Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 6/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / ПУЛЬМОНОЛОГ

Новые возможности в лечении внебольничной пневмонии у взрослых


А.А.Зайцев, А.Г.Романовских, А.И.Синопальников

ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, кафедра пульмонологии ГИУВ МО РФ.

В настоящее время внебольничная пневмония (ВП) относится к числу наиболее распространенных острых инфекционных заболеваний. Эксперты ВОЗ свидетельствуют, что более 10% всех госпитализаций больных с острой патологией вызваны пневмонией, причем в последнее десятилетие наблюдается значительное увеличение как числа пациентов, так и возрастание летальности при этом заболевании. Так, в частности, в пяти европейских странах (Великобритания, Франция, Италия, Германия, Испания) количество заболевших ВП в течение года среди взрослого населения превышает 3 млн человек. По данным страховых компаний, в США ежегодно диагностируется 5-6 млн случаев заболевания, от которого непосредственно умирают более 60 тыс. пациентов, а согласно расчетным данным каждый год в нашей стране ВП переносят по крайней мере 1,5 млн человек в возрасте і 18 лет. Актуальность проблемы пневмонии определяется значительным числом факторов - от клинических до фармакоэкономических, однако наибольшую обеспокоенность врачей во всем мире вызывает неуклонный и повсеместный рост резистентности ключевых возбудителей респираторных инфекций к традиционно применяемым антибактериальным препаратам.
   Уже с самого начала клинического применения пенициллина медицина столкнулась с проблемой устойчивости к нему микроорганизмов - первое сообщение об обнаружении штамма Escherichia coli, резистентного к пенициллину, датируется 1940 г. Именно тогда E.P. Abraham и E. Chain установили, что причиной устойчивости этой грамотрицательной бактерии к пенициллину является ее способность образовывать ферменты, разрушающие структуру антибиотика. Впоследствии эти ферменты были отнесены к большому классу b-лактамаз, гидролизующих антибактериальные препараты, имеющие в своей структуре b-лактамное кольцо (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы). К настоящему времени известно более 350 b-лактамаз, синтезируемых как грамположительными, так и грамотрицательными микроорганизмами, которые классифицированы на 4 молекулярных класса, в пределах которых ферменты характеризуются общими свойствами и определенным аминокислотным составом (табл. 1).
   Продуцентами b-лактамаз является большинство известных возбудителей инфекций дыхательных путей, за исключением Streptococcus pneumoniae. По данным исследования TRUST (Tracking Resistance in the United States Today), в США 30% штаммов Haemophilus influenzae и 90% штаммов Moraxella catarrhalis синтезируют b-лактамазы. Близкие данные были получены и в ходе многоцентрового исследования Alexander Project: продукция b-лактамаз отмечалась у 16,9% исследованных штаммов H. influenzae (n=8523) и у 92,1% M. catarrhalis (n=874).
   В настоящее время существует два основных направления, следуя которым, можно эффективно противостоять данному механизму антибиотикорезистентности:
   • применение ингибиторозащищенных препаратов - лекарственных форм, содержащих b-лактамный антибиотик и ингибитор b-лактамаз;
   • синтез новых антибактериальных препаратов, обладающих устойчивостью к действию b-лактамаз (например, карбапенемы).
   При этом наиболее перспективным является направление, связанное с защитным действием так называемых ингибиторов b-лактамаз, позволяющим b-лактамным антибиотикам противостоять ферментативной инактивации.
   В настоящее время в клинической практике доступны следующие ингибиторы b-лактамаз: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. Клавулановая кислота по своей структуре является производной Streptomyces clavuligeris, а сульбактам и тазобактам - полусинтетические производные пенициллановой кислоты (сульфоны). Все ингибиторы b-лактамаз имеют в своей структуре b-лактамное кольцо, что обусловливает возможность образования стабильного комплекса между ингибитором и b-лактамазой бактерий, приводит к необратимому подавлению активности фермента и тем самым предотвращает инактивацию антибиотика.
   В целом клавуланат, тазобактам и сульбактам имеют сходный спектр ингибирующей активности, однако установлено, что сульбактам по сравнению с клавулановой кислотой в меньшей степени индуцирует продукцию хромосомных b-лактамаз, тем самым обусловливая низкие темпы роста резистентности микроорганизмов. Активность ингибиторов b-лактамаз в отношении инфекционных агентов минимальна и сопоставима между собой (табл. 2), при этом только сульбактам обладает природной бактерицидной активностью в отношении Acinetobacter spp., Bacteroides fragilis и Neisseria gonorrhoeae.
   Все ингибиторы практически в равной степени потенцируют эффект аминопенициллинов в отношении грамотрицательных бактерий, увеличивая его с 5 до 40-60%. При этом сульбактам имеет ряд преимуществ перед другими ингибиторами. Он более устойчив к большинству плазмидных и некоторых хромосомных b-лактамаз и обладает значительно большей, чем клавуланат или тазобактам, устойчивостью к изменениям рН раствора. С практической точки зрения это означает, что в условиях актуального инфекционно-воспалительного процесса, протекающего со значительными вариациями кислотности среды, сульбактам активнее проникает в ткани.
   Резюмируя все сказанное, можно охарактеризовать сульбактам следующим образом:
   • является необратимым ингибитором плазмидных и некоторых хромосомных b-лактамаз;
   • обладает собственной антибактериальной активностью в отношении Acinetobacter spp., B. fragilis и N. gonorrhoeae;
   • не индуцирует продукцию хромосомных b-лактамаз;
   • обладает высокой степенью абсорбции в желудочно-кишечном тракте (биодоступность сульбактам пивоксила при приеме внутрь составляет 85%);
   • в отличие от клавулановой кислоты устойчив к метаболизму и выводится преимущественно в неизмененном виде, что определяет минимальную вероятность возникновения нежелательных реакций со стороны печени и желчевыводящих путей;
   • устойчив к изменениям pH среды, что обеспечивает более активное проникновение препарата в очаг инфекционного воспаления;
   • хорошо проникает в ткани легкого, создавая высокие концентрации (70-80%);
   • доступен в лекарственных формах как для перорального, так и парентерального введения (возможность ступенчатой терапии);
   • устойчив в водных растворах (возможность длительного хранения).
   Амоксициллин - полусинтетический аминопенициллин широкого спектра, в отличие от своего предшественника ампициллина обладающий значительно улучшенными фармакокинетическими свойствами и большей антипневмококковой активностью. В результате сочетания с сульбактамом восстанавливается его природная активность против H. influenzae, M. catarrhalis, большинства стафилококков, гонококков, неспорообразующих анаэробов. Помимо того, спектр антимикробной активности амоксициллина/сульбактама расширяется за счет действия на ряд грамотрицательных микроорганизмов с природной устойчивостью к пенициллинам (Klebsiella spp. и др.), продуцирующих b-лактамазы. Представленные в табл. 3 данные свидетельствуют о сопоставимой антимикробной активности амоксициллина/сульбактама и амоксициллина/клавуланата в отношении большинства актуальных возбудителей. Одновременно следует учитывать и собственную антибактериальную активность сульбактама против Acinetobacter spp. и B. fragilis. Более 95% штаммов анаэробных патогенов, продуцирующих b-лактамазы, чувствительны к действию амоксициллина/сульбактама. Учитывая данный факт, можно говорить о несомненной перспективе применения препарата в лечении эмпиемы плевры и абсцесса легкого, основными возбудителями которых являются анаэробы.
   Амоксициллин/сульбактам, как и другие ингибиторозащищенные аминопенициллины, характеризует низкая активность в отношении представителей Pseudomonas spp., Enterobacter spp. Недостаточно чувствительны к препарату также Serratia spp., Citrobacter spp., Providencia spp. Кроме того, амоксициллин/сульбактам не используется при инфекциях, вызванных метициллинорезистентными штаммами S. aureus, множественно-резистентными пневмококками, т. е. в тех случаях, когда устойчивость микроорганизмов не связана с продукцией b-лактамаз.
   Анализируя фармакокинетический профиль амоксициллина/сульбактама, необходимо отметить сходные параметры обоих компонентов препарата, существенно не изменяющиеся при их комбинированном приеме (табл. 4). Близость их физико-химических свойств способствует образованию стабильного комплекса устойчивого в водных растворах, что позволяет длительно хранить приготовленный препарат. Результаты экспериментальных исследований продемонстрировали, что оптимальное соотношение амоксициллина к сульбактаму при приеме внутрь составляет 1:1, а при парентеральном введении (внутримышечном и внутривенном) - 2:1. Благодаря высокой биодоступности (85%) оба компонента быстро абсорбируются в желудочно-кишечном тракте, сульбактам пивоксил гидролизируется в кишечной стенке с образованием сульбактама, создавая в крови терапевтические концентрации. Время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови составляет 1,5 ч, период полувыведения 1-1,3 ч. Большая часть выводится через почки в неизмененном виде (70-75%), при этом создавая в моче бактерицидные концентрации препарата.
   Результаты многочисленных контролируемых исследований и опыт успешного клинического использования амоксициллина/сульбактама свидетельствуют о хорошей переносимости препарата. По данным метаанализа, включившем 30 исследований по оценке эффективности и безопасности антибиотика, прием препарата сопровождался развитием нежелательных лекарственных реакций (НЛР) в 9,8% случаев. Среди них чаще всего фигурировали диарея, тошнота, рвота, гиперчувствительность и кожная сыпь. В большинстве случаев НЛР, возникающие при приеме амоксициллина/сульбактама, носили транзиторный характер и не требовали его отмены. Несомненным преимуществом препарата является меньшая, по сравнению с амоксициллин/клавуланатом, вероятность возникновения гепатотоксических реакций, ассоциированных с приемом антибиотика.
   Таким образом, можно сформулировать следующие преимущества амоксициллина/сульбактама:
   • широкий спектр антимикробной активности;
   • высокая биодоступность при пероральном приеме, прием пищи не оказывает существенного влияния на полноту и скорость абсорбции;
   • хорошее проникновение антибиотика в различные ткани и жидкости организма (за исключением гематоэнцефалического и гематоофтальмического барьеров) позволяет создавать в них концентрации, многократно превосходящие значения минимальной подавляющей концентрации (МПК), для чувствительных микроорганизмов;
   • в отличие от других ингибиторов b-лактамаз, сульбактам устойчив к изменениям pH среды, что обеспечивает более активное проникновение препарата в очаг инфекционного воспаления;
   • клинически незначимое сродство с белками плазмы позволяет препарату, поступившему в организм, оставаться в активном (не связанном с протеинами) состоянии и оказывать антимикробное действие;
   • хороший профиль безопасности, минимальная вероятность возникновения нежелательных реакций со стороны печени и желчевыводящих путей;
   • наличие парентеральной (для внутримышечного и внутривенного введения) и пероральной лекарственных форм (т.е. возможность использования препарата в рамках ступенчатой терапии).
   С 1984 г., когда на 2-м Панамериканском конгрессе инфекционистов, проходившем в Буэнос-Айресе, рабочая группа проф. J.M. Casellas сделала первый доклад о препарате амоксициллин/сульбактам, в последующем эффективность антибиотика была подтверждена многочисленными исследованиями и более чем 15-летней клинической практикой. Согласно данным метаанализа, C. Pensotti и соавт. клиническая эффективность амоксициллина/сульбактама при различных инфекциях колеблется от 83 до 100% (табл. 5).
   В настоящее время ингибиторозащищенные аминопенициллины являются препаратами выбора в лечении нетяжелой ВП у амбулаторных больных в возрасте старше 60 лет и/или при наличии сопутствующих заболеваний (хронический бронхит/хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, заболевания печени, дистрофия). Именно у такого рода пациентов в возникновении заболевания возрастает роль пенициллинорезистентных S. pneumoniae, а также H. influenzae, S. aureus и грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae.
   Амоксициллин/сульбактам демонстрирует высокую эффективность в лечении ВП, о чем свидетельствует ряд клинических исследований. A.Velazquez и соавт. изучали эффективность и переносимость препарата в лечении респираторных инфекций у амбулаторных больных старше 18 лет. При лечении ВП (n=21) антибиотик оказался эффективен в 90% случаев.
   В другом многоцентровом исследовании, включившем 84 пациента с ВП, клиническая эффективность амоксициллина/сульбактама, применявшегося в дозе 1000 мг (875 мг амоксициллина и 125 мг сульбактама) 2 раза в сутки в течение 7 дней составила 97,6%. В большинстве случаев (61,9%) пневмония была вызвана S. pneumoniae, а у 6,5% больных была диагностирована пневмококковая бактериемия. Нежелательные явления, связанные с приемом препарата, наблюдались в 11,8% случаев, чаще всего пациенты предъявляли жалобы на диарею.
   Мексиканские исследователи D.Lovera и A.Arbo изучали клиническую эффективность амоксициллина/сульбактама при лечении ВП у детей (n=62) от 3 мес до 15 лет в сравнении с цефуроксимом. Результаты оказалась сопоставимы: амоксициллин/сульбактам был эффективен в 97% случаев, а цефуроксим - в 100%. При этом не было выявлено различий в продолжительности лихорадочного периода, длительности антибиотикотерапии и сроках пребывания в стационаре. Оба режима продемонстрировали хорошую переносимость терапии.

Таблица 1. Наиболее распространенные b-лактамазы

Молекулярный класс Характеристика Продуценты Чувствительность к действию ингибиторов
А Плазмидные. Не разрушают метициллин и оксациллин Staphylococcus spp. +
А Плазмидные. Разрушают пенициллины, цефалоспорины I поколения Грамотрицательные бактерии +
А Плазмидные b-лактамазы расширенного спектра.
Гидролизуют пенициллины, цефалоспорины I-IV поколений
Грамотрицательные бактерии +
А Хромосомные. Разрушают пенициллины, цефалоспорины I-II поколений Грамотрицательные бактерии +
В Хромосомные. Разрушают все b-лактамы Грамотрицательные бактерии _
С Хромосомные. Гидролизуют пенициллины, цефалоспорины I-III поколений Enterobacteriacea spp., Pseudomonas aeruginosa Enterobacter spp. _
D Плазмидные. Разрушают пенициллины, цефалоспорины I-III поколений P. aeruginosa не чувствительны Большинство

Таблица 2. Активность ингибиторов b-лактамаз in vitro (МПК90*, мг/л)

Микроорганизм Сульбактам Клавуланат Тазобактам
Staphylococcus aureus** >128 16-32 32
Neisseria gonorrhoeae 1,2 4  
Moraxella catarrhalis 16-128 16 < 0,5-16
Haemophilus influenzae 128 8,0-128 0,5-128
Escherichia coli 16- >128 16-64 >128
Klebsiella pneumoniae 32-128 16-64 >128
Proteus mirabilis >128 32-128 >128
Bacteroides fragilis 32- >128 16-> 64 8,0-128
Acinetobacter baumannii 4-8 32-64  
* Минимальная подавляющая концентрация для 90% исследованных штаммов.
** Метициллинорезистентный S.aureus.

 

Режим дозирования лекарственного препарата

ТРИФАМОКС ИБЛ(r) (амоксициллин/сульбактам)
   
Каждые 5 мл приготовленной суспензии 125 мг + 125 мг содержат 125 мг амоксициллина и 125 мг сульбактама.
   Каждые 5 мл приготовленной суспензии 250 мг + 250 мг содержат 250 мг амоксициллина и 250 мг сульбактама.
   Внутрь независимо от приема пищи. Режим дозирования (дозы приведены в пересчете на амоксициллин) устанавливают индивидуально в зависимости от тяжести течения и локализации инфекции, чувствительности возбудителя.
   Разовая доза устанавливается в зависимости от возраста: для детей в возрасте 6-12 лет - 250-500 мг, 2-6 лет - 250 мг, до 2 лет - 125 мг, кратность назначения - 3 раза в сутки.
   Взрослым и подросткам старше 12 лет рекомендуется применение препарата в форме таблеток по 250 мг 3 раза в сутки. При тяжелом течении инфекций - 500 мг 3 раза в сутки или по 1 г 2 раза в сутки.
   
   Представлена краткая информация по дозированию лекарственных средств у взрослых.
   Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

Таблица 3. Чувствительность микроорганизмов к амоксициллину/сульбактаму и амоксициллину/клавуланату in vitro

Микроорганизм, число штаммов, n Препарат МПК90 Чувствительные штаммы, %
Staphylococcus aureus MSSA*(25) Амоксициллин/сульбактам 2/1 32
Амоксициллин/клавуланат 1/0,5 16
Haemophilus influenzae (30) Амоксициллин 8 80
Амоксициллин/сульбактам 2/1 100
Амоксициллин/клавуланат 2/1 100
Moraxella catarrhalis (20) Амоксициллин 2 100
Амоксициллин/сульбактам 0,03/0,01 100
Амоксициллин/клавуланат 0,03/0,01 100
Escherichia coli (50) Амоксициллин і 2048 40
Амоксициллин/сульбактам 64/32 54
Амоксициллин/клавуланат 64/32 58
Klebsiella spp. (50) Амоксициллин 2048 9
Амоксициллин/сульбактам 256/128 39
Амоксициллин/клавуланат 128/64 44
Proteus mirabilis (50) Амоксициллин 128 72
Амоксициллин/сульбактам 16/8 88
Амоксициллин/клавуланат 64/32 80
Bacteroides fragilis (20) Амоксициллин > 128 20
Амоксициллин/сульбактам 4/2 100
Амоксициллин/клавуланат 16/8 85
Acinetobacter baumannii (20) Амоксициллин 128 10
Амоксициллин/сульбактам 8/4 90
Амоксициллин/клавуланат 64/32 50
* Метициллинорезистентный S.aureus.

Таблица 4.Фармакокинетические характеристики амоксициллина (500 мг) и сульбактама (500 мг) после однократного приёма внутрь

Фармакокинетический параметр Амоксициллин Сульбактам
Биодоступность, % 90 85
Cmax* , мкг/мл 11,3+2,6 9,1+2,7
Tmax**, ч 1,5 1,5
Т1/2***, ч 1,3 1,0
Связь с белками, % 18 38
Элиминация через почки в неизмененном виде, % 70 75
* Максимальная концентрация в сыворотке крови.
** Время достижения максимальной сывороточной концентрации.
*** Период полувыведения.

Таблица 5. Клиническая эффективность амоксициллина/сульбактама

при лечении инфекций различной локализации

Инфекции Число пациентов Клиническая эффективность, %
Верхних дыхательных путей (у детей) 153 94-100
Нижних дыхательных путей (у детей) 97 97-100
Мочевыводящих путей 198 83-99
Половой системы 164 90-98
Гонорея 233 83-97
Обострение хронического бронхита (ХБ) 87 83-96
Другие: внебольничная пневмония (ВП) у взрослых, инфекции кожи и мягких тканей, холецистит, периоперационная профилактика) 364 87-94

Таблица 6. Эффективность и переносимость амоксициллина/сульбактама при лечении ВП у взрослых

Клиническая эффективность 92,6%
Клиническая неэффективность 7,4%
Повышение активности трансаминаз 7,4%
Диарея, тошнота 7,4%

   В настоящее время российские врачи располагают пока еще ограниченным опытом клинического применения амоксициллина/сульбактама, в том числе и у взрослых больных с ВП. Учитывая этот факт, нами было проведено исследование по оценке эффективности и безопасности амоксициллина/ сульбактама при лечении нетяжелой ВП у пациентов старше 60 лет и/или у больных с сопутствующими заболеваниями (хронический бронхит, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность и др.). В исследование было включено 27 больных ВП, средний возраст которых составил 61,7±5,1 года; из них 5 женщин и 22 мужчины. Критериями диагноза пневмонии являлись наличие лихорадки і 38 оС и(или) кашель, и(или) экспекторация гнойной мокроты, и (или) боли в грудной клетке, связанные с актом дыхания; соответствующие стетоакустические признаки, а также обязательное рентгенологическое подтверждение пневмонической инфильтрации. В качестве стандартизированных критериев степени тяжести ВП использовалась шкала PORT, предложенная М. Fine и соавт. Согласно данной рубрификации в исследование включались только те пациенты, которые соответствовали I или II классу, т.е. интегральный индекс тяжести пневмонии (Pneumonia Severity Index - PSI) которых не превышал 70 баллов. Все вошедшие в исследование пациенты получали антибиотикотерапию амоксициллином/сульбактамом внутрь по 1000 мг (амоксициллин 500 мг + сульбактам пивоксил 500 мг) 3 раза в сутки в течение 7-10 дней.
   В ходе микробиологического исследования установить этиологию пневмонии удалось в 8 (29,6%) случаях: выделено 3 штамма S. pneumoniae (11,1%); H. influenzae обнаружена в 2 (7,4%) исследованиях и в 3 (11,1%) случаях пневмония была вызвана K. pneumoniae. Анализ чувствительности к антибиотикам проводился дискодиффузионным методом; оказалось, что выделенные штаммы пневмококка H. influenzae и K. pneumoniae сохраняют 100% чувствительность к амоксициллину/клавуланату (диски с амоксициллин/сульбактамом на момент исследования в РФ отсутствовали).
   Из 27 больных, получавших лечение амоксициллином/сульбактамом, полный курс был проведен у 25 пациентов. Длительность лечения составила в среднем 8 дней (7,8 ± 0,8). У 1 (3,7%) пациента на 2-е сутки лечения произведена смена антибактериального препарата вследствие клинической неэффективности, еще у одного больного препарат был отменен на 6-й день из-за развившейся диареи. В среднем рентгенологическое выздоровление пневмонии регистрировалось спустя 14,7 ± 5,3 дня после начала терапии. В процессе лечения в 4 (14,8%) случаях зарегистрированы нежелательные явления: диарея - 1 больной, тошнота - 1 больной, у 2 пациентов отмечено умеренное и транзиторное повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ). По данным нашего исследования, амоксициллин/сульбактам продемонстрировал высокую клиническую (92,6%) и бактериологическую эффективность (88,9%) антибиотикотерапии нетяжелой ВП у пациентов старше 60 лет и/или больных с сопутствующими заболеваниями (табл. 6).
   Приведенные нами данные литературы и собственные по оценке эффективности и безопасности амоксициллина/сульбактама у взрослых пациентов с ВП корреспондируют с современными международными и национальными рекомендациями, указывающими на приоритетное применение ингибиторозащищенных аминопенициллинов при данном заболевании у больных старших возрастных групп и/или с сопутствующей патологией.



В начало
/media/refer/06_06/35.shtml :: Tuesday, 06-Feb-2007 00:43:26 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster