Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 5/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

Превентивная терапия при мерцательной аритмии: индивидуализированный подход к выбору антитромботического средства


А.Я.Ивлева, Е.С.Минина, Е.Б.Сивкова

ФГУ "Поликлиника №3" Управления делами Президента РФ, Москва

Мерцательная аритмия (МА) является независимым фактором риска развития системных кардиотромбоэмболий и, в частности, эмболических инсультов. В мире регистрируется тенденция к росту численности пациентов с МА и соответственно возрастает частота тромбоэмболических осложнений. По данным Фрамингемского эпидемиологического исследования, 15% всех ишемических инсультов обусловлены тромбоэмболией (ТЭ), развившейся у лиц с МА.
   Для профилактики системных кардиотромбоэмболий при МА средствами выбора являются непрямые антикоагулянты, в частности варфарин, эффективность которого полностью доказана в широкомасштабных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. Установлено снижение относительного риска инсульта у лиц с МА при первичной профилактике в среднем на 59%. При вторичной профилактике риск повторного инсульта при применении варфарина достоверно снижался в среднем на 68%.
   При изучении эффективности ацетилсалициловой кислоты (АСК) в качестве альтернативного средства для первичной профилактики ишемического инсульта при МА в рандомизированных клинических исследованиях было установлено, что при использовании аспирина в дозе 325 мг в сутки наблюдается достоверное снижение риска инсультов в среднем на 44%, но при применении аспирина в дозе 75 мг в сутки зарегистрировано снижение риска лишь на 18%.
   В исследовании SPAF-II, организованном с целью сравнительной оценки эффективности варфарина и аспирина в профилактике повторных инсультов у пациентов с МА, было установлено превосходство орального антикоагулянта по сравнению с аспирином. В группе высокого риска варфарин снижал относительный риск повторного инсульта на 36% эффективнее аспирина. Однако риск внутричерепных и внечерепных серьезных геморрагических осложнений в группе варфарина был в два раза выше. Общее число инсультов с остаточными неврологическими дефектами в группе больных, получавших аспирин, оказалось лишь незначительно меньше, чем в группе получавших варфарин. Лишь у пациентов старшей возрастной группы с ишемическим инсультом в анамнезе и нескорригированной артериальной гипертонией или хронической сердечной недостаточностью (ХСН) антитромботическая терапия варфарином достоверно превосходила по эффективности аспирин.
   В настоящее время в соответствии с согласованной позицией международной экспертной группы рекомендуется осуществлять выбор лекарственного средства для профилактики ТЭ при МА индивидуально для каждого пациента с учетом его группы риска. Пациенты с МА из группы высокого риска подлежат превентивной терапии с применением непрямых антикоагулянтов при отсутствии противопоказаний для их использования.
   Применение аспирина при МА рекомендуется главным образом для первичной профилактики ТЭ при низком риске инсульта, а также при наличии противопоказаний для варфарина при более высоком риске. Вопрос о выборе антитромботического средства при среднем уровне риска ТЭ наиболее сложен. В международных экспертных рекомендациях практическому врачу предлагается решать его индивидуально для каждого пациента, при этом единого мнения о целесообразности назначения оральных антикоагулянтов для всех пациентов этой группы нет. Не исключается, что при среднем риске ТЭ вероятность развития кровотечений при применении оральных антикоагулянтов у некоторых пациентов может превышать потенциальный риск тромбоэмболического инсульта.
   Пациенты с МА существенно различаются не только по возрастному составу и по заболеваниям, определяющим их принадлежность к группе высокого риска ТЭ, но и по наличию известных факторов риска развития атеротромботических осложнений, таких как дислипидемия, инсулинорезистентность. При индивидуальном выборе антитромботического средства для профилактики ТЭ у пациента с МА нельзя не учитывать все эти факторы, поскольку высокая клиническая эффективность аспирина в профилактике атеротромботических осложнений не вызывает сомнений.
   За последние годы получены новые научные данные о детерминирующей роли воспаления в развитии инсулинорезистентности, артериальной гипертонии, атеросклероза и атеротромботических осложнений. Исследования высокочувствительной фракции С-реактивного белка (С-РБ) позволили установить связь воспаления низких градаций с развитием МА и клиническую эффективность противовоспалительных средств в профилактике пароксизмов МА. Не исключено, что у пациентов с МА противовоспалительный компонент в механизме действия аспирина имеет существенное значение в профилактике ТЭ, поскольку клиническая эффективность аспирина при МА была документирована в контролируемых исследованиях при использовании препарата в более высоких дозах, чем дозы, необходимые для антиагрегантного эффекта при профилактике атеротромботических осложнений у пациентов с ИБС. Определение высокочувствительной фракции С-РБ в настоящее время доступно для практического здравоохранения, поэтому исследование этого маркера воспаления у пациентов с МА представляется важным для выбора тактики превентивной терапии ТЭ в трудно решаемых ситуациях.
   Сложность принятия решения о выборе антитромботического средства для пациентов с МА является главной причиной того, что многие из них, особенно в группе низкого и среднего риска, не получают адекватной превентивной терапии ТЭ. Исследование было выполнено с целью изучения частоты повышения С-РБ и других факторов риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с МА и позволило установить, что при повышении высокочувствительной фракции С-РБ превентивную терапию с использованием препаратов АСК, можно объективно контролировать по динамике уровня С-РБ. Клиническое исследование
   
Нами была поставлена цель: в проспективном исследовании изучить уровень С-реактивного белка и другие сердечно-сосудистые факторы риска у больных с МА до лечения и в процессе превентивной антитромботической терапии с использованием варфарина или препаратов АСК.

Материал и методы
   
Исследование проводилось как открытое сравнительное с контрольной группой лиц, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, и было одобрено локальным этическим комитетом.
   Были скринированы 146 пациентов с постоянной формой МА в возрасте от 64 до 84 лет, состоящих на динамическом наблюдении в ЛПУ. После стратификации на три группы по уровню риска ТЭ в соответствии с Российскими экспертными рекомендациями в исследование были включены 96 пациентов, находящихся в стабильном состоянии на подобранной сердечно-сосудистой терапии и со стабильной частотой сердечных сокращений не выше 95 уд/мин.
   В группу высокого риска в наше исследование были включены 34 пациента с ишемическими инсультами в анамнезе. В группу среднего риска ТЭ были включены 30 пациентов с МА не старше 75 лет, соответствовавших стандартной схеме стратификации, в том числе с медикаментозно скорригированной артериальной гипертонией (до целевого уровня не выше 140/80 мм рт.ст.). В группу низкого риска были включены 32 пациента с МА без факторов риска ТЭ и без артериальной гипертонии в анамнезе. В качестве контрольной группы были обследованы 14 практически здоровых лиц с сопоставимыми демографическими показателями.
   В группу исследования не включали пациентов с МА и гемодинамически значимым поражением клапанного аппарата сердца, острым инфарктом миокарда (ОИМ), перенесенным менее чем за 6 мес до включения в группу наблюдения, с острым перикардитом или миокардитом, тиреотоксикозом, больных с хроническими воспалительными заболеваниями, с нескорригированной АГ, с клинически выраженной хронической сердечной недостаточностью, с фракцией выброса ниже 40%, выраженной почечной или печеночной недостаточностью, анамнестическими данными о непереносимости непрямых антикоагулянтов или АСК. В исследование не включали также пациентов с МА, страдающих сахарным диабетом типа 1 или 2, чтобы исключить влияние на результаты исследования метаболических и гормональных нарушений.
   Антитромботические средства использовали в дополнение к сердечно-сосудистым препаратам, назначенным врачами по принципу клинической целесообразности для лечения артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца (ИБС) или для контроля частоты сердечных сокращений.
   В качестве специфической антитромботической терапии использовали препараты АСК: аспирин в дозе 300 мг в сутки или кардиомагнил в дозе 150 мг в сутки. В группе больных, получавших варфарин, дозирование препарата производили индивидуально под контролем коагуляционного потенциала с определением международного нормализованного отношения (МНО). За целевой уровень МНО принимали диапазон 2-3. Обследование пациентов осуществляли исходно, а также через 3 мес с момента начала приема препаратов для превентивной терапии ТЭ.   

Результаты
   
Демографические данные больных с МА (n=96) и клинические факторы, определяющие уровень риска ТЭ при МА, а также ранее подобранные сердечно-сосудистые лекарственные средства, представлены в таблице для каждой из трех групп риска ТЭ. Контрольная группа состояла из 14 практически здоровых лиц с сопоставимыми демографическими данными.
   Пациенты из группы высокого риска ТЭ в среднем на 6 и 10 лет старше, чем больные из групп среднего и низкого риска соответственно. В группе больных с высоким риском ТЭ, ранее перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, женщин на 11% больше по сравнению с группой среднего риска и на 13% больше, чем в группе низкого риска. Процент пациентов с артериальной гипертонией в анамнезе в группах высокого и среднего риска составил 29 и 27% соответственно. Средние показатели АД существенно не различались в группах сравнения. Показатели частоты сердечных сокращений соответствовали в среднем 92+6 уд/мин в группе высокого риска, 88+4 и 84+6 уд/мин в группах среднего и низкого риска ТЭ и были достоверно (р<0,05) выше, чем в контрольной группе - 72+7 уд/мин. Показатели АД в группах сравнения достоверно не различались.
   У 4 пациентов в группе высокого риска в амбулаторной карте имелись документированные данные, подтверждающие ранее перенесенный инфаркт миокарда.
   Длительность МА в группе высокого риска была в среднем на 7,6 года больше по сравнению с группой среднего риска и на 9,2 года больше по сравнению с группой низкого риска ТЭ.
   Исходно антитромботическую терапию варфарином в группе высокого риска получали 5 (15%) пациентов с МА и 9 (27%) пациентов этой группы получали препараты АСК (аспирин 100 мг в сутки или кардиомагнил 75 мг в сутки). В группе среднего риска ТЭ 8 (26,6%) пациентов получали аспирин в дозе 100 мг в сутки. Превентивная антитромботическая терапия в группе низкого риска до включения в исследование не проводилась.
   Анализ данных свидетельствует, что средние показатели уровня высокочувствительной фракции С-РБ у пациентов с МА в трех группах высокого, среднего и низкого риска ТЭ существенно повышены (р<0,001) по сравнению с показателем в контрольной группе, равным 2,3+1,4 мг/л, и соответствуют 4,1+1,8, 5,9+1,7 мг/л и 6,3+1,6 мг/л.
   Уровень мозгового натрийуретического пептида (МНУП) был исследован в качестве маркера диастолической дисфункции левого желудочка. Было установлено, что средний показатель МНУП у больных с МА в группе высокого риска соответствовал 49,68+12,2 пкмоль/л, в группе среднего риска - 55,28+9,80 пкмоль/л, в группе низкого риска - 63,29+11,2 пкмоль/л. В контрольной группе этот показатель был достоверно (р<0,01) ниже и в среднем соответствовал 18,87+6,60 пкмоль/л.
   Средние показатели размера левого предсердия в группах высокого и среднего риска достоверно не различались и соответствовали 4,4+0,7 см и 4,3+0,4 см, но были достоверно (р<0,05) выше, чем соответствующий средний показатель в демографически сходной группе практически здоровых лиц, равный 3,2+0,5 см. В группе низкого риска средний показатель размера левого предсердия соответствовал 3,8+0,4 см и существенно не превышал соответствующий показатель в контрольной группе.
   Как представлено на рисунке, повышенный уровень показателя С-РБ (выше верхней границы нормального значения, равного 5 мг/л) был зарегистрирован у 11,8% пациентов в группе высокого риска, у 30 и 25% в группах среднего и низкого риска соответственно. В контрольной группе повышение уровня С-РБ выше нормального показателя было зарегистрировано лишь у одного пациента, что соответствовало 7,1%.
   Размер левого предсердия более 4 см был зарегистрирован у 82% пациентов с МА из группы высокого риска и в группах среднего и низкого риска у 73 и 37,5% соответственно.
   Содержание МНУП на уровне выше 28,9 пкмоль/л (верхняя граница нормального значения) чаще регистрировали у пациентов с МА из групп с низким и средним риском (у 70 и 59,4% соответственно) против 26,5% в группе с высоким риском и 7,1% у пациентов контрольной группы.
   Параллелизм процентного соотношения пациентов с повышенным С-РБ, увеличением левого предсердия и МНУП в трех подгруппах больных с МА отсутствовал. В относительно небольших группах наблюдения в нашем исследовании достоверной корреляции между степенью повышения С-РБ, увеличением размера левого предсердия и степенью повышения содержания мозгового МНУП у отдельных больных не прослеживалось.
   Средние показатели структуры левого желудочка, такие как толщина задней стенки, толщина межжелудочковой перегородки и конечно-систолический размер, зарегистрированные при эхокардиографическом исследовании в трех подгруппах у пациентов с МА, не имели достоверных различий с показателями в контрольной группе. В группе практически здоровых лиц среднее значение показателя конечно-диастолического размера было достоверно ниже средних показателей у пациентов с МА независимо от группы риска.
   В группах высокого, среднего и низкого риска процент пациентов с индексом массы тела выше 30 кг/м2 в 1,8, 2,6 и 1,5 раза превосходил таковой в контрольной группе.
   У пациентов с МА средний показатель уровня глюкозы натощак выше 7 ммоль/л регистрировался чаще, чем в группе здоровых лиц. Группы пациентов с МА не различались достоверно по среднему показателю холестерина и триглицеридов и холестерина липопротеидов высокой плотности в плазме от соответствующих показателей в контрольной группе.
   В соответствии с поставленной целью в таблице представлена динамика показателей уровня С-РБ у пациентов с МА по группам, сформированным в зависимости от назначенных антитромботических средств.
   Относительные или абсолютные противопоказания для применения оральных антикоагулянтов имелись у 5 пациентов из группы высокого риска, в связи с чем они в течение всего периода наблюдения получали аспирин в дозе 300 мг/сут (3 пациента) или кардиомагнил в дозе 150 мг/сут (2 пациента). В группах среднего и низкого риска для превентивной терапии ТЭ использовали аспирин в дозе 300 мг или кардиомагнил в дозе 150 мг.
   Период наблюдения составил в среднем 12 нед. Все 96 пациентов закончили исследование. Изменения ранее подобранной медикаментозной терапии для лечения сердечно-сосудистых заболеваний в процессе исследования не потребовалось ни у одного пациента.
   В группу пациентов, которым был назначен аспирин в дозе 300 мг/сут, были включены 15 пациентов среднего риска и 16 пациентов низкого риска ТЭ, а также 3 пациента из группы высокого риска, имевших противопоказания для назначения варфарина. При контрольном обследовании через 3 мес в этой группе (n=34) отмечалось достоверное (р<0,01) снижение по сравнению с исходным (c 5,17+0,63 до 3,42+0,34 мг/л) на 1,75 мг/л уровня С-РБ. В группе пациентов (n=33), получавших АСК в дозе 150 мг в лекарственной форме кардиомагнил, наметилась тенденция к снижению С-РБ.
   В группе пациентов высокого риска, принимавших варфарин, в соответствии с международными экспертными рекомендациями с титрацией дозы до достижения МНО в диапазоне 2-3 изменение уровня С-РБ через 12 нед терапии не достигло уровня достоверных различий.
   У 9 пациентов с уровнем С-РБ исходно выше 10 мг/л, получавших аспирин в дозе 300 мг/сут, наблюдалось более существенное (р<0,001) снижение уровня С-РБ на 5,3 мг/л с 12,5+3,4 до 7,2+1,8 мг/л.
   За период наблюдения в кардиологические отделения были госпитализированы 6 пациентов (6,25%) в связи с сердечно-сосудистыми осложнениями: временное повышение частоты сердечных сокращений до 110-120 уд/мин - 4 пациента, ОИМ на 10-й неделе наблюдения - 1 пациент (из группы получавших варфарин), транзиторная ишемическая атака без выраженной неврологической симптоматики - 1 пациентка (из группы получавших кардиомагнил). Все нежелательные явления были расценены как не связанные с приемом исследуемых лекарственных средств.

Процент пациентов с увеличением размера левого предсердия (РЛП), повышением МНУП и С-РБ по сравнению с верхней границей нормального значения в группах высокого, среднего и низкого риска ТЭ и в контрольной группе.

Динамика С-РБ у больных с МА, получавших варфарин или АСК в течение 12 нед

Препарат Число пациентов С-РБ, мг/л, исходно С-РБ, мг/л, через 3 мес Изменения Значение
Варфарин 29 5,19±0,30 5,56±0,47 +0,37 НД
АСК 300 мг 34 5,17±0,63 3,42±0,34 -1,75 0,05
АСК 150 мг 33 4,96±0,39 4,76±0,95 -0,20 НД
АСК 300 мг 9 12,50±1,4 7,2±1,8 -5,3 0,001

 

Информация о лекарственном препарате
КАРДИОМАГНИЛ (ацетилсалициловая кислота + магния гидроксид)
Рекомендуемая доза препарата для взрослых в первый день лечения составляет 150 мг/сут, затем - 75 мг/сут.
Таблетки следует проглатывать целиком, при необходимости запивая водой. При желании таблетку можно разломить пополам, разжевать или предварительно растереть.

Представлена краткая информация по дозированию лекарственных средств у взрослых.
Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

Обсуждение полученных результатов
   
Проведенное нами исследование по изучению новых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с МА позволило установить повышение среднего показателя высокочувствительной фракции С-РБ по сравнению с сопоставимой по демографическим характеристикам группой практически здоровых лиц. При этом в группу исследования не включали пациентов с клинически выраженными признаками хронической сердечной недостаточности, фракцией выброса менее 40% и сахарным диабетом типа 1 и 2, чтобы избежать влияния этих факторов на показатель уровня С-РБ. Результаты, полученные в проведенном нами исследовании, согласуются с ранее опубликованными данными о повышении С-РБ при МА, в том числе при постоянной форме МА.
   С-РБ является неспецифическим протеином острой фазы воспаления, он продуцируется печенью в ответ на тканевые повреждения, инфекции. Повышение С-РБ наблюдалось у пациентов в трех группах риска ТЭ, но было выявлено не у всех пациентов с МА. По-видимому, повышение уровня С-РБ при МА не означает, что С-РБ играет определенную роль в патогенезе МА. Возможно, при МА С-РБ является лишь маркером воспалительной реакции, сопутствующей МА не у всех пациентов либо имеющей место лишь на определенных этапах этого патологического состояния. Исследований по изучению других маркеров воспаления при МА очень немного. Установлено, что цитокин интерлейкин-6, продуцируемый в сердце, также повышается при МА и его повышение более специфично, чем С-РБ. Однако для практического здравоохранения определение цитокинов в настоящее время недоступно.
   Полученные нами данные позволяют предположить, что у пациентов с МА дополнительное исследование высокочувствительной фракции С-РБ может быть использовано для решения вопроса о необходимости превентивной медикаметозной терапии ТЭ у пациентов низкого риска. Снижение уровня С-РБ в процессе лечения аспирином в дозе 300 мг/сут свидетельствует об обоснованности выбора антитромботического средства с противовоспалительным эффектом и для пациентов из группы среднего риска с повышенным С-РБ. При этом контроль С-РБ позволяет иметь дополнительные данные для объективизации эффективности терапии. Через 12 нед терапии нами было зарегистрировано достоверное снижение среднего показателя С-РБ в подгруппе пациентов, которым после рандомизации был назначен аспирин в дозе 300 мг в сутки. При этом у 9 пациентов с исходным более высоким показателем уровня С-РБ, равным или выше 10 мг/л, его концентрация через 12 нед снизилась более существенно при приеме аспирина в дозе 300 мг в сутки, чем у пациентов с исходным уровнем С-РБ ниже 10 мг/л.
   Таким образом, определение С-РБ может иметь важное клиническое значение при обследовании больных с МА. Определение С-РБ доступно для практического здравоохранения, тест является высоковоспроизводимым для каждого пациента, однако не специфичным для МА. C-PБ реагирует на мембраны реактивных клеток, находящихся в состоянии апоптоза, вовлечен в биосинтез туморнекротизирующего фактора-a и других цитокинов. В связи с этим полученные результаты по уровню С-РБ у каждого пациента следует сопоставлять с клиническими данными. Так, в ряде исследований была выявлена ассоциация между воспалением, электрическим и структурным ремоделированием левого предсердия и развитием МА Увеличение левого предсердия до 40 мм и более рекомендовано считать дополнительным критерием риска ТЭ при МА. Однако в нашей сравнительно небольшой группе пациентов с МА не прослеживалось достоверной связи повышения С-РБ с увеличением размеров левого предсердия.
   Достоверно повышенный средний показатель МНУП был зарегистрирован у пациентов с МА в трех группах риска ТЭ. Повышение показателя МНУП обусловлено ригидностью левого желудочка и наблюдается при аритмиях, при систолической и диастолической дисфункции, стенозе аорты, в старческом возрасте, при снижении клиренса креатинина, митральной регургитации, тяжелой ишемической болезни сердца. В клинической практике определение МНУП рекомендовано Европейским обществом кардиологов для диагностики и индивидуального динамического контроля эффективности терапии как систолической, так и диастолической хронической сердечной недостаточности. Полученные нами данные о повышении МНУП свидетельствуют о перегрузке левого желудочка у многих пациентов с МА.
   В настоящее время выбор антитромботического средства для превентивной терапии ТЭ при МА рекомендуется решать индивидуально для каждого пациента с учетом риска ТЭ и риска геморрагических осложнений. Даже в контролируемых клинических исследованиях при тщательном контроле за состоянием гемостаза частота внутричерепных геморрагий в группе варфарина составляла 0,3-0,5% против 0,0-0,2% в группе плацебо. Нередко от применения антикоагулянтов у пациентов из групп среднего или даже высокого риска приходится воздерживаться из-за сложности их дозирования или невозможности регулярного контроля МНО. При повышении у таких пациентов уровня высокочувствительной фракции С-РБ применение антиагрегантов с противовоспалительным действием клинически обосновано, так как позволяет контролировать процесс лечения в динамике путем определения уровня С-РБ. Обоснованием для применения препаратов АСК при МА является также их высокая эффективность в профилактике атеротромботических осложнений, поскольку ожирение, пограничный или повышенный уровень гликемии натощак и дислипидемия регистрировались в группе пациентов с МА чаще, чем в группе практически здоровых лиц.



В начало
/media/refer/06_05/20.shtml :: Sunday, 17-Dec-2006 21:59:06 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster