Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 5/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

Что нового в вопросах фармакотерапии хронической сердечной недостаточности? Анализ Европейских рекомендаций по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности 2005 г.


Ю.М.Лопатин

Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоградский областной кардиологический центр

В июне 2005 г. эксперты Европейского общества кардиологов представили новые рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН), которые были опубликованы в виде двух отдельных документов - сокращенной и полной версии. Как и следовало ожидать, по ряду позиций раздел "Фармакотерапия" был подвергнут существенным изменениям и поводом к этому послужили результаты крупных рандомизированных клинических испытаний (РКИ), выполненных в последние годы. К таковым, несомненно, можно отнести следующие исследования: SENIORS c b-блокатором небивололом, EPHESUS с антагонистом рецепторов альдостерона эплереноном, а также OPTIMAAL, VALIANT и CHARM, в которых использовались антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) лосартан, валсартан и кандесартан соответственно. Необходимо отметить, что определенные дополнения были внесены не только в позиции b-блокаторов, антагонистов рецепторов альдостерона и АРА, но и других лекарственных средств.   

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
   
Рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ХСН 2005 г. еще раз подтвердили значимость ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) как препаратов первой линии у больных со сниженной систолической функцией левого желудочка (ЛЖ), присвоив этой позиции наиболее высокий уровень доказательности (на основании результатов РКИ, которые легли в основу еще рекомендаций 2001 г.). При этом показания к назначению ИАПФ, равно как и рекомендуемые процедуры по стартовой терапии препаратами, остались прежними. Впрочем, нельзя не отметить, что в этом разделе рекомендуемые процедуры для стартовой терапии ИАПФ впервые были распространены и на АРА.   

Диуретики
   
Столь же неизменными оказались рекомендации по назначению диуретических препаратов, хотя в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН 2005 г. (полная версия) появилась новая позиция о ведении пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (СН), которым часто требуется введение возрастающих доз фуросемида. Поскольку в этой ситуации возможно ухудшение функции почек или снижение всасывания фуросемида в желудочно-кишечном тракте, эксперты Европейского общества кардиологов рекомендовали замену препарата на другой петлевой диуретик торасемид, отметив при этом его преимущества по снижению частоты повторных госпитализаций у больных с ХСН.   

b-Блокаторы
   
Принципиальное значение b-блокаторов как основного класса лекарственных средств, предназначенных для лечения ХСН, определено еще в рекомендациях Европейского общества кардиологов 2001 г. При этом была выделена очень важная с клинической точки зрения позиция об отсутствии "класс-эффекта" препаратов при ХСН и соответствующие рекомендации о возможности использования только бисопролола, карведилола и метопролола. Эта позиция была еще раз подтверждена в рекомендациях по диагностике и лечению ХСН 2005 г., причем из двух ранее рекомендуемых для терапии форм метопролола (метопролола тартрата и метопролола сукцината CR) сохранила свое значение только последняя, а именно метопролол сукцинат CR.
   Помимо исключения из числа рекомендуемых для лечения ХСН b-блокаторов метопролола тартрата, эксперты Европейского общества кардиологов предложили использовать небиволол - препарат, объединяющий свойства высокоселективного блокатора b1-адренорецепторов со способностью модулировать высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора (NO) из эндотелия сосудов, а значит, оказывать вазодилатирующие эффекты. Это стало возможным благодаря результатам исследования SENIORS, целью которого явилось изучение влияния небиволола на смертность и заболеваемость пожилых больных с ХСН независимо от состояния систолической функции ЛЖ. Стартовая доза небиволола составила 1,25 мг 1 раз в день, при хорошей переносимости суточная доза препарата повышалась до 2,5 и 5 мг каждые 1-2 нед со стремлением достичь целевой дозы небиволола, равной 10 мг в день (максимальный период титрования суточной дозы препарата равнялся 16 нед). Первичной конечной точкой в исследовании SENIORS были обозначены сочетание смертности по всем причинам и госпитализации по сердечно-сосудистым причинам (время до наступления первого события). Всего в исследование SENIORS было включено 2128 пожилых больных с ХСН (средний возраст в группах небиволола и плацебо равнялся 76,1 года), в основном II-III функционального класса (ФК) и фракцией выброса (ФВ) ЛЖ в среднем 33 и 34% в группах больных, принимавших небиволол и плацебо соответственно. Длительность терапии составила в среднем 21 мес.
   Было установлено, что терапия пожилых больных с ХСН небивололом приводит к снижению смерти по всем причинам и госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам на 14%, p=0,039 (рис. 1). При этом небиволол осуществлял свое положительное действие независимо от пола, возраста (старше или младше среднего - 75,2 года) и ФВ ЛЖ (Ј35% или і35%). Кроме того, было отмечено достоверное снижение риска внезапной смерти (на 38%, p=0,014), а также смерти и госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам (на 16%, p=0,027) при лечении небивололом пожилых больных с ХСН.
   В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН 2005 г. зафиксирована новая позиция о разной степени снижения смертности и частоты госпитализаций при лечении пациентов с ХСН различными b-блокаторами. При этом включены позиции о способности b-блокаторов значительно повышать ФВ ЛЖ у больных с ХСН ишемической и неишемической этиологии (традиционно b-блокаторы ассоциируются со способностью снижать сократительную функцию ЛЖ), а также об аддитивном эффекте b-блокаторов в отношении снижения сердечно-сосудистой смертности, в случае когда препараты применяются вместе с ИАПФ.   

Антагонисты рецепторов альдостерона
   
В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН 2005 г. значительно укрепили свою позицию антагонисты рецепторов альдостерона. Действительно, на смену рекомендациям назначать спиронолактон при тяжелой ХСН (III-IV ФК по NYHA) пришло расширение показаний к применению данного класса препаратов (спиронолактон и эплеренон) при СН, развившейся после инфаркта миокарда с систолической дисфункцией ЛЖ или симптомами ХСН. Фактически спиронолактон и эплеренон оказались рекомендованными для применения при всех функциональных классах ХСН (при I-II ФК СН - после инфаркта миокарда). Такое расширение показаний стало возможным после успешного завершения исследования EPHESUS, в котором использовался эплеренон, селективный антагонист рецепторов альдостерона. Примечательно, что препарат обладает более низким сродством к андрогеновым и прогестероновым рецепторам и его применение позволяет снизить риск развития болезненной гинекомастии, наблюдаемой в исследовании RALES со спиронолактоном. Целью исследования EPHESUS явилась проверка гипотезы о том, что применение эплеренона обеспечит снижение общей смертности, а также смертности или госпитализаций по сердечно-сосудистой причине у больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ), осложнившимся дисфункцией ЛЖ или СН.
   Следует отметить, что Европейские рекомендации по диагностике и лечению ХСН 2005 г. подчеркивают возможность повышения риска развития тяжелой гиперкалиемии при применении спиронолактона и эплеренона и указывают на необходимость отмены этих препаратов при уровне креатинина сыворотки более 221 ммоль/л (2,5 мг/дл) и калия в плазме крови более 5 ммоль/л.   Антагонисты рецепторов ангиотензина II
   
Наиболее существенными изменениями по разделу "Фармакотерапия" Европейских рекомендаций по диагностике и лечению ХСН 2005 г. следует признать новые позиции АРА. Действительно, основу рекомендаций 2001 г. по позиции АРА составили результаты трех РКИ (ELITE I, ELITE II, а также предварительные данные Val-HeFT), которые позволили рассматривать препараты в качестве альтернативы ИАПФ при ХСН. Вместе с тем в этих рекомендациях было зафиксировано, что вопрос об одинаковой эффективности АРА и ИАПФ в отношении снижения смертности остается открытым. Более того, было обращено внимание на возможность развития отрицательных эффектов у больных с ХСН, принимающих одновременно b-блокаторы и АРА.
   Однако к моменту подготовки Европейских рекомендаций по диагностике и лечению ХСН 2005 г. в распоряжении экспертов оказались результаты трех других РКИ (OPTIMAAL, VALIANT и CHARM), которые дали возможность говорить о том, что и АРА, и ИАПФ обладают схожей эффективностью в отношении снижения смертности и заболеваемости при СН.
   Целью исследования OPTIMAAL явилась проверка гипотезы о том, что АРА лосартан будет превосходить или по крайней мере будет таким же эффективным, как и ИАПФ каптоприл, в отношении снижения смертности у больных высокого риска после ОИМ. В исследование были включены 5477 больных с ОИМ и СН (средний возраст 67,4 года, 88,9% I-II класса тяжести по Killip). После рандомизации (в среднем на 3,5 сут от начала заболевания) лосартан назначали в дозе 12,5 мг в день, а каптоприл - 12,5 мг 3 раза в день (начальная доза препарата 6,25 мг). При хорошей переносимости титрование суточных доз препаратов осуществляли до 50 мг в сутки для лосартана и до 50 мг 3 раза в сутки для каптоприла. Первичной конечной точкой в исследовании OPTIMAAL явилось общая смертность. Было установлено (рис. 2), что в среднем через 2,7 года наблюдения смертность в группах больных, получавших лосартан и каптоприл, составила 18 и 16% соответственно, относительный риск - 1,13 (95% доверительный интервал 0,99-1,28, p=0,07). Кроме того, было подчеркнуто, что лосартан достоверно лучше переносили пациенты с ОИМ и СН, а частота отмены препарата была ниже. Полученные результаты определили выводы о том, что, с одной стороны, изучаемый АРА в общем не рекомендуется для больных ОИМ и СН, однако, с другой, он может рассматриваться в качестве альтернативного ИАПФ (при их непереносимости).
   В исследовании VALIANT также проверялась гипотеза о превосходстве или по крайней мере такой же эффективности терапии АРА валсартаном, а также его комбинации с ИАПФ каптоприлом по сравнению с лечением ИАПФ каптоприлом больных с ОИМ и дисфункцией ЛЖ или симптомами СН. Рандомизацию больных осуществляли на 0,5-10-е сутки от начала заболевания (в среднем на 4,9 дня). Три режима терапии (валсартан, каптоприл и их комбинация) были назначены соответственно 4909, 4885 и 4909 пациентам с ОИМ и СН (в основном I-III класса тяжести по Killip). Терапию начинали со следующих стартовых доз: каптоприл 6,25 мг, валсартан 20 мг, комбинация препаратов (каптоприл 6,25 мг + валсартан 20 мг). Целевыми дозами при хорошей переносимости препаратов стали 150 мг каптоприла (50 мг 3 раза в день), 320 мг валсартана (160 мг 2 раза в день) и комбинации каптоприла 150 мг/сут + валсартана 160 мг/сут. Первичной конечной точкой в исследовании VALIANT явилась общая смертность. За период наблюдения, равнявшийся в среднем 24,7 мес в группах больных, принимавших валсартан, валсартан + каптоприл и только каптоприл, погибли 979, 941 и 958 пациентов соответственно. В целом АРА валсартан показал себя таким же эффективным, как и ИАПФ каптоприл, у больных, перенесших ОИМ и имеющих СН, причем сочетание двух препаратов не давало дополнительных преимуществ в отношении улучшения выживаемости, а лишь сопровождалось повышением частоты побочных эффектов (рис. 3.).

Рис.1. Исследование Seniors: снижение смертности от всех причин и частоты госпитализаций по сердечно-сосудистой причине у больных с ХСН.

Рис. 2. Исследование OPTIMAAL: влияние лосартана и каптоприла на общую смертность больных с ОИМ и СН.

Рис. 3. Исследование VALIANT: общая смертность.

Рис. 4. Программа CHARM: общая смертность, сердечно-сосудистая   смертность или госпитализация по поводу ХСН.

Информация о лекарственном препарате

НЕБИЛЕТ (небиволол)
Средняя суточная доза составляет 2,5-5 мг (1/2 - 1 таблетка 1 раз в сутки) для взрослых. Гипотензивный эффект становится выраженным через 1-2 нед лечения, а в ряде случаев - к 4-й неделе лечения. Возможно применение препарата в виде монотерапии или в составе комбинированной антигипертензивной терапии. При необходимости суточную дозу можно увеличить до 10 мг (2 таблетки в один прием). У больных с почечной недостаточностью, а также у пациентов в возрасте старше 65 лет начальная доза составляет 2,5 мг/сут.

Представлена краткая информация по дозированию лекарственных средств у взрослых.
Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.


   Другими очень важными с точки зрения современной позиции АРА в лечении больных с ХСН стали результаты программы CHARM, которая объединила в себе три РКИ - CHARM-Preserved (пациенты с СН и ФВ>40%), CHARM-Added (больные c СН, принимавшие комбинацию кандесартана и ИАПФ) и CHARM-Alternative (пациенты получали кандесартан без ИАПФ). Такой оригинальный подход в организации программы CHARM прежде всего позволил охватить широкий спектр больных с ХСН, а полученные положительные результаты обеспечили позицию АРА кандесартана в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН 2005 г. как основного препарата данного класса (с точки зрения доказанных эффектов по снижению смертности и госпитализаций пациентов). Такая же позиция зафиксирована и для другого АРА валсартана.
   Итак, целью программы CHARM явилась проверка гипотезы о том, что прием АРА кандесартана больными с ХСН обеспечит снижение смертности по всем причинам. В свою очередь во всех исследованиях, составляющих программу CHARM (CHARM-Preserved, CHARM-Added и CHARM-Alternative), основная цель состояла в изучении возможности кандесартана снижать сердечно-сосудистую смертность или госпитализации в связи с обострением ХСН. Всего в программе CHARM приняли участие 7599 пациентов с ХСН II-IV ФК (NYHA), средний возраст 66 лет, ФВ ЛЖ в среднем 39% (от 28 до 54% в зависимости от больных - участников исследований CHARM-Preserved, CHARM-Added и CHARM-Alternative). В исследованиях CHARM-Preserved, CHARM-Added и CHARM-Alternative приняли участие соответственно 3023, 2548 и 2028 пациентов с ХСН. Терапию кандесартаном начинали с 4-8 мг препарата, затем осуществляли титрование суточной дозы (каждые 2 нед) до целевой дозы кандесартана (32 мг однократно в сутки). Длительность наблюдения за больными с ХСН в программе CHARM составила в среднем 38 мес. Было установлено (рис. 4), что снижение общей смертности в программе CHARM составило 9% (95% доверительный интервал 0,83-1,00, p=0,055). Снижение первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смертность или госпитализация по поводу ХСН) оказалось достоверным в исследованиях CHARM-Alternative (-23%, p=0,0004) и CHARM-Added (-15%, p=0,011), а в исследовании CHARM-Preserved -11%, p=0,11.
   В разделе АРА была выделена позиция, посвященная дозам препаратов. Необходимость выделения этого раздела была связана с тем, что дозы лосартана в исследованиях ELITE II и OPTIMAAL (целевая доза 50 мг/сут) не оказались столь же эффективными, как и препарат сравнения каптоприл, в то время как высокие дозы кандесартана (целевая доза 32 мг 1 раз в сутки) или валсартана (титрование до 160 мг 2 раза в сутки) в исследованиях CHARM и Val-HeFT обеспечили достоверное снижение показателей смертности и заболеваемости. Это позволило обозначить гипотезу о том, что для получения позитивного эффекта при ХСН (как при применении ИАПФ) требуются высокие целевые дозы АРА.
   Наконец, был снят вопрос о возможности негативного взаимодействия АРА и b-блокаторов при ХСН, о чем было указано в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН 2001 г. Было отмечено, что если ранние РКИ, такие как ELITE II и Val-HeFT, указывали на возможность негативных эффектов при сочетанном применении лосартана и b-блокатора или валсартана с ИАПФ и b-блокатором, то в последующих исследованиях такого взаимодействия отмечено не было. Так, не отмечено взаимодействия лосартана и b-блокатора в исследовании OPTIMAAL, кандесартана с ИАПФ и b-блокатором в исследовании CHARM и валсартана с каптоприлом и b-блокатором в исследовании VALIANT.   

Сердечные гликозиды
   
Позиция сердечных гликозидов как лекарственных средств, направленных на улучшение клинического статуса и уменьшающих частоту госпитализаций по поводу ХСН, но не оказывающих влияния на выживаемость больных, осталась в Европейских рекомендациях 2005 г. прежней. Впрочем, появилась информация о повышении риска смерти у женщин (но не у мужчин) при терапии больных ХСН с синусовым ритмом дигоксином (на основании дополнительного анализа исследования DIG), а также указания о возможности получения наилучшего эффекта дигоксина при его концентрации в плазме крови ниже 0,5 нг/мл по сравнению с более высокой концентрацией - более 0,9 пг/мл.
   Итак, Европейские рекомендации по диагностике и лечению ХСН 2005 г. аккумулировали последние достижения доказательной медицины в области СН. Они не только уточняют позиции лекарственных средств, применение которых обеспечивает достоверное снижение смертности и улучшение качества жизни, но и расширяют возможности практикующих врачей по выбору препаратов, рекомендованных для лечения этой патологии.



В начало
/media/refer/06_05/7.shtml :: Sunday, 17-Dec-2006 21:59:38 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster