Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 5/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

Терапия артериальной гипертонии I и II степени Оценка терапевтической эквивалентности генерика индапамида в сравнении с обычной и ретардированной формой оригинального препарата


Н.П.Кутишенко, В.В.Якусевич*, А.Д.Деев, О.В.Лерман, Н.А.Дмитриева, Л.П.Бобкова*, Т.В.Волконская *, С.Ю.Марцевич

ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины, Москва, Государственная медицинская академия, Ярославль*

Диуретики наряду с другими основными группами антигипертензивных средств относятся к препаратам, которые в равной степени пригодны как для начальной, так и поддерживающей терапии артериальной гипертонии (АГ). Они хорошо сочетаются с другими группами антигипертензивных препаратов и могут входить в состав комбинированной терапии, которая, по-видимому, необходима большинству больных АГ для достижения целевого уровня артериального давления (АД).
   Индапамид - современный тиазидоподобный диуретик, довольно широко и успешно использующийся для лечения АГ. Оригинальный препарат индапамида - Арифон 2,5 мг известен в России сравнительно давно и уже хорошо зарекомендовал себя в качестве антигипертензивного средства. Многочисленные исследования, проведенные за рубежом в 80-90-х годах с данной лекарственной формой индапамида, убедительно продемонстрировали его высокую эффективность и хорошую переносимость при длительном приеме. Также было показано, что клинически важным положительным свойством индапамида является его метаболическая нейтральность. Индапамид входил в состав комбинированной терапии в таких крупных клинических исследованиях, как PICXEL и PROGRESS. Не так давно в России появилась новая лекарственная форма индапамида - Арифон ретард 1,5 мг, в которой замедленное высвобождение индапамида из действующей субстанции обеспечивает равномерный терапевтический эффект в течение суток. Арифон ретард продемонстрировал сходный антигипертензивный эффект с такими препаратами, как амлодипин, эналаприл, гидрохлоротиазид и кандесартан.
   Несмотря на убедительные клинические данные, широкое использование в нашей стране оригинальных препаратов индапамида сдерживается их высокой стоимостью. Одним из возможных выходов из сложившейся ситуации является использование генериков как более дешевых аналогов оригинальных препаратов. На сегодняшний день в России зарегистрировано уже более десятка генериков арифона, производимых как отечественными, так и зарубежными фармацевтическими компаниями. С некоторыми из генериков были проведены клинические исследования, часть из которых были сравнительными и ставили перед собой цель оценить терапевтическую эквивалентность изучаемого генерика и оригинального препарата. В ряде работ также было представлено фармакоэкономическое обоснование применения генериков индапамида в клинической практике.
   Индап - практически единственный из зарегистрированных в России дженериков индапамида, для которого в доступной для клинициста форме представлены данные по биоэквивалентности, продемонстрировавшие его полное соответствие оригинальному препарату. Нами проведено исследование по прямому сравнению антигипертензивного эффекта препарата "Индап" с оригинальным препаратом, представленным как в обычной, так и в ретардировной лекарственной форме, для оценки его терапевтической эквивалентности. Кроме того, предполагалось оценить эффективность комбинированной терапии изучаемыми препаратами индапамида в сочетании с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) лизиноприлом (препарат "Даприл") у данной группы больных.   

Материал и методы
   Дизайн исследования.
Открытое перекрестное рандомизированное, проводимое в двух центрах исследование по сравнительному изучению клинической эквивалентности препаратов индапамида: индапа, арифона и арифона ретард, назначаемых как в виде монотерапии, так и комбинации с ингибитором АПФ. Протокол исследования был одобрен независимым этическим комитетом ФГУ ГНИЦ ПМ Росздрава. Каждый больной давал письменное информированное согласие на участие в исследовании.
   Больные. Для исследования были отобраны пациенты с АГ 1 или 2-й степени. В исследование не включали больных с 3-й степенью АГ (систолическое АД - САД
і180 мм рт. ст. и/или диастолическое АД - ДАДі110 мм рт. ст.); вторичной АГ; недавно перенесенным инсультом; тяжелыми сопутствующими заболеваниями; нарушениями ритма, требующими приема антиаритмических препаратов; известной повышенной чувствительностью к индапамиду и ингибиторам АПФ. Во время исследования прием препаратов, способных повлиять на показатели АД, был запрещен.
   Все измерения АД по методу Н.С.Короткова проводились утром до приема исследуемых препаратов, после 10-минутного отдыха в положении пациента сидя троекратно с интервалом между измерениями в 2 мин.
   Протокол исследования. В течение 10-14 дней пациенту отменяли всю антигипертензивную терапию (так называемый период отмывания). Если пациент соответствовал всем критериям включения, то ему назначали один из изучаемых препаратов: либо индап 2,5 мг/сут, либо арифон 2,5 мг/сут, либо арифон ретард 1,5 мг/сут, порядок назначения препаратов определялся путем рандомизации (рис. 1). Следующий визит проводился не ранее чем через 3 нед. При отсутствии снижения АД до целевого уровня осуществляли перевод пациента на комбинированную терапию и к лечению добавляли даприл в дозе 10 мг/сут. Очередной визит проводился также через 3 нед, на котором оценивали эффективность и переносимость терапии. В дальнейшем после завершения периода отмывания проводили второй аналогичный курс терапии уже с другим изучаемым препаратом индапамида, который также определяли рандомизацией. Все визиты в клинику и процедуры осуществляли по аналогичной схеме. Рандомизация проведена таким образом, что все пациенты прошли лечение индапом, препаратом сравнения у одной половины пациентов был арифон, а у другой - арифон ретард.
Основные результаты
   
Всего в исследование были включены 64 пациента (40 пациентов в Москве и 24 пациента в Ярославле), из них - 17 (26,6%) мужчин и 47 (73,4%) женщин. Средний возраст пациентов составил 57,8±9,8 года (от 38 лет до 81 года). Давность заболевания АГ колебалась от 1 года до 40 лет и составила в среднем около 10±8,5 года. В соответствии с проведенной рандомизацией начали лечение с приема индапа 32 пациента, арифона 16 пациентов и арифона ретард 16 пациентов. Полностью завершили исследование 59 человек, выбыли на разных этапах 5 пациентов.
   До включения в исследование практически все пациенты (61 человек) получали различную антигипертензивную терапию как в виде монотерапии (20 пациентов), так и в виде комбинированной терапии (41 пациент), при этом только у половины пациентов (48,4%) антигипертензивная терапия проводилась регулярно. Наиболее часто назначались препараты из группы ингибиторов АПФ, их принимал 31 (48,3%) пациент, b-блокаторы принимали 17 (26,6%) человек, диуретики - 17 (26,6%) человек, антагонисты кальция - 6 (9,4%).
   Представленные в табл. 1 данные показывают, что группы пациентов, сформированные на основании проведенной рандомизации, были сопоставимы по основным демографическим и клиническим показателям, достоверных отличий между группами не выявлено. Несмотря на то что большинство пациентов (95,3%) на момент включения в исследование получали антигипертензивную терапию, показатели АД у них были выше "целевых" цифр, что указывало на ее недостаточную эффективность. Перед рандомизацией (т.е. через 10-14 дней после полной отмены антигипертензивной терапии) у пациентов отмечено повышение цифр АД, частота сердечных сокращений (ЧСС) не изменилась. Статистически значимыми были отличия по показателям САД между группами пациентов, получавшими индап и арифон ретард (p=0,03).
   Через 3 нед терапия изучаемыми препаратами индапамида приводила к достоверному снижению как САД, так и ДАД, различия между группами были недостоверными. Добавление ингибитора АПФ лизиноприла в дозе 10 мг/сут приводило к дополнительному снижению АД, которое регистрировалось на 6-й неделе исследования. В табл. 2 представлены основные данные о динамике АД и ЧСС как на фоне монотерапии, так и на фоне комбинированной терапии препаратами индапамида. В среднем отмечена тенденция к более выраженному эффекту арифона, однако различия между всеми препаратами были статистически не значимыми. Полученные результаты представлены в графическом виде на рис. 2, где показаны суммарные данные по антигипертензивной эффективности препаратов индапамида: изменение показателей САД, ДАД, а также ЧСС в конце исследования по отношению к исходным данным. Отметим, что в ходе исследования значимого влияния препаратов на ЧСС не выявлено.
   По данным индивидуального анализа, отмечена тенденция к более выраженному эффекту арифона по сравнению с арифоном ретард и индапом, при этом различия между препаратами также не носили статистически значимого характера. Данные об эффективности проводимой терапии (достижение целевого уровня АД) представлены в табл. 3.   

Переносимость препаратов и побочные действия
   
Полностью завершили исследование 59 пациентов, 5 пациентов выбыли на различных этапах исследования: 2 пациента - из-за отказа продолжать участие в исследовании по семейным обстоятельствам, а 3 пациента - вследствие развития неблагоприятных побочных явлений. Два пациента выбыли во время терапии индапом: 1 - из-за появления тошноты, рвоты и головокружения, 1 - из-за развития слабости и сердцебиения. Один пациент во время проведения курса терапии арифоном выбыл из-за развития диареи. По мнению врачей, проводивших исследование, все случаи неблагоприятных явлений не носили характера серьезных, только 3 пациентам потребовалось назначение сопутствующей терапии. Все зарегистрированные во время исследования побочные явления перечислены в табл. 4. Достоверных различий в отношении регистрации побочных явлений и, следовательно, переносимости и безопасности терапии изучаемыми препаратами индапамида не выявлено (p>0,05).   

Рис. 1. Схема исследования.

Таблица 1. Сравнительная характеристика больных (до лечения). Результаты рандомизации (М±m)

Фактор риска Индап (n=32) Арифон (n=16) Арифон ретард (n=16) p
Возраст, лет 59,3±1,7 57,2±2,5 55,5±2,4 нд
Рост, см 164,5±1,6 165,2±2,1 168±2,1 нд
Масса тела, кг 78,7±2,2 74,6±3,1 83,1±3,1 нд
Индекс массы тела, кг/м2 29,0±0,7 27,4±0,9 29,3±0,9 нд
исходно САД 147,6±1,2 148,6±2,6 148,8±2,3 нд
ДАД 94,3±1,1 93,5±1,4 89,3±2,0 нд
ЧСС 72,9±1,5 69,5±1,8 70,2±2,2 нд
рандомизация САД 150,8±1,4 153,4±2,0 156,2±2,0 *
ДАД 95,7±1,0 95,1±1,4 95,3±1,4 нд
ЧСС 72,1±1,4 67,6±2,0 71,7±2,0 Нд
Примечание. * - p<0,05 (индап - арифон ретард), нд - недостоверно.

Таблица 2. Показатели АД и ЧСС в различные периоды лечения (M±m)

Показатель

1-й курс терапии

2-й курс терапии

3 нед (монотерапия) 6 нед (комбинированная терапия) 3 нед (монотерапия) 6 нед (комбинированная терапия)
Индап (n=32)
САД 137,5±2,2 131,1±1,7 136,4±3.1 133,0±1,6
ДАД 88,0±1.1 83,3±1,1 86,6±1,7 82,9±1,0
ЧСС 71,6±1,2 70,6±1,0 71,8±2,1 70,4±1,6
Арифон (n=16)
САД 135,4±3,4 129,6±2,7 137,0±3,9 126,3±3,1
ДАД 88,1±2,0 82,8±1,6 88,8±1,9 81,6±1,4
ЧСС 67,8±2,7 70,0±2,2 71,1±2,0 71,4±2,5
Арифон ретард (n=16)
САД 142,8±2,6 136,5±2,3 139,7±3,3 127,3±2,6
ДАД 88,5±1,9 84,1±1,6 87,8±2,1 82,5±1,4
ЧСС 73,6±2,3 72,2±1,8 71,9±2,0 70,1±1,6

Таблица 3. Эффективность моно- и комбинированной терапии.
Достижение "целевого" уровня АД (%)

Терапия Индап Арифон Арифон ретард
Одним препаратом 50,0 54,5 46,7
Комбинированная 82,8 87,5 76,7

Таблица 4. Частота побочных явлений

Побочный эффект Арифон (n=32) Арифон ретард (n=31) Индап (n=62)
Тошнота     1
Рвота     1
Головокружение     2
Головная боль 1   1
Сердцебиение     2
Слабость     1
Сыпь 1   1
Сухость во рту   1 1
Снижение АД 1    
Диарея 1    
Дизурия   1  
Всего... 4 (12,5%) 2 (6,5%) 10 (16,1%)

Рис. 2. Суммарные данные по влиянию препаратов индапамида на АД и ЧСС   при завершении исследования.

Обсуждение результатов
   
Диуретики - антигипертензивные препараты, которые более полувека используются для лечения АГ. Сейчас интерес к диуретикам, как тиазидным, так и тиазидоподобным, неуклонно возрастает, особенно после опубликования национальных и международных рекомендаций, в которых отмечена важная роль диуретиков в лечении АГ. Высокую эффективность диуретиков как антигипертензивных препаратов, способных повлиять на "жесткие" конечные точки, продемонстрировали результаты хорошо известного исследования ALLHAT.
   Как уже отмечалось, данное исследование является далеко не первым, в котором проводилось изучение эффективности индапа в сравнении с другими препаратами индапамида. Тем не менее это исследование отличается относительно большим количеством включенных пациентов - 64 человека, которые были отобраны в двух крупных медицинских центрах Москвы и Ярославля, и строгим соблюдением протокола. Это исследование было рандомизированным, при этом клинически значимых различий между сформированными группами пациентов не было выявлено. Впервые использовался перекрестный метод, позволяющий оценить эффективность и переносимость оригинального препарата и его генерика на одной и той же группе пациентов. Кроме того, исследование было спланировано так, что все его участники в обязательном порядке получили лечение индапом, препаратом сравнения у одной половины пациентов был арифон, а у другой - арифон ретард. В выполненных ранее сравнительных исследованиях использовался только параллельный метод, при котором довольно сложно сформировать однородные группы пациентов. Необходимо отметить, что ряд исследований, проведенных с индапом, не являлся сравнительным.
   Изучаемые препараты индапамида показали примерно одинаковую эффективность в отношении снижения показателей САД и ДАД, достоверных различий между ними не было выявлено. Полученные результаты согласуются с данными других зарубежных исследований, в которых оценивалась клиническая эквивалентность обычной и ретардированной лекарственных форм индапамида.
   В нашем исследовании индап занял промежуточное положение между двумя оригинальными формами индапамида по выраженности антигипертензивного эффекта, в то время как по переносимости терапии он уступал арифону ретард и арифону обычной продолжительности действия, однако достоверных различий между тремя препаратами выявлено не было. В этом наши данные вполне согласуются с данными других авторов, проводивших сравнительные исследования с индапом.    

Заключение
   
Результаты исследования продемонстрировали, что тиазидоподобный диуретик индап является эффективным препаратом в лечении АГ и позволяет контролировать АД при монотерапии почти у 50% больных с АГ. Результаты кратковременного исследования показали, что по антигипертензивному эффекту индап незначительно уступал арифону, но в то же время превосходил эффект арифона ретард. Индап несколько чаще, чем оригинальные препараты, вызывал побочные эффекты, которые не носили характера серьезных. При этом следует отметить, что различия в антигипертензивном эффекте и профиле безопасности трех сравниваемых препаратов не носили характера достоверных.
   Назначение в повседневной клинической практике препарата "Индап" можно считать вполне оправданным, если врач выбирает для лечения АГ тиазидоподобные диуретики. При назначении индапа, как и всех других антигипертензивных препаратов, необходимо четко контролировать появление возможных неблагоприятных побочных явлений.



В начало
/media/refer/06_05/33.shtml :: Sunday, 17-Dec-2006 21:59:13 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster