Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 6/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

Роль нитратов в современной терапии сердечно-сосудистых заболеваний


С.Ю.Марцевич

Отдел профилактической фармакологии (руководитель - проф., доктор мед. наук С.Ю.Марцевич) Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины МЗ и СР РФ, Москва

Нитраты, или точнее - нитровазодилататоры (НВД), - группа препаратов, обладающих вазодилатирующими свойствами, довольно значительно различающихся между собой по химической структуре. Их объединяет механизм действия: в результате сложных химических превращений все НВД превращаются в окись азота (NO) - вещество, являющееся аналогом так называемого эндотелиального релаксирующего фактора. NO активирует гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозинмонофосфат, который и обладает способностью расширять гладкомышечные клетки сосудов.   

Классификация
   
К НВД относятся органические нитраты, а также сиднонимины. Из органических нитратов в настоящее время в клинике используется три препарата - тринитрат глицерина (нитроглицерин - НГ), изосорбида динитрат (ИД) и изосорбид-5-мононитрат (ИМН), являющийся естественным метаболитом ИД. Из сиднониминов в клинике используется молсидомин.   

Механизм действия и фармакологические свойства
   
Как отмечено, при применении всех НВД в организме образуется NO, что в конечном счете и определяет фармакологическую активность этих препаратов. Поэтому с фармакологической точки зрения механизм действия всех НВД одинаков и нет никаких оснований думать, что у больного может быть эффективен один препарат из группы НВД и неэффективен другой. Однако клинические исследования показывают, что между различными препаратами из группы НВД могут наблюдаться весьма значительные различия в эффективности. Это является следствием ряда причин.
   Во-первых, биодоступность (т.е. полнота попадания препарата в организм) различных препаратов НВД и различных лекарственных форм значительно отличается.
   Во-вторых, эффект НВД зависит не только (и, может быть, не столько) от величины концентрации препарата в крови, сколько от скорости ее изменения. Так, лекарственные формы НВД, дающие резкий подъем концентрации препарата в крови (например, таблетки НГ для приема под язык и аэрозоли НГ и ИД), по выраженности эффекта существенно превосходят лекарственные формы, дающие постепенный подъем концентрации препарата в крови (классический пример - так называемые трансдермальные лекарственные формы нитратов).
   В-третьих, механизм образования NO при применении различных НВД различен. Так, для образования NO при использовании ИД, ИМН и НГ требуется наличие так называемых сульфгидрильных групп (SH-групп). При регулярном приеме органических нитратов запасы SH-групп истощаются, вследствие чего их фармакологическое действие может ослабевать. Это является одним из механизмов (но далеко не единственным) развития привыкания к нитратам. Для образования NO при применении молсидомина наличия SH-групп не требуется, поэтому развитие толерантности к этому препарату может быть выражено не столь сильно, как к органическим нитратам.
   Основное фармакологическое действие НВД является следствием производимой ими вазодилатации (в первую очередь сосудов венозного русла). Это приводит к депонированию крови в венах и снижению так называемой преднагрузки на сердце. Этот эффект называют также "бескровным кровопусканием". Снижение преднагрузки на сердце приводит к уменьшению конечно-диастолического давления в левом желудочке и снижению потребности миокарда в кислороде. Именно этим и объясняется наличие у НВД антиишемического и антиангинального действия у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Определенную роль в этом действии играет и прямое вазодилатирующее действие НВД на коронарные артерии. Вазодилатирующее действие НВД объясняет их эффективность у больных с застойной сердечной недостаточностью.

Клиническое применение
   
Нитраты используются для лечения практически всех форм ИБС. Наличие выраженного антиангинального и антиишемического действия позволяет с успехом использовать эти препараты для профилактики и купирования приступов стенокардии у больных стабильной стенокардией напряжения. Их действие проявляется повышением переносимости физической нагрузки, уменьшением количества приступов стенокардии. Это их действие легко объективизировать с помощью пробы с дозированной физической нагрузкой, при этом выявляется увеличение ее продолжительности и интенсивности, а также уменьшение выраженности ишемии миокарда.
   В целом антиангинальная эффективность нитратов при стабильной стенокардии напряжения сопоставима с эффективностью других групп антиангинальных препаратов (антагонистов кальция, b-адреноблокаторов). Однако следует отметить, что клиническая эффективность нитратов при стенокардии напряжения в значительной степени зависит от того, какой препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения.
   Нитраты как антиангинальные препараты используют также для лечения нестабильной стенокардии, вазоспастической стенокардии. В виде внутривенных лекарственных форм нитраты обычно назначают при остром инфаркте миокарда, однако их влияния на прогноз этого заболевания доказать не удалось (см. далее).
   Ранее нитраты широко использовались для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью, однако в последнее время они были практически полностью вытеснены ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).   

Эффективные дозы нитратов
   
Для нитратов, как и для других антиангинальных препаратов, характерна значительная индивидуальная вариабельность эффективных доз. Так, например, для обычных таблеток ИД величина эффективной разовой дозы колеблется от 5 до 100 мг (у большинства больных она колеблется от 10 до 20 мг). Из этого следует, что лечение нитратами должно быть строго индивидуализированным.   

Влияние нитратов на прогноз заболевания
   
Положительного влияния нитратов на прогноз жизни больных с острым инфарктом миокарда и больных, недавно перенесших инфаркт миокарда, продемонстрировать не удалось. В исследованиях ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) и GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico) не было выявлено достоверного влияния нитратов на смертность и частоту осложнений у больных после острого инфаркта миокарда. В связи с этим в последнем варианте рекомендаций Европейского общества кардиологов НГ для внутривенного применения не рекомендуется для рутинного использования у всех больных острым инфарктом миокарда. Вместе с тем в этих же рекомендациях отмечается, что нитраты остаются терапией первой линии для лечения таких больных, если у них есть приступы стенокардии. Отсутствуют также какие-либо данные о влиянии нитратов на прогноз заболевания у больных со стабильно протекающей стенокардией.
   Все это свидетельствует о том, что отсутствие ишемии миокарда и приступов стенокардии как ее проявлений делает применение нитратов бесполезным. По этой же причине бесполезно назначать нитраты больным с подозрением на наличие ИБС или с факторами риска ИБС (что, к сожалению, нередко встречается в практической деятельности).   

Побочные действия нитратов
   
Нитраты не являются токсичными препаратами. Теоретически они могут вызывать метгемоглобинемию, однако это действие возможно лишь при назначении их в дозах, в десятки раз больше терапевтических.
   Реальные побочные действия нитратов связаны с их способностью вызывать вазодилатацию. Чаще всего они проявляются в появлении головной боли, иногда достаточно интенсивной. При первом приеме нитратов головная боль появляется у большинства больных, при регулярном приеме она часто значительно уменьшается по интенсивности, а иногда совсем проходит. У некоторых больных, однако, при регулярном приеме нитратов интенсивность головной боли не уменьшается, в таких случаях от приема нитратов приходится отказываться.
   Выраженность головной боли в принципе не зависит от того, какой препарат из группы нитратов назначен. Однако, по-видимому, есть некоторая зависимость головной боли от назначаемой лекарственной формы. Недавно было показано, что выраженность головной боли при применении препарата ИД средней продолжительности действия, назначаемого 3 раза в день, была существенно больше, чем при назначении ИМН пролонгированного действия, назначаемого 1 раз в день.
   При избыточном вазодилатирующем эффекте нитраты могут вызывать головокружение, слабость. В редких случаях возникает тошнота. При сильном снижении давления может возникнуть коллаптоидное состояние. В последнем случае больного следует в первую очередь уложить, придать ногам приподнятое положение. Эта процедура значительно уменьшает выраженность вазодилатирующего эффекта нитратов и практически всегда приводит к улучшению состояния. Коллапс в ответ на прием нитрата возникает обычно у больных, ранее их не принимавших, либо у больных, у которых был длительный перерыв в приеме нитратов.

Противопоказания к назначению нитратов
   
Большинство противопоказаний к назначению нитратов является относительным. Эти препараты следует с осторожностью назначать людям с пониженным артериальным давлением (АД), однако у больных со стабильным состоянием гемодинамики четкой границы АД, ниже которой нитраты назначать нельзя, не существует. У больных с нестабильным состоянием гемодинамики, например при инфаркте миокарда, осложненном кардиогенным шоком, острой левожелудочковой недостаточностью, нитраты следует назначать с большой осторожностью и только под прикрытием препаратов, позволяющих контролировать уровень АД.
   Применение нитратов противопоказано при повышенном внутричерепном давлении, кровоизлиянии в мозг.
   Применение нитратов может ухудшить состояние больных с выраженным пролапсом митрального клапана и увеличить степень регургитации у них. При обструктивной гипертрофической кардиомиопатии применение нитратов может увеличить степень обструкции и значительно ухудшить состояние больных, поэтому у таких больных использование нитратов нежелательно.
   Существовавшее ранее мнение (оно было основано на результатах экспериментов на животных, проведенных в начале XX века) о том, что при приеме нитратов увеличивается внутриглазное давление, не нашло объективного подтверждения.   

Развитие привыкания (толерантности) к нитратам
   
Под привыканием, или толерантностью, понимают ухудшение эффекта препарата при регулярном его применении. То, что эффект нитратов может со временем ухудшаться, было известно еще в конце XIX века, когда нитраты только начали применять в клинике. Длительное время, однако, высказывались сомнения, имеет ли развитие привыкания к нитратам клиническую значимость. В настоящее время стало очевидным, что при регулярной терапии нитратами в ряде случаев их клиническое действие может ослабевать, а иногда и исчезать.
   Степень развития привыкания к нитратам в значительной мере варьирует у разных больных. Так, показано, что при регулярном назначении обычных таблеток ИД по 10-20 мг 4 раза в день в течение 1 мес полная потеря эффекта наступает у 10-15% больных стабильной стенокардией напряжения (развитие полного привыкания). У 60-70% больных эффект препарата существенно ухудшается, но остается клинически значимым (развитие частичного привыкания). У 10-15% больных эффект препарата остается неизменным (отсутствие привыкания).

Лекарственные формы

Нитраты легко проникают через все слизистые оболочки, а также через кожу, поэтому они доступны в многочисленных лекарственных формах. Эти лекарственные формы можно подразделить на следующие:
1. Всасывающиеся через слизистую оболочку рта. К ним относятся:
а) классические таблетки НГ для приема под язык, так называемые буккальные (т.е. предназначенные для аппликации на слизистую оболочку щеки или десны) лекарственные формы НГ;
б) аэрозоли ИД, которые способны оказывать столь же быстрое действие, как и сублингвальные таблетки НГ (их действие распространяется до 2 ч), но значительно более удобны в применении. Действие аэрозолей НГ 15-20 мин.
Главное достоинство этих препаратов - способность оказывать быстрое и надежное действие.

2. Для приема внутрь.
Это различные таблетки и капсулы ИД, ИМН и НГ. Таблетки могут быть обычными либо специальными, сделанными таким образом, чтобы продлить действие препарата.

3. Для накожного применения.
Мази НГ и специальные наклейки (пластыри) НГ для аппликации на кожу. Такие пластыри рассчитаны на действие в течение 24 ч.

4. Для внутривенного введения.
Ампулы с раствором НГ и ИД. Нитраты подразделяют также по продолжительности действия (см. таблицу). Эта классификация особенно удобна для практических врачей, поскольку помогает индивидуализировать терапию. Среди лекарственных форм короткого действия в первую очередь следует назвать аэрозоли НГ и ИД. Эти препараты, во-первых, обеспечивают хорошую сохранность действующего вещества (чего нельзя сказать о популярных таблетках НГ для приема под язык), во-вторых, позволяют обеспечить быстрое наступление эффекта (по быстроте действия они не уступают обычным таблеткам для приема под язык, но существенно превосходят капсулы НГ в масляном растворе для приема под язык). Использование аэрозолей НГ и ИД очень удобно и для кратковременной профилактики приступов стенокардии напряжения (см. ниже).
Формы нитратов умеренно пролонгированного действия представлены в первую очередь обычными таблетками ИД. При приеме внутрь они начинают действовать через 10-20 мин, продолжительность эффекта подвержена значительным индивидуальным колебаниям, составляя в среднем 3-4 ч.
В настоящее время большое распространение получили многочисленные лекарственные формы ИД и ММН для приема внутрь значительно пролонгированного действия. В идеале длительность эффекта таких препаратов не должна превышать 16-18 ч, чтобы обеспечить достаточный период, свободный от действия нитрата и не вызывать развития привыкания.

Не следует думать, что существуют какие-то принципиальные различия между препаратами ИД и ИМН: все международные рекомендации однозначно свидетельствуют о том, что эти препараты обладают равной эффективностью и безопасностью при условии, что их назначают, создавая период, свободный от действия нитрата.


Классификация нитратов по продолжительности действия

Действие Продолжительность действия Препарат, форма
Ультракороткое До 20 мин Сублингвальные таблетки НГ и буккальные таблетки НГ
Короткое До 2 ч Аэрозоль ИД
Умеренно пролонгированное От 2 до 6 ч Обычные таблетки НГ, ИД и ИМН для приема внутрь
Значительно пролонгированное От 6 до 24 ч Специальные таблетки и капсулы ИД и ИМН, накожные лекарственные формы НГ

Режим дозирования лекарственного препарата

КАРДИКЕТ (изосорбид динитрат)
   
Таблетки ретард 20 мг назначают по 1 таблетке 2 раза в сутки. При повышении потребности в препарате дозу можно увеличить до 1 таблетки 3 раза в сутки.
   Таблетки ретард 40 мг в начале лечения назначают по 1 таблетке 1 раз в сутки или по 1/2 таблетке 2 раза в сутки. При повышении потребности в препарате дозу можно увеличить до 1 таблетки 2 раза в сутки. Вторую таблетку следует принимать не позднее чем через 8 ч после первой.
   Таблетки ретард 60 мг в начале лечения назначают по 1 таблетке 1 раз в сутки. При повышении потребности в препарате дозу можно увеличить до 1 таблетки 2 раза в сутки. Вторую таблетку следует принимать не позднее чем через 8 ч после первой.
   Лечение следует начинать с наименьшей дозы и постепенно повышать ее до необходимого уровня.
   Препарат в форме капсул пролонгированного действия назначают по 120 мг 1 раз в сутки.
   Представлена краткая информация по дозированию лекарственных средств у взрослых (справочник "VIDAL", 2006). Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.


Практические рекомендации   

Основные принципы терапии нитратами
   
Главный принцип терапии нитратами - назначать их только тем больным, которые реально нуждаются в них, при этом необходимо обеспечить максимальную терапевтическую эффективность и в максимальной степени снизить риск нежелательных и побочных эффектов. В первую очередь необходимо предотвратить развитие привыкания к нитратам. Это достигается при соблюдении условия - назначать их тогда, когда в этом есть клиническая необходимость, и не назначать их в остальное время.
   Реализовать в клинике данный принцип терапии нитратами можно только одним способом - дифференцированным их назначением - в зависимости от тяжести ИБС, особенностей ее течения, а также особенностей образа жизни больного. Понятно, что для правильного назначения терапии нитратами необходимо четко знать диагноз больного, документировать наличие ишемии миокарда и стенокардии как ее проявления, установить особенности ее возникновения. Тяжесть стабильной стенокардии удобнее всего охарактеризовать ее функциональным классом (ФК).
   При стенокардии напряжения I ФК, когда приступы возникают предсказуемо, при значительных физических нагрузках, нет никакой необходимости в постоянной терапии нитратами. Таким больным назначают нитраты короткого действия перед событиями, способными вызывать появление приступа стенокардии, в первую очередь перед физическими нагрузками. Для этого весьма удобны аэрозольные формы НГ и ИД, дающие быстрый, выраженный и относительно короткий эффект.
   Больным стенокардией II ФК нитраты также можно назначать перед предполагаемыми физическими нагрузками в виде лекарственных форм короткого действия. Однако когда такие больные поддерживают достаточно высокий уровень физической активности, то приступы стенокардии возникают у них достаточно часто. В таких случаях целесообразнее назначать препараты умеренно и значительно пролонгированного действия на весь период физической активности. Если же у больного, например, приступы стенокардии возникают только при ходьбе на работу и с работы и не возникают в остальное время, то имеет смысл назначать нитраты умеренно пролонгированного действия за полчаса до выхода.
   При стенокардии напряжения III ФК нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить действие препарата в течение дня. Для этого особенно удобны нитраты значительно пролонгированного действия, оказывающие эффект длительностью 10-12 ч. Если такой препарат принять утром, то он будет сохранять свое действие в течение всего периода физической активности больного.
   При стенокардии напряжения IV ФК нитраты приходится назначать постоянно, стремясь обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого удобнее всего назначать нитраты значительно пролонгированного действия 2 раза в день - утром и вечером. Такого же принципа назначения нитратов следует придерживаться у больных нестабильной стенокардией. Постоянный способ назначения нитратов, как отмечено, сопряжен с высоким риском развития привыкания, задачей практического врача является своевременное обнаружение этого явления.   

   В среднем выраженность привыкания к нитратам тем более выражена, чем более длительно и постоянно поддерживается концентрация препарата в крови. Поэтому при назначении трансдермальных лекарственных форм нитратов, поддерживающих равномерные концентрации препарата в течение всех суток, очень быстро может наступить развитие привыкания. Такая же ситуация наблюдается при попытке добиться постоянного эффекта нитрата в течение всех суток при назначении лекарственных форм нитратов короткого действия или умеренно пролонгированного действия несколько раз в день. Быстрое развитие привыкания к нитратам (это явление называется тахифилаксией) наблюдают при внутривенном назначении в блоках интенсивной терапии: первые признаки ухудшения эффекта появляются уже через 10-12 ч после начала введения.
   Привыкание к нитратам - явление более или менее обратимое. Если к нитрату развилось привыкание, то после отмены препарата чувствительность к нему обычно восстанавливается в течение нескольких дней.
   Если концентрация нитрата в крови в течение суток колеблется и создается период, в течение которого нитрат не присутствует в организме или присутствует в очень небольшой концентрации (этот период называется периодом, свободным от действия нитрата), то в течение этого периода чувствительность к нитрату успевает восстановиться и привыкание не развивается или развивается в небольшой степени. На этой закономерности основан принцип предупреждения развития привыкания к нитратам - метод их прерывистого назначения.   

Развитие синдрома отмены и синдрома рикошета
   
О существовании синдрома отмены нитратов известно очень давно. Однако длительное время велись споры о том, имеет ли синдром отмены нитратов клиническую значимость. В настоящее время очевидно, что резкое прекращение терапии нитратами может вызывать ухудшение самочувствия больного: учащение приступов стенокардии напряжения, появление приступов стенокардии (в том числе у больных, у которых приступов стенокардии в покое раньше никогда не было), резкое снижение переносимости физической нагрузки. В очень редких случаях внезапная отмена терапии нитратами может вызвать и более тяжелые осложнения вплоть до развития острого инфаркта миокарда.
   Очень важно, что синдром отмены нитратов может развиться не только на фоне полной отмены терапии, но и в кратковременные периоды отсутствия препарата в организме, в частности на фоне прерывистой терапии нитратами. Такой синдром кратковременной отмены нитратов носит название синдрома отрицательного последействия, или синдрома рикошета.
   Появление синдрома рикошета возможно даже после однократного назначения некоторых нитратов, в первую очередь тех, действие которых заканчивается очень быстро вследствие того, что быстро спадает их концентрация в крови. В таком случае наступает как бы "отрицательное последействие" лекарства. Оно может проявляться ухудшением самочувствия больного, иногда - появлением ишемии миокарда. Описано развитие синдрома рикошета через 5-6 ч после однократного приема препаратов НГ для приема внутрь.
   Возникновение синдрома отмены может наблюдаться также в ночное время, после того, как больной снял с кожи на ночь наклейку НГ в тех случаях, когда рекомендуется прерывистый прием этого препарата для предотвращения развития привыкания к нему.
   Очень важно, что синдром рикошета не развивается после использования препаратов ИД и ИМН умеренно пролонгированного и значительно пролонгированного действия. Это объясняется тем, что концентрация препарата при их назначении спадает достаточно медленно. Поэтому эти препараты можно назначать прерывисто.   



В начало
/media/refer/06_06/30.shtml :: Tuesday, 06-Feb-2007 00:43:25 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster