого принятия решения о том, как же лечить больного с АГ, пришедшего на прием впервые или повторно, мы предлагаем врачам использовать следующий алгоритм (рис. 1). Даже если пациент пришел впервые, у нас есть возможность измерить АД и предварительно оценить степень сердечно-сосудистого риска. Если риск низкий или умеренный, мы можем начать с изменения образа жизни и желтой стороны алгоритма, если риск высокий или очень высокий, необходимо сразу назначить медикаментозное лечение, идя по красной стороне. Преимущество алгоритма еще и в том, что, помогая быстро принять решение, он оставляет доктору полную свободу выбора в лечении пациента с АГ.
   Рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь хорошего антигипертензивного эффекта, который сочетается с отличной переносимостью и безопасностью лечения. В связи с тем что комбинированная терапия АГ становится одним из основных направлений при лечении больных АГ, широкое распространение получили фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства. Их использование позволяет получить устойчивый антигипертензивный эффект с минимальным количеством побочных явлений.   
   Конечно, комбинированная терапия необходима для достижения и поддержания целевого уровня АД, однако следует помнить, что комбинированная терапия – это прием как минимум двух лекарственных препаратов, кратность назначения которых может быть различной.
   Следовательно, применение препаратов в виде комбинированной терапии должно отвечать следующим условиям:
   • препараты должны иметь взаимодополняющее действие;
   • должно достигаться улучшение результата при их совместном применении;
   • должно быть усиление органопротективных свойств;
   • препараты должны иметь близкие фармакодинамические и фармакокинетические показатели, что особенно важно для фиксированных комбинаций.   

Диуретики и БАБ
   
Тиазидные диуретики и БАБ являлись до недавнего времени монополистами среди препаратов первого выбора в монотерапии АГ. Они и сейчас остаются одними из наиболее часто назначаемых препаратов первого выбора при лечении АГ. Эффективность и безопасность их как раздельного, так и совместного применения доказана и не подлежит сомнению.
   БАБ, являясь активными АГП, вызывают такие негативные побочные эффекты, как задержка натрия и повышение тонуса периферических сосудов, что ослабляет антигипертензивную эффективность препаратов данного класса. Назначение диуретиков, антигипертензивное действие которых связано с мочегонным и вазодилатирующим действием, приводит к выведению жидкости из организма с потерей натрия и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что позволяет усилить действие БАБ, а также предотвратить или по крайней мере уменьшить негативные реакции, наблюдающиеся при назначении последних. БАБ в свою очередь подавляя активность симпатоадреналовой системы (САС) и РААС, усиливают антигипертензивное действие диуретиков и уменьшают выраженность нежелательных побочных реакций, связанных с их действием. Имеются сообщения, что применение БАБ препятствует развитию гипокалиемии, возникающей при применении мочегонных. Эта комбинация пользуется популярностью прежде всего из-за своей низкой стоимости. Основным ее недостатком является то, что оба компонента – БАБ и диуретики – оказывают негативное влияние на липидный и углеводный обмены, а также снижают потенцию (табл. 2). Поэтому длительное применение подобного сочетания антигипертензивных препаратов не рекомендуется. Чтобы уменьшить неблагоприятное влияние этой комбинации антигипертензивных средств на обмен липидов и глюкозы, следует назначать небольшие дозы мочегонных препаратов – эквивалентные не более 6,25–12,5 мг гидрохлортиазида.
   К наиболее известным фиксированным комбинациям диуретика с БАБ относят:
   • Тенорик (атенолол 50/100 мг + хлорталидон 25 мг);
   • Лопрессор (HGT метопролол 50/100 мг + гидрохлортиазид 25/50 мг);
   • Индерид (пропранолол 40/80 мг + гидрохлортиазид 25 мг);
   • Корзоид (надолол 40/80 мг + бендрофлюметазид 5 мг);
   • Вискальдикс (пиндолол 10 мг + клопамид 5 мг) и др.

Диуретики и ингибиторы АПФ
   
В настоящее время эта комбинация является наиболее часто назначаемой из всех нефиксированных и фиксированных комбинаций лекарственных препаратов. Высокая эффективность и безопасность данной комбинации при лечении АГ отмечена в рекомендациях ВОЗ, ВНОК, ЕОГ – ЕОК и JNS 7.
   Антигипертензивное действие ИАПФ основано в первую очередь на уменьшении продукции ангиотензина II (АТ II). Поэтому наиболее выраженное антигипертензивное действие они оказывают на пациентов с повышенной активностью РААС, что было показано в целом ряде исследований. Антигипертензивные эффекты диуретиков во многом лимитированы реактивной гиперренинемией, связанной с активацией РААС, выраженность которой значительно снижается при одновременном назначении ИАПФ, усилении эффективности последних. Совместное применение ИАПФ и мочегонных позволяет расширить круг пациентов, "отвечающих" на терапию, так как эта комбинация эффективна не только у пациентов с высокой активностью РААС, но и у пациентов с нормо- и даже гипорениновой формами АГ. ИАПФ предотвращают развитие гипокалиемии, возникающей за счет стимуляции выработки альдостерона при действии диуретиков. Они способствуют обратному всасыванию калия, теряемому при назначении диуретиков. Совместное применение ИАПФ и диуретиков способствует усиленному выведению натрия из организма, уменьшая тем самым нагрузку объемом. Применение диуретиков способствует повышению уровня мочевой кислоты и глюкозы в крови, которое значительно ограничивается при совместном применении с ИАПФ, ослабляющими неблагоприятное влияние мочегонных препаратов на липидный, углеводный и пуриновый обмен.
   Снижение доз диуретика и ИАПФ в фиксированной комбинации происходит не только без потери, но даже с увеличением антигипертензивного эффекта и снижением частоты возникновения побочных действий при лечении этой антигипертензивной комбинацией. Применение комбинации ИАПФ + диуретик позволяет достигать целевого уровня АД более чем у 80% больных с АГ. Имея высокую антигипертензивную эффективность, эта комбинация доказала разноплановый органопротективный эффект в виде уменьшения выраженности гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ); нефропротекции (особенно у пациентов с СД) и способности восстанавливать нарушенную эндотелиальную функцию. Данная комбинация АГП обязательна к применению у пациентов с ХСН, наличием ГЛЖ, при диабетической нефропатии. Она также очень эффективна у пациентов с тяжелой АГ, у пожилых пациентов при неэффективности монотерапии ИАПФ.
   Из всех ИАПФ выделяется моэксиприл, который является на сегодняшний день единственным препаратом, полностью соответствующим требованиям, предъявляемым к антигипертензивным препаратам, применяемым в перименопаузе [8]. Кроме того, доказана его способность уменьшать гипертрофию миокарда левого желудочка (ГЛЖ) и оказывать благоприятное влияние на геометрию ЛЖ. В российском исследовании ЭНИГМА изучали антигипертензивную эффективность моэксиприла (препарат “Моэкс”) в виде монотерапии и в комбинации его с гидрохлортиазидом (ГХТ) в дозе 12,5–25 мг/сут у пациентов с мягкой и умеренной АГ, имеющих ГЛЖ во время активного лечения в течение 52 нед. За 52 нед лечения АД кл. снизилось с 165,1/99,2 до 134,5/83,4 мм рт. ст. (D=-30,6/-15,8, р<0,001). Целевой уровень АД был достигнут у 74,4% больных. Через 52 недели лечения монотерапию моэксом в дозе 7,5 мг/сут получали 8,6%, в дозе 15 мг/сут – 20,5% больных; комбинированную терапию моэксом – 15 мг/сут и ГХТ – 12,5 мг/сут 17,1% и ГХТ – 25 мг/сут 53,8% пациентов. Антигипертензивный эффект моэкса и моэкса с ГХТ при приеме однократно утром сохранялся через 24–26 ч после назначения, что подтверждает пролонгированное действие препарата, которое обеспечивает достаточный и равномерный антигипертензивный эффект в течение 24 ч при однократном приеме.
   До лечения все больные имели ГЛЖ по данным ЭхоКГ. Через 52 нед лечения моэксом и моэксом с ГХТ наблюдалось достоверное уменьшение ТЗС, ТМЖП, и КДР ЛЖ, что привело к уменьшению ИММЛЖ с 154,7 г/м2 до 142,2 г/м2 (р<0,001) с нормализациенй геометрии ЛЖ у 6,8%; концентрическое ремоделирование оставалось у 3,4%, концентрическая ГЛЖ 41,9% и эксцентрическая ГЛЖ у у 47,9% больных. Таким образом, лечение моэксом в виде монотерапии и комбинации с ГХТ обеспечивает выраженный антигипертензивный и кардиопротективный эффекты в сочетании с хорошей переносимостью.
   ИАПФ в сочетании с небольшими дозами диуретиков выпускаются в виде фиксированных комбинированных лекарственных форм. Наиболее известные из них:
   • Капозид = каптоприл 25/50 мг + гидрохлортиазид 12,5/25 мг;
   • Ко-ренитек = эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг;
   • Моэкс Плюс = моэксиприл 7,5 мг (или 15 мг) + гидрохлортиазид 25мг;
   • Энап-Н = эналаприл 10 мг + гидрохлоротиазид 25 мг;
   • Энап-HL = эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг;
   • Нолипрел форте = периндоприл 4 мг + индапамид 1,25 мг.   

Диуретики и БРА
   
По механизму антигипертензивного действия БРА близки к ИАПФ. Поэтому их комбинация с мочегонными средствами обладает практически теми же преимуществами, что и комбинация ИАПФ с диуретиками. Однако применение ИАПФ не обеспечивает специфического воздействия только на РААС. Они влияют на другие нейрогуморальные системы. То, что АТII синтезируется не только с участием АПФ, но и в органах и тканях с помощью других ферментов, служит обоснованием применения препаратов, подавляющих активность АТII независимо от пути его синтеза. Действие блокаторов АТ-рецепторов типа 1 более специфично, поскольку они в отличие от ИАПФ не влияют на активность других нейрогуморальных систем, в частности брадикинина, с которыми связывают характерные побочные эффекты (сухой кашель и ангионевротический отек). Эффект "ускользания" фармакологической блокады РААС от действия ИАПФ объясняется синтезом АТII в некоторых органах и тканях с помощью других ферментов без участия АПФ. В настоящее время считается, что хроническая стимуляция РААС ведет к активации факторов роста и фиброза на тканевом уровне, что определяет развитие патологических процессов в органах-мишенях, поэтому возможность блокады тканевого звена РААС представляется перспективной для достижения органопротективного эффекта антигипертензивной терапии. В ряде исследований не было выявлено прямой зависимости рено- и кардиопротективного эффекта антигипертензивной терапии от степени снижения АД, что свидетельствует о важности негемодинамических эффектов блокады РААС.
   При совместном применении тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие БРА. Доказано, что совместное применение БРА и мочегонных препаратов приводит к заметному снижению АД у пациентов как с высокой, так и с низкой активностью ренина, и "ответ" на данную комбинированную терапию составляет около 80% и выше.
   Фиксированные комбинированные лекарственные формы, содержащие БРА и диуретик:
   • Гизаар (лозартан 50 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг);
   • Лозап Плюс (лозартан 50 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг);
   • Ко-апровель (ирбесартан 150/300 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг);
   • Ко-диован (валсартан 80 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг);
   • Микардис плюс (телмисартан 80 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг).   

АК и ИАПФ
   
Как ИАПФ, так и АК снижают АД за счет эффекта вазодилатации; оба класса этих антигипертензивных средств обладают и натрийуретическим действием. Однако пути, с помощью которых осуществляется антигипертензивное действие ИАПФ и АК, кардинально различаются. Это определяет потенцирование действия препаратов данных классов при их совместном применении у больных АГ. Подобная комбинация эффективна у пациентов как с высоко-, так и с низкорениновыми формами АГ. Совместное применение ИАПФ и АК позволяет нейтрализовать активацию контррегуляторных механизмов, снижающую эффективность препаратов. Например, ИАПФ подавляют активность РААС и САС, активация которых снижает действенность АК. В свою очередь АК вызывают активацию САС, РААС и отрицательный баланс натрия, что усиливает антигипертензивную эффективность ИАПФ.
   Кроме того, совместное применение этих препаратов позволяет значительно уменьшить частоту появления побочных эффектов терапии. Такой неприятный побочный эффект дигидропиридиновых АК, как активация симпатической нервной системы (СНС) и периферические отеки, при присоединении к лечению ИАПФ не возникает или выраженность его значительно уменьшается. Применение АК позволяет уменьшить частоту возникновения сухого кашля, который относится к наиболее частым побочным эффектам лечения ИАПФ.
   Помимо высокой эффективности и отличной переносимости совместное применение ИАПФ и АК (особенно недигидропиридинового ряда) обладает еще одним важным преимуществом – выраженным органопротективным действием, в частности ренопротективным. При этом первые действуют преимущественно на эфферентные артериолы клубочков почек, в то время как последние – на афферентные сосуды. Если дигидропиридиновые АК практически не влияют на эфферентные артериолы, то верапамил и дилтиазем вызывают дилатацию и приводящей, и отводящей артериол клубочков почек. Совместное применение препаратов этих двух классов приводит к уменьшению внутриклубочкового давления и экскреции альбумина, поэтому данная комбинация может быть рекомендована в первую очередь пациентам с диабетической нефропатией. Следует отметить, что ИАПФ и АК относятся к метаболически нейтральным антигипертензивным препаратам, что делает эту комбинацию привлекательной для пациентов с нарушенным липидным, углеводным и пуриновым обменом.
   К фиксированным комбинированным лекарственным формам, содержащим ИАПФ и АК, относятся:
   • Тарка (трандолаприл 1/2/4 мг + верапамил SR 180/240 мг);
   • Лотрел (беназеприл 10/20 мг + амлодипин 2,5 или 5 мг);
   • Текзем (эналаприл 5 мг + дилтиазем 180 мг);
   • Лекссель (эналаприл 5 мг + фелодипин 5 мг).   

АК и БРА
   
Как уже было отмечено, по механизму антигипертензивного действия БРА близки к ИАПФ. Поэтому их комбинация с АК обладает практически теми же преимуществами, что и комбинация с ИАПФ. Фиксированной комбинации, включающей в себя АК и БРА, в настоящее время не существует, однако их совместное применение позволяет достигать целевого уровня АД и оказывает выраженное органопротективное действие даже при использовании малых доз препаратов.
   Эффективность и безопасность комбинации АК и БРА была подтверждена клиническими исследованиями, число которых пока невелико.   

Рис. 1. Алгоритм лечения больного АГ.

Преимущества фиксированных и рациональных комбинаций
К преимуществам фиксированных и рациональных комбинаций относятся:
• простота назначения и процесса титрования дозы, повышающая приверженность пациентов к лечению;
• взаимное потенцирование антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в комбинированную лекарственную форму;
• увеличение числа пациентов со стабильным снижением АД за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов;
• уменьшение частоты возникновения побочных эффектов как за счет меньших доз комбинируемых АГП, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов;
• уменьшение стоимости лечения за счет того, что цена комбинированных препаратов меньше, чем стоимость компонентов, выписываемых отдельно;
• исключение возможности использования нерациональных комбинаций;
• наиболее эффективная органопротекция и уменьшение риска и числа ССО.
В дальнейшем, при обсуждении конкретных рациональных комбинаций, мы будем указывать только их отличительные черты.
К сожалению, у фиксированных комбинаций есть два основных недостатка:
• фиксированность доз препаратов в таблетке ограничивает возможность врача маневрировать дозами препаратов, однако его можно преодолеть за счет выпуска фиксированных комбинаций, содержащих разные дозы одинаковых компонентов;
• трудности в идентификации нежелательных явлений, при их возникновении необходимо исключить другие причины нежелательных явлений и попробовать назначить препараты отдельно. К счастью, лекарственные средства, входящие в состав фиксированных комбинаций, доказали свою эффективность и безопасность в виде монотерапии, редко вызывают побочные реакции, и большинство из них используется так давно, что пациенты часто имеют опыт приема каждого препарата в отдельности.


Таблица 1. Комбинации АГП

Рис. 2. Рациональные комбинации АГП.

Таблица 2. Особенности рациональных комбинаций АГП

Комбинация Плюсы Минусы
Общие свойства Взаимное потенцирование антигипертензивного эффекта
Увеличение числа пациентов со стабильным снижением АД
Уменьшение частоты возникновения побочных эффектов
Наиболее эффективная органопротекция и уменьшение риска и числа ССО
Трудности в идентификации нежелательных явлений, при одновременном назначении нескольких лекарственных средств в виде отдельных таблеток или в составе фиксированной комбинации
Диуретики и БАБ Низкая стоимость
Снижение риска переломов при длительном приеме
Негативное влияние на липидный и углеводный обмен
Снижение потенции
Диуретики и ИАПФ Предотвращение гипокалиемии, нарушений липидного, углеводного, пуринового обмена
Выраженный органопротективный эффект
Особо показана пациентам с ХСН, ГЛЖ, диабетической нефропатией, пациентам с тяжелой АГ, пожилым
 
Диуретики и БРА Все преимущества комбинации ИАПФ и диуретика
Лучший, чем у ИАПФ, профиль переносимости
 
АК и ИАПФ Выраженное органопротективное действие
Метаболическая нейтральность, особо показана пациентам с нарушениями липидного, углеводного и пуринового обмена
 
АК и БРА Выраженное органопротективное действие, даже при использовании малых доз препаратов  
БАБ и АК Значительно хорошо переносится
Редко возникают тахикардия и отеки лодыжек
Особо показана пациентам с АГ в сочетании с ИБС, тяжелой АГ
 
a- и b-Блокаторы Редко возникает тахикардия
Метаболическая нейтральность
 
АК и диуретики   Не позволяет препаратам нивелировать нежелательные явления друг друга

 

Информация о лекарственном препарате

МОЭКС ПЛЮС (моэксиприла гидрохлорид + гидрохлортиазид)
Принимать внутрь, один раз в сутки утром.
Эссенциальная гипертензия: по 1/2 или 1 таблетке (7,5/12,5 мг или 15/25 мг)
1 раз в сутки утром.
Дозы у пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) и пожилых пациентов (старше 65 лет): 1/2 таблетки (7,5/12,5 мг) 1 раз
в сутки утром.
Необходимо регулярно проверять функцию почек.

Представлена краткая информация по дозированию лекарственных средств у взрослых.
Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

 

Нерациональные комбинации
К комбинациям нерациональным, при которых не происходит потенцирования антигипертензивного эффекта препаратов и/или усиливаются побочные эффекты при их совместном применении, относятся сочетания БАБ и препаратов центрального действия, БАБ и АК недигидропиридинового ряда, и
a-блокаторов с диуретиком, ИАПФ, БРА, АК, агонистами имидазолиновых рецепторов.

БАБ и АК
   
Гемодинамические эффекты БАБ и АК дигидропиридинового ряда хорошо дополняют друг друга, что приводит к усилению антигипертензивного действия при их совместном применении, БАБ противодействуют развитию тахикардии и активации СНС, которые могут возникать на начальном этапе терапии АК. Клинические исследования последних лет продемонстрировали благоприятное влияние как АК, так и БАБ на липидный спектр крови, что способствует снижению риска развития ССО. Эффекты этих классов АГП аддитивны, и данная комбинация хорошо переносится. В исследовании, посвященном сравнительному изучению эффективности и безопасности комбинированного назначения атенолола и ретардной формы нифедипина и монотерапии этими препаратами, было показано, что при совместном применении препаратов значительно реже возникают тахикардия и отеки лодыжек – побочные эффекты, характерные для дигидропиридиновых АК.
   Комбинация БАБ и АК дигидропиридинового ряда показана в первую очередь больным АГ в сочетании с ИБС, так как оба компонента данной комбинации обладают выраженными антиангинальными и антиишемическими свойствами. Кроме того, она может быть рекомендована пациентам с тяжелой АГ, рефрактерной к монотерапии.
   Наиболее известной в настоящее время фиксированной комбинацией, содержащей БАБ и АК, является препарат "Логимакс" (метопролола сукцинат 50 мг + фелодипин 5 мг).
   Компоненты препарата объединены в особую систему высвобождения активного вещества, обеспечивающую 24-часовую эффективность и снижающую вероятность зависимых от максимальной концентрации препарата в плазме крови побочных действий.
   Следует подчеркнуть, что использование сочетания БАБ с недигидропиридиновыми АК, прежде всего верапамилом, чревато развитием тяжелых нарушений проводимости, особенно у пациентов с АГ и сопутствующей ИБС. В меньшей степени это присуще комбинации БАБ с дилтиаземом, но и она относится к числу крайне нежелательных.   

a- и b-Блокаторы
   
При совместном применении препараты этих двух групп значительно усиливают антигипертензивные эффекты друг друга, а также уменьшают выраженность побочных эффектов. Так, b-блокада тормозит развитие тахикардии, характерной для действия a-блокаторов, а последние в свою очередь уменьшают повышение периферического сосудистого сопротивления, возникающее при применении БАБ. Известно, что регуляция липидного и углеводного обмена среди прочих механизмов зависит и от активности a- и b-рецепторов. Неблагоприятное влияние БАБ на обмен липидов и глюкозы уравновешивается положительным влиянием на него a-блокaтopoв. Наиболее известным в нашей стране препаратом, обладающим и b- и a-блокирующими свойствами, является карведилол, зарекомендовавший себя как высокоэффективный и хорошо переносимый АГП.   

АК и диуретики
   
Сочетание АК и диуретиков появилось в списке эффективных комбинаций только в рекомендациях ВНОК 2004 г. Эти препараты в настоящее время не имеют фиксированных лекарственных форм комбинаций. Совместное применение АК и диуретиков позволяет усиливать антигипертензивный эффект друг друга, однако практически не дает возможности препаратам нивелировать нежелательные явления друг друга. Диуретики не могут устранять отеки лодыжек при применении АК дигидропиридинового ряда, так как отеки развиваются не вследствие задержки натрия и жидкости, а связаны с вазодилатацией. Исследования, в которых применяли комбинированную терапию АК и диуретиками, проводились редко, численность больных в них была невелика, а полученные результаты противоречивы.   

Возможные комбинации АГП
   Комбинацию АК разных групп
изредка применяют для усиления антигипертензивного эффекта. Сторонники использования подобного сочетания рекомендуют сочетать АК, обладающие брадикардитическим эффектом (верапамил и дилтиазем), с АК, не оказывающими отрицательного инотропного действия (амлодипин или фелодипин). Крупных исследований, в которых оценивалась бы эффективность данной комбинации, не проводилось. Тем не менее первый опыт подобной комбинированной терапии говорит о ее хорошей переносимости и высокой эффективности. Можно предположить, что усиление антигипертензивного эффекта при лечении комбинацией АК дигидропиридинового и недигидропиридинового ряда обусловлено фармакокинетическим взаимодействием препаратов.
   Комбинация БАБ и ИАПФ до последнего времени не входила в число рациональных, так как считалось, что оба препарата действуют однонаправленно – снижают активность РААС и потенцирования антигипертензивного действия при их совместном назначении не происходит. Тем не менее есть некоторые особенности действия препаратов, которые могут обусловить синергизм их антигипертензивного эффекта. Так, в настоящее время известно, что ИАПФ не подавляют полностью образование АГII, так как имеются альтернативные пути образования последнего, которые активизируются при различных заболеваниях, в частности при АГ. Гиперренинемия, возникающая вследствие ингибирования АПФ, может быть значительно снижена с помощью БАБ, которые подавляют секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек. Таким образом, снижается продукция АГI, субстрата для образования АГII. В свою очередь вазоконстрикция, возникающая при назначении БАБ, может быть заметно уменьшена при применении ИАПФ, обладающих вазодилатирующими свойствами. У пациентов с ХСН необходимость применения ИАПФ в сочетании с БАБ не вызывает сомнения, у больных с АГ эта комбинация не может считаться оптимальной.
   Комбинация ИАПФ и БРА используется в клинической практике крайне редко, так как считается, что оба препарата действуют на разные уровни одной системы – РААС и потенцирования антигипертензивного действия при их совместном назначении не происходит. Добавлять ИАПФ к БРА кажется нецелесообразным, так как последние вызывают полное снижение активности РААС. При этом ИАПФ подавляют вызываемое БРА реактивное повышение синтеза АТII, а значит, ослабляют косвенную стимуляцию АТ2-рецепторов, которая считается одним из основных механизмов антигипертензивного действия БРА.
   Сторонники ее применения ссылаются на то, что, во-первых, назначение только ИАПФ не может обеспечить полной блокады РААС, в то время как присоединение БРА позволяет более значимо снизить ее активность. Во-вторых, фармакологические эффекты ИАПФ опосредуются не только влиянием на РААС, но и торможением инактивации брадикинина. В-третьих, вызываемое ИАПФ торможение образования АТII способствует повышенному превращению АТI в АТIII–VII, которое особенно усиливается в условиях реактивного повышения уровня АТI, вызываемого БРА. В связи с этим можно ожидать значительного потенцирования благоприятных эффектов АТIII–VII, которые отчасти лежат в основе антигипертензивного действия как ИАПФ, так и БРА. Опыт применения данной комбинации ограничен, и первые результаты неоднозначны. Кроме того, высокая цена подобной комбинации АГП вряд ли будет способствовать ее широкому распространению. Однако именно комбинация ИАПФ с БРА может оказаться полезной и даже незаменимой при лечении высокорениновых форм АГ и для обеспечения нефропротекции у больных АГ.
   Современные препараты центрального действия (агонисты имидазолиновых рецепторов) хорошо комбинируются со всеми другими классами АГП. Однако при их сочетании с БАБ необходимо соблюдать осторожность в связи с риском развития брадикардии.

Очень низкодозовые комбинации
   
В последнее время появились очень низкодозовые фиксированные комбинации препаратов:
   • нолипрел (периндоприл 2 мг + индапамид 0,625 мг);
   • лодоз (бисопролол 2,5 / 5 мг + гидрохлортиазид 6,25 мг).
   Повышенный интерес к низкодозовым комбинациям не случаен, так как при использовании этих препаратов заведомо достигается не только потенцирование антигипертензивного эффекта и увеличение числа больных, отвечающих на терапию, но и снижение риска развития побочных явлений.



В начало
/media/refer/06_04/13.shtml :: Thursday, 09-Nov-2006 22:52:36 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster